厄貝沙坦聯(lián)合胺碘酮對(duì)風(fēng)濕性心臟病瓣膜置換術(shù)后持續(xù)性心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)患者竇性心律維持、心室重構(gòu)及相關(guān)因子影響

王國(guó)龍，陳月婷，郭曉曼

風(fēng)濕性心臟病(rheumatic heart disease， RHD)是因風(fēng)濕熱活動(dòng)累及心臟瓣膜造成炎性水腫和纖維增生等病理改變所導(dǎo)致的一種疾病。RHD以青壯年人群為主，主要臨床癥狀為心悸和氣促，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)呼吸困難等。目前，瓣膜置換術(shù)是治療嚴(yán)重RHD(心功能Ⅱ、Ⅲ級(jí))瓣膜病變的最佳方案，但瓣膜置換術(shù)中需使心臟暫時(shí)停跳，因而術(shù)后會(huì)出現(xiàn)不同類型和程度的并發(fā)癥，以心悸、眩暈、陣發(fā)性或持久性心律失常最常見[1]。持續(xù)性心房顫動(dòng)是心律失常的一種，可使患者心輸出量下降，增加心力衰竭和血栓栓塞等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在我國(guó)其發(fā)病率及病死率均較高，而心房重構(gòu)在心房顫動(dòng)的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用，最主要表現(xiàn)即為心房纖維化[2]。并發(fā)持續(xù)性心房顫動(dòng)后心房的無序激動(dòng)和無效收縮使心房喪失正常生理功能，不規(guī)則心律致心室收縮和舒張功能異常，造成圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)紊亂，增加心力衰竭、腦梗死、心源性休克發(fā)生率及院內(nèi)病死率[3]。

胺碘酮作為Ⅲ類抗心律失常藥物，能抑制心肌組織動(dòng)作電位及有效不應(yīng)期，進(jìn)而降低心房重構(gòu)，同時(shí)起到抗腎上腺素作用，并能逆轉(zhuǎn)心房顫動(dòng)，恢復(fù)竇性心律，對(duì)心房顫動(dòng)具有較好抑制作用[4]。然而，有研究顯示，RHD瓣膜置換術(shù)后持續(xù)性心房顫動(dòng)患者予胺碘酮治療效果還有待提高，且長(zhǎng)時(shí)間服用胺碘酮會(huì)引起甲狀腺功能亢進(jìn)、便秘和肺部過敏性病變等，部分患者還會(huì)出現(xiàn)竇性心律過緩甚至危及生命[5]；另有研究隨訪發(fā)現(xiàn)RHD瓣膜置換術(shù)后持續(xù)性心房顫動(dòng)患者予胺碘酮治療1年內(nèi)竇性心律維持率相對(duì)較低，且不利于改善患者術(shù)后生活質(zhì)量[6]。厄貝沙坦是一種新型且特異性較高的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，主要通過阻斷血管平滑肌收縮和交感神經(jīng)興奮，調(diào)節(jié)心室特異性病變結(jié)構(gòu)，從而緩解患者臨床癥狀[7]。此外，心房顫動(dòng)患者因出現(xiàn)心房纖維化和炎癥反應(yīng)等變化造成心肌不同步收縮、纖維牽張，進(jìn)而引起心肌組織N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平顯著增高，其水平能較準(zhǔn)確反映心臟牽張力及炎癥反應(yīng)變化，在心房顫動(dòng)的診斷及預(yù)后評(píng)估中發(fā)揮重要作用。有研究指出血液相關(guān)白細(xì)胞介素[白細(xì)胞介素-4(IL-4)和白細(xì)胞介素-8(IL-8)]和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)能反映RHD嚴(yán)重程度[8]。本研究觀察厄貝沙坦聯(lián)合胺碘酮對(duì)RHD瓣膜置換術(shù)后持續(xù)性心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)患者竇性心律維持、心室重構(gòu)及相關(guān)因子的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年5月—2019年10月涿州市醫(yī)院收治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的行瓣膜置換術(shù)的RHD 118例作為研究對(duì)象，其中男71例(60.17%)，女47例(39.83%)；年齡45～67(57.8±7.5)歲；病程0.4～1.7(1.4±0.3)年；術(shù)前心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)41例(34.75%)，Ⅲ級(jí)77例(65.25%)；瓣膜置換術(shù)類型：二尖瓣置換38例(32.20%)，主動(dòng)脈瓣置換22例(18.64%)，聯(lián)合瓣膜置換58例(49.15%)；基礎(chǔ)疾病：高血壓病28例(23.73%)，糖尿病23例(19.49%)，高脂血癥27例(22.88%)。根據(jù)術(shù)后維持竇性心律方法不同將RHD 118例分為研究組和對(duì)照組兩組各59例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合RHD診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②年齡45～67歲，性別不限；③接受體外循環(huán)下?lián)衿诎昴ぶ脫Q術(shù)治療；④同期未行其他手術(shù)治療；⑤術(shù)前心功能分級(jí)Ⅱ或Ⅲ級(jí)；⑥術(shù)前無其他心律失常病史；⑦術(shù)后心電圖檢查證實(shí)為心房顫動(dòng)，且持續(xù)時(shí)間>7 d；⑧臨床及隨訪資料完整；⑨患者和(或)其家屬簽署相關(guān)知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期(6個(gè)月內(nèi))有大型心臟手術(shù)史者；②伴肝、肺和腎等重要臟器嚴(yán)重疾病者；③伴病態(tài)竇房結(jié)綜合征及免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病者；④永久性心房顫動(dòng)者；⑤臨床資料及隨訪資料欠缺者。

表1 采用不同術(shù)后維持竇性心律方法治療的風(fēng)濕性心臟病瓣膜置換術(shù)后持續(xù)性心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)兩組一般資料比較

1.3治療方法 兩組均瓣膜置換術(shù)操作順利，安返監(jiān)護(hù)室，24 h內(nèi)拔除氣管插管，術(shù)后囑患者充分休息，低鹽和低脂飲食，同時(shí)予強(qiáng)心、利尿、抗凝、擴(kuò)血管、抗感染和基礎(chǔ)疾病治療等常規(guī)治療。

對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予胺碘酮治療，瓣膜置換術(shù)后當(dāng)日心臟復(fù)跳后常規(guī)心電圖檢查發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)，即給予胺碘酮(賽諾菲圣德拉堡民生藥業(yè)生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H19993254)0.6 g微量輸液泵泵入，泵入速度每小時(shí)50 mg，持續(xù)12 h；術(shù)后第1日恢復(fù)飲食后，胺碘酮改為每日0.6 g分3次口服，1周后減為每日0.4 g分3次口服，繼續(xù)服用1周后行電復(fù)律術(shù)，轉(zhuǎn)為竇性心律后予胺碘酮每日0.2 g分3次口服。研究組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予厄貝沙坦聯(lián)合胺碘酮治療，胺碘酮的用法和用量等同對(duì)照組，于術(shù)后第1日恢復(fù)飲食后予厄貝沙坦(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000513)75～150 mg每日1次口服，聯(lián)合治療2周后行電復(fù)律術(shù)，轉(zhuǎn)為竇性心律后予厄貝沙坦每日200 mg分3次口服。兩組療程均為12個(gè)月。治療期間囑患者定期或出現(xiàn)不適時(shí)來院復(fù)查心電圖和心臟彩色多普勒超聲等。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1竇性心律維持情況：比較兩組術(shù)后3、6和12個(gè)月竇性心律維持情況。經(jīng)心電圖檢查證實(shí)有心房顫動(dòng)存在，且持續(xù)時(shí)間>10 min判定為心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)[10]。

1.4.2心室重構(gòu)指標(biāo)：比較兩組術(shù)后用藥前及術(shù)后12個(gè)月心室重構(gòu)指標(biāo)左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期容量(LVESV)和左心室舒張末期容量(LVEDV)情況。術(shù)后用藥前及術(shù)后12個(gè)月應(yīng)用美國(guó)惠普IE33型彩色多勒普超聲監(jiān)測(cè)儀測(cè)定兩組LVESD、LVEDD、LVESV和LVEDV，探頭頻率2.5 MHz，均由同一名超聲科醫(yī)生完成檢測(cè)。

1.4.3炎性因子及心肌損傷因子：比較兩組術(shù)后用藥前及術(shù)后12個(gè)月IL-4、IL-8、TNF-α及NT-proBNP情況。兩組分別于術(shù)后用藥前及術(shù)后12個(gè)月抽取空腹靜脈血5 ml，3000 r/min離心10 min后取上清液，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀(北京普朗新技術(shù)有限公司生產(chǎn))采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清IL-4、IL-8和TNF-α，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清NT-proBNP，相關(guān)試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物有限公司，均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.4.4不良反應(yīng)：比較兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，不良反應(yīng)包括低血壓、心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯和便秘。

2 結(jié)果

2.1竇性心律維持情況比較 術(shù)后3個(gè)月，兩組竇性心律維持率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后6和12個(gè)月，研究組竇性心律維持率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 采用不同術(shù)后維持竇性心律方法治療的風(fēng)濕性心臟病瓣膜置換術(shù)后持續(xù)性心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)兩組術(shù)后不同時(shí)間竇性心律維持情況比較[例(%)]

2.2心室重構(gòu)指標(biāo)比較 術(shù)后用藥前，兩組LVESD、LVEDD、LVESV及LVEDV比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后12個(gè)月，兩組LVESD和LVEDD均較術(shù)后用藥前縮短，LVESV和LVEDV均較術(shù)后用藥前增大；研究組LVESD和LVEDD短于對(duì)照組，LVESV和LVEDV大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表3。

表3 采用不同術(shù)后維持竇性心律方法治療的風(fēng)濕性心臟病瓣膜置換術(shù)后持續(xù)性心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)兩組術(shù)后用藥前和術(shù)后12個(gè)月心室重構(gòu)指標(biāo)比較

2.3炎性因子及心肌損傷因子比較 術(shù)后用藥前，兩組IL-4、IL-8、TNF-α及NT-proBNP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后12個(gè)月，IL-4、IL-8、TNF-α及NT-proBNP水平兩組均低于術(shù)后用藥前，且研究組均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表4 采用不同術(shù)后維持竇性心律方法治療的風(fēng)濕性心臟病瓣膜置換術(shù)后持續(xù)性心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)兩組術(shù)后用藥前和術(shù)后12個(gè)月炎性因子及心肌損傷因子比較

2.4不良反應(yīng)比較 治療期間，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.076，P=0.783)，見表5。

表5 采用不同術(shù)后維持竇性心律方法治療的風(fēng)濕性心臟病瓣膜置換術(shù)后持續(xù)性心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)兩組治療期間不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

RHD通常是因風(fēng)濕熱活動(dòng)累及心臟瓣膜引發(fā)的一種心臟瓣膜病變。近年臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，瓣膜置換術(shù)是治療心功能Ⅱ、Ⅲ級(jí)RHD瓣膜病變的最佳方案[11]。RHD患者在行瓣膜置換術(shù)前形成的心房、心室病理性損傷，并不能因瓣膜置換術(shù)而在術(shù)后短時(shí)間內(nèi)快速恢復(fù)，加之瓣膜置換術(shù)中體外循環(huán)常需心臟暫停跳，以上多種因素致患者術(shù)后竇性心律難以維持，并發(fā)持續(xù)性心房顫動(dòng)，導(dǎo)致心力衰竭、腦梗死、心源性休克發(fā)生率及院內(nèi)病死率升高[12]。有文獻(xiàn)報(bào)道RHD患者心房顫動(dòng)發(fā)生率高達(dá)65.24%，行瓣膜置換術(shù)前即使無心房顫動(dòng)史，術(shù)后心房顫動(dòng)發(fā)生率也極高[13]。瓣膜置換術(shù)后心房顫動(dòng)發(fā)生機(jī)制為心房、心室擴(kuò)大，心房組織不均勻纖維化分布和不應(yīng)性離散、傳導(dǎo)性離散增加，導(dǎo)致心房?jī)?nèi)多條折返路徑存在，并在多條路徑上產(chǎn)生折返激動(dòng)，分布于肺靜脈口的局灶性心房顫動(dòng)異位灶的沖動(dòng)發(fā)放可誘發(fā)心房顫動(dòng)發(fā)生，加上手術(shù)對(duì)心房和心室肌損傷，導(dǎo)致心房顫動(dòng)發(fā)生。因此，如何在瓣膜置換術(shù)后繼續(xù)保持竇性心律，預(yù)防心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)，改善患者術(shù)后生活質(zhì)量，成為目前心臟外科的重要課題。

胺碘酮是一種阻斷α和β腎上腺素受體與相應(yīng)配體結(jié)合的非競(jìng)爭(zhēng)性阻滯劑，屬Ⅲ類抗心律失常藥，可延長(zhǎng)心房有效不應(yīng)期，同時(shí)有抗腎上腺素作用，并能逆轉(zhuǎn)心房顫動(dòng)，恢復(fù)竇性心律[4]。但有研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間服用胺碘酮會(huì)引起相關(guān)并發(fā)癥，在一定程度上降低整體治療效果，同時(shí)隨訪發(fā)現(xiàn)患者1年內(nèi)竇性心律維持率相對(duì)較低，且不利于改善術(shù)后生活質(zhì)量[6]。厄貝沙坦是一種新型、特異性較高的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，通過降低房?jī)?nèi)壓、減輕心房纖維化、逆轉(zhuǎn)心臟電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，達(dá)到預(yù)防心房顫動(dòng)發(fā)生和維持竇性心律作用。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)在心血管的各種調(diào)節(jié)過程中都是一個(gè)重要的內(nèi)分泌、旁分泌系統(tǒng)，RAAS包括腎素、醛固酮、血管緊張素Ⅰ～Ⅷ，無論在健康人群還是疾病人群中都起著關(guān)鍵的生物學(xué)作用。RAAS促進(jìn)心房重構(gòu)，從而誘發(fā)心房顫動(dòng)。血管緊張素Ⅱ是RAAS中靠上游的調(diào)節(jié)物，作為RAAS中最為重要的調(diào)節(jié)物，通過多種途徑誘發(fā)心房重構(gòu)，包括增加心房壓力和機(jī)械牽張，導(dǎo)致電生理改變；促進(jìn)成纖維細(xì)胞增生，減少膠原酶降解，引起纖維化；激活絲裂原蛋白激酶，促進(jìn)纖維化，導(dǎo)致傳導(dǎo)不均質(zhì)性；促進(jìn)細(xì)胞外Ca2+的攝取以增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，增加肌漿網(wǎng)內(nèi)Ca2+利用，形成Ca2+超載，縮短心房不應(yīng)期，降低電沖動(dòng)傳導(dǎo)速度，并且導(dǎo)致心肌收縮障礙；激活膠原蛋白合成酶，促成膠原合成，從而促進(jìn)組織纖維化；促進(jìn)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2的表達(dá)，加速血管緊張素Ⅱ的生成；促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶-9信使RNA的表達(dá)，介導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶活性，加快纖維化，從而促進(jìn)結(jié)構(gòu)重構(gòu)；激活還原型輔酶Ⅱ氧化酶，上調(diào)核因子-κB及相關(guān)炎性因子，促進(jìn)結(jié)構(gòu)重構(gòu)等，所有上述原因協(xié)同起來，促進(jìn)了心房的電重構(gòu)、收縮障礙、結(jié)構(gòu)重構(gòu)，最終誘發(fā)了心房顫動(dòng)。作為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的代表藥物厄貝沙坦，可阻止上述過程的發(fā)生，抑制心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)[14]。因此，本研究探討厄貝沙坦聯(lián)合胺碘酮對(duì)RHD瓣膜置換術(shù)后持續(xù)性心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)患者竇性心律維持、心室重構(gòu)及相關(guān)因子的影響。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)后3個(gè)月，兩組竇性心律維持率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；術(shù)后6和12個(gè)月，研究組竇性心律維持率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示厄貝沙坦聯(lián)合胺碘酮能更好地維持RHD瓣膜置換術(shù)后持續(xù)性心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)患者的竇性心律。心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)是心房顫動(dòng)發(fā)生和維持的必要條件。心房間質(zhì)纖維化是導(dǎo)致心房顫動(dòng)的病理基礎(chǔ)，在諸多炎性因子共同作用下，RHD患者膠原蛋白合成不斷增加，導(dǎo)致間質(zhì)膠原重構(gòu)發(fā)生，引起心肌纖維化，最終引發(fā)房室重構(gòu)[15]。LVESD、LVEDD和LVESV、LVEDV是臨床常用于反映機(jī)體心功能及房室重構(gòu)的指標(biāo)。心房顫動(dòng)患者因出現(xiàn)心房纖維化和炎癥反應(yīng)等變化造成心肌不同步收縮、纖維牽張，進(jìn)而引起心肌組織NT-proBNP增高，NT-proBNP能較準(zhǔn)確反映心臟牽張力及炎癥反應(yīng)變化，在心房顫動(dòng)的診斷及預(yù)后評(píng)估中發(fā)揮重要作用[16]。有研究指出，IL-4、IL-8和TNF-α能反映RHD的嚴(yán)重程度[17]。因此，本研究對(duì)兩組術(shù)后用藥前和術(shù)后12個(gè)月LVESD、LVEDD、LVESV、LVEDV及IL-4、IL-8、TNF-α、NT-proBNP水平進(jìn)行檢測(cè)，觀察厄貝沙坦聯(lián)合胺碘酮對(duì)RHD瓣膜置換術(shù)后持續(xù)性心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)患者的治療效果，結(jié)果顯示，術(shù)后12個(gè)月，兩組LVESD和LVEDD均較術(shù)后用藥前縮短，LVESV和LVEDV均較術(shù)后用藥前增大；研究組LVESD和LVEDD短于對(duì)照組，LVESV和LVEDV大于對(duì)照組；IL-4、IL-8、TNF-α和NT-proBNP水平兩組均低于術(shù)后用藥前，且研究組均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示厄貝沙坦聯(lián)合胺碘酮可使RHD瓣膜置換術(shù)后持續(xù)性心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)患者獲得較佳心室重構(gòu)修復(fù)效果，在一定程度上改善其心房纖維化及炎癥反應(yīng)。本研究還對(duì)厄貝沙坦聯(lián)合胺碘酮對(duì)RHD瓣膜置換術(shù)后持續(xù)性心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)患者維持竇性心律的治療安全性進(jìn)行了觀察，結(jié)果顯示，治療期間兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示厄貝沙坦聯(lián)合胺碘酮用于RHD瓣膜置換術(shù)后持續(xù)性心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)患者安全性良好。

總之，厄貝沙坦聯(lián)合胺碘酮可維持RHD瓣膜置換術(shù)后持續(xù)性心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)患者竇性心律，獲得較佳心室重構(gòu)修復(fù)效果，減輕炎癥反應(yīng)及心肌損傷，且安全性好。