銀屑病關(guān)節(jié)炎的診治

崔然 戴生明

銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)即銀屑病的關(guān)節(jié)損害，表現(xiàn)為慢性炎癥性關(guān)節(jié)病變和附著點(diǎn)病變。除皮膚病變外，PsA具體可表現(xiàn)為外周關(guān)節(jié)炎、附著點(diǎn)炎、指(趾)炎、中軸關(guān)節(jié)炎(骶髂關(guān)節(jié)炎、脊柱炎)[1]。此外，PsA患者易合并肥胖、代謝綜合征、痛風(fēng)、高血壓、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、惡性腫瘤、慢性肝病、肺部疾病及精神障礙[2-4]。這類(lèi)合并癥(共病)的存在顯著增加其死亡率，尤其是心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)[5]。因此，銀屑病并不僅是一種傳統(tǒng)意義上的皮膚疾病，而是一種系統(tǒng)性疾病，我們建議用“銀屑病綜合征(psoriatic syndrome)”來(lái)概括該類(lèi)患者皮膚與指(趾)甲的損害、關(guān)節(jié)損害、代謝異常與心血管病變等多種臨床表現(xiàn)。

一、PsA的臨床表現(xiàn)和診斷現(xiàn)狀

從皮膚銀屑病到出現(xiàn)PsA的平均病程為10年左右，約70%的患者銀屑病皮損表現(xiàn)早于關(guān)節(jié)炎癥狀發(fā)生，分別有15%的患者皮損表現(xiàn)與關(guān)節(jié)炎癥狀同時(shí)發(fā)生或PsA發(fā)生于皮損之前。PsA主要累及指(趾)間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、跖趾關(guān)節(jié)等手足小關(guān)節(jié)，也可累及腕關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)等四肢大關(guān)節(jié)，少數(shù)可累及骶髂關(guān)節(jié)及脊柱。受累關(guān)節(jié)常不對(duì)稱(chēng)，遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)受累常見(jiàn)且具有一定的特征性，累及手關(guān)節(jié)較足關(guān)節(jié)多見(jiàn)。臨床上除了有關(guān)節(jié)疼痛外，可伴有關(guān)節(jié)紅腫、晨僵，隨著病情進(jìn)展可出現(xiàn)關(guān)節(jié)強(qiáng)直、畸形及不同程度的功能障礙，少數(shù)可引起殘毀?？傊?，PsA的關(guān)節(jié)表現(xiàn)具有很大的個(gè)體差異，從外周關(guān)節(jié)到脊柱中軸關(guān)節(jié)均可受累。另外，患者往往不了解關(guān)節(jié)炎與銀屑病之間有內(nèi)在聯(lián)系，常導(dǎo)致PsA被漏診。研究表明，銀屑病患者中未被發(fā)現(xiàn)的PsA比例為4.2%～33.6%[7-9]。德國(guó)一項(xiàng)納入了1 511例銀屑病患者的大型調(diào)查發(fā)現(xiàn)，20.6%的患者伴有PsA，其中85%為新診斷病例。該研究表明，有許多銀屑病患者在接受皮膚科醫(yī)師的診療時(shí)并未注意到PsA，因而被漏診[9]。另外一項(xiàng)研究顯示，在949例銀屑病患者中，先由皮膚科醫(yī)師檢查僅發(fā)現(xiàn)168例(17.7%)PsA，再由風(fēng)濕科醫(yī)師進(jìn)行體格檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高達(dá)30%(285例)的銀屑病患者患有PsA[8]。法國(guó)一篇系統(tǒng)綜述顯示，在皮膚科就診的銀屑病患者中，被漏診的PsA患者約占銀屑病患者的15.5%[10]。一項(xiàng)調(diào)查顯示，在283例愛(ài)爾蘭PsA患者中，延誤診斷超過(guò)6個(gè)月、1年和2年的患者比例分別高達(dá)69.6%、47.7%和28.6%[11]。最近一項(xiàng)西班牙的研究結(jié)果顯示，在503例PsA患者中，延遲診斷時(shí)間為(4.01±1.42)年[12]。上述研究結(jié)果均表明，PsA極易被漏診及延誤診斷。

二、PsA的早期篩查和早期診斷

1.PsA早期篩查

在我國(guó)，與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及強(qiáng)直性脊柱炎相比，PsA是一種公眾關(guān)注度較低的疾病。前已述及，有較多的銀屑病患者缺乏對(duì)皮膚病變與關(guān)節(jié)炎之間關(guān)系的認(rèn)識(shí)。通常，銀屑病患者自發(fā)而不是通過(guò)皮膚科醫(yī)生轉(zhuǎn)診尋求風(fēng)濕病專(zhuān)家對(duì)關(guān)節(jié)炎癥狀進(jìn)行治療，而許多皮膚科醫(yī)生更加關(guān)注皮膚病變，而不是關(guān)節(jié)炎，這又更加延遲了PsA的診斷和及時(shí)干預(yù)。據(jù)報(bào)道，銀屑病患者中PsA的患病率為6%～42%[13-14]。由于銀屑病通常存在數(shù)年之后才出現(xiàn)PsA相關(guān)的關(guān)節(jié)癥狀，因此，使用篩查工具可能將早期PsA患者從銀屑病患者人群中鑒別出來(lái)。目前有多種問(wèn)卷工具用于篩查早期PsA，并得到了部分研究的驗(yàn)證，但不同研究所得結(jié)果(包括界值、敏感度和特異度)的差異較大，且現(xiàn)有的這幾種工具對(duì)中軸型PsA的篩查不夠敏感。筆者所在團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病與關(guān)節(jié)炎的篩查問(wèn)卷表(PASQ)[15]和銀屑病患者篩查早期關(guān)節(jié)炎問(wèn)卷表(EARP)[16]在篩查PsA方面相對(duì)更優(yōu)；銀屑病流行病學(xué)篩查工具問(wèn)卷(PEST)[17]最簡(jiǎn)單，只包含5個(gè)問(wèn)題，但其敏感度和特異度均較差；銀屑病關(guān)節(jié)炎篩查與評(píng)價(jià)問(wèn)卷(PASE)[18]最為繁瑣，且非常不利于早期PsA的篩查。

2.PsA早期診斷

多項(xiàng)研究結(jié)果表明，PsA患者在起病后的2年內(nèi)接受規(guī)范治療可減輕其關(guān)節(jié)損害[19-21]。若診斷延遲6個(gè)月，則患者的影像學(xué)和關(guān)節(jié)功能預(yù)后均不如那些得到及時(shí)診治的患者[11]。因此，早期診斷對(duì)于改善PsA患者的預(yù)后至關(guān)重要。自1973年以來(lái)誕生了多套PsA分類(lèi)/診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括Moll-Wright標(biāo)準(zhǔn)、Bennett診斷標(biāo)準(zhǔn)、Vasey-Espinoza分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)、Gladman標(biāo)準(zhǔn)、修訂的McGonagle標(biāo)準(zhǔn)和Fournie標(biāo)準(zhǔn)。目前被廣泛應(yīng)用的是2006年發(fā)布的CASPAR分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[22]。該標(biāo)準(zhǔn)的敏感度為91.4%，特異度為98.7%。采用CASPAR標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于只有附著點(diǎn)炎、指(趾)炎的早期患者也可能作出診斷；即使患者的類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性、有對(duì)稱(chēng)性多關(guān)節(jié)炎也可能作出診斷。盡管已有多項(xiàng)研究對(duì)其敏感度及特異度進(jìn)行了驗(yàn)證，得到了很高的信度，但該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于那些皮膚病變很輕(甚至患者本人并未覺(jué)察)或皮膚病變晚于關(guān)節(jié)病變出現(xiàn)的患者，其敏感度可能并不高。

三、PsA的實(shí)驗(yàn)室檢查與影像學(xué)檢查

PsA屬于血清陰性脊柱關(guān)節(jié)炎(血清陰性即類(lèi)風(fēng)濕因子陰性)家族。95%的PsA患者類(lèi)風(fēng)濕因子和(或)抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陰性，當(dāng)其中一項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性時(shí)，必須結(jié)合臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征來(lái)鑒別PsA與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。約25%的PsA患者人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)-B27陽(yáng)性，40%患者可檢測(cè)到C反應(yīng)蛋白水平升高、紅細(xì)胞沉降率(ESR)增快。

影像學(xué)檢查包括X線(xiàn)平片、關(guān)節(jié)超聲和磁共振(MRI)檢查。X線(xiàn)平片常被作為評(píng)測(cè)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損害進(jìn)展的手段。高頻超聲因可顯示發(fā)生炎癥反應(yīng)的軟組織結(jié)構(gòu)，不僅對(duì)PsA的診斷具有重要價(jià)值，且可早期發(fā)現(xiàn)亞臨床炎癥、精確引導(dǎo)關(guān)節(jié)腔穿刺或局部治療及監(jiān)測(cè)關(guān)節(jié)、肌腱、附著點(diǎn)、指甲和皮膚在治療前后的病情變化。MRI可顯示關(guān)節(jié)炎相關(guān)的所有結(jié)構(gòu)，并且對(duì)外周和中軸病變的表現(xiàn)均比較敏感。對(duì)于外周型PsA，MRI可顯示的異常包括滑膜炎、附著點(diǎn)炎、腱鞘炎、關(guān)節(jié)周?chē)装Y、骨髓水腫、骨侵蝕和骨質(zhì)增生?；ぱ椎腗RI特征為增厚的滑膜在注射釓對(duì)比劑后被強(qiáng)化；對(duì)于中軸PsA，MRI可顯示的異常主要為骨髓水腫/骨炎、附著點(diǎn)炎、脂肪浸潤(rùn)、骨侵蝕、骨質(zhì)增生和關(guān)節(jié)強(qiáng)直。但MRI顯示的骨侵蝕、骨質(zhì)硬化/增生不如CT可靠。骨髓水腫/骨炎在T2加權(quán)像的脂肪抑制序列、STIR序列或增強(qiáng)T1WI表現(xiàn)為高信號(hào)。

四、PsA的鑒別診斷

銀屑病可與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、假性痛風(fēng)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病引起的關(guān)節(jié)炎并存。若患者有銀屑病皮疹、對(duì)稱(chēng)性關(guān)節(jié)炎和高滴度類(lèi)風(fēng)濕因子和(或)抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽(yáng)性，則需要考慮銀屑病與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并存在。若存在高滴度類(lèi)風(fēng)濕因子和(或)抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽(yáng)性，也不能武斷地排除PsA。因此，患者若同時(shí)存在銀屑病皮損與關(guān)節(jié)炎并不能理所當(dāng)然診斷為PsA。需要注意的是，PsA在起病時(shí)通常表現(xiàn)為非對(duì)稱(chēng)性寡關(guān)節(jié)炎，但隨著時(shí)間推移，可能轉(zhuǎn)變成對(duì)稱(chēng)性多關(guān)節(jié)炎。PsA還需與強(qiáng)直性脊柱炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、白塞病相關(guān)關(guān)節(jié)炎、彌漫性特發(fā)性骨肥厚等相鑒別。

五、PsA的治療原則

PsA的治療原則包括：(1)個(gè)體化治療：PsA是一種異質(zhì)性疾病，其臨床表現(xiàn)涉及許多方面，不同患者臨床表現(xiàn)之間的差異性決定治療方案應(yīng)該個(gè)體化。在為每個(gè)患者制訂治療方案時(shí)，應(yīng)結(jié)合其具體的整體情況，評(píng)估每個(gè)治療方案的有效性及潛在風(fēng)險(xiǎn)。(2)多學(xué)科協(xié)作治療。(3)早期干預(yù)。(4)“達(dá)標(biāo)”治療：目前僅為理念，因?yàn)橐环矫鍼sA尚無(wú)公認(rèn)的臨床緩解與低疾病活動(dòng)度的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)；另一方面2015年發(fā)表的“PsA嚴(yán)格控制”(TICOPA)研究結(jié)果并未證明嚴(yán)格控制組的影像學(xué)進(jìn)展優(yōu)于常規(guī)治療組[23]。

六、PsA的治療藥物

PsA的治療藥物主要包括非甾體抗炎藥(NSAIDs)、改變病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs，包括傳統(tǒng)DMARDs、生物制劑和小分子靶向藥物)及糖皮質(zhì)激素。

1.NSAIDs

NSAIDs是治療PsA的最常見(jiàn)藥物，包括雙氯芬酸、美洛昔康、布洛芬、塞來(lái)昔布等，該類(lèi)藥物只有緩解癥狀的作用，并不能阻止疾病進(jìn)展。NSAIDs主要通過(guò)抑制環(huán)氧化酶活性而抑制前列腺素的合成發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛的作用，還可抑制細(xì)胞膜相關(guān)的酶活性、細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)、花生四烯酸前體的攝取、膠原酶釋放和中性粒細(xì)胞的功能。

2.DMARDs

(1)傳統(tǒng)DMARDs

傳統(tǒng)DMARDs包括甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、來(lái)氟米特、環(huán)孢素等。支持這類(lèi)藥物使用的主要證據(jù)來(lái)自于觀察性的研究和臨床實(shí)踐。盡管一些系統(tǒng)綜述和薈萃分析顯示這類(lèi)藥物治療PsA缺乏可靠證據(jù)，但在目前所有指南/推薦意見(jiàn)中，甲氨蝶呤仍然被推薦為治療外周型PsA的首選藥物。常用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的抗瘧藥物羥氯喹因?yàn)榭赡芗又仄ふ睿话悴挥糜赑sA的治療。

(2)生物制劑類(lèi)DMARDs

生物制劑類(lèi)DMARDs種類(lèi)繁多，常用的生物制劑類(lèi)藥物及用法見(jiàn)表1。具體包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抑制劑(包括重組人Ⅱ型TNF-α受體-抗體融合蛋白和TNF-α單克隆抗體)、白細(xì)胞介素(IL)-17抑制劑和IL-23抑制劑。目前有確切的證據(jù)顯示，抗TNF-α藥物[包括阿達(dá)木單抗(Adalimumab)、培塞利珠單抗(Certolizumab)、依那西普(Etanercept)和戈利木單抗(Golimumab)]可有效抑制皮膚、關(guān)節(jié)炎癥和延緩放射學(xué)進(jìn)展。這些藥物對(duì)于附著點(diǎn)炎、指(趾)炎均有效，基于治療強(qiáng)直性脊柱炎的數(shù)據(jù)顯示這些藥物對(duì)中軸關(guān)節(jié)炎病變亦有效。司庫(kù)奇尤單抗(Secukinumab)和柏達(dá)魯單抗(Brodalumab)分別阻斷IL-17A、IL-17A受體，能有效改善PsA的皮損及骨骼肌肉疼痛癥狀。依奇珠單抗(Ixekizumab)是另一種IL-17A阻斷劑，Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示對(duì)PsA有效，已被批準(zhǔn)用于治療銀屑病。烏司奴單抗(Ustekinumab)是一種靶向IL-12/23共有亞基p40的新型抗體，能有效治療PsA及銀屑病，但治療銀屑病皮損的效果比關(guān)節(jié)炎更顯著。古塞奇尤單抗(Guselkumab)是一種靶向IL-23亞基p19的新型抗體，可以獲得更高和更為持久的銀屑病皮損PASI90緩解率(48周PASI90緩解率可達(dá)84%)；最新的證據(jù)顯示，烏司奴單抗和古塞奇尤單抗對(duì)中軸型PsA可能無(wú)效。

表1 治療PsA的生物制劑類(lèi)DMARDs及靶向藥物的分類(lèi)、療效及常見(jiàn)不良反應(yīng)

(3)小分子靶向藥物DMARDs

小分子靶向藥物DMARDs包括磷酸二酯酶4抑制劑和Janus激酶(JAK)抑制劑(表1)。阿普斯特(Apremilast)是一種可以口服的小分子藥物，通過(guò)選擇性抑制磷酸二酯酶4，減少cAMP的降解，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)。本品已于2014年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療PsA，而且是美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療PsA的第一個(gè)口服藥品。阿普斯特治療銀屑病皮損的療效與甲氨蝶呤類(lèi)似，但對(duì)關(guān)節(jié)炎的療效比生物制劑低。托法替布(Tofacitinib)是一種口服的JAK抑制劑，主要抑制JAK3和JAK1，對(duì)JAK2有輕度抑制作用，國(guó)外現(xiàn)已被批準(zhǔn)用于治療PsA，對(duì)皮疹和關(guān)節(jié)炎均有效。

3.糖皮質(zhì)激素

局部注射糖皮質(zhì)激素可作為PsA的輔助療法，但全身性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素需謹(jǐn)慎，目前尚缺乏全身運(yùn)用糖皮質(zhì)激素的循證學(xué)證據(jù)，停用糖皮質(zhì)激素后可能“反跳性”加重銀屑病皮損及轉(zhuǎn)化成紅皮病型銀屑病的風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素非常有效，特別是對(duì)于在充分系統(tǒng)治療后仍有關(guān)節(jié)炎癥狀控制不佳的少關(guān)節(jié)炎型患者；或累及局部肌腱端者，如局部注射糖皮質(zhì)激素可改善足底筋膜炎患者附著點(diǎn)炎、肌腱炎。

七、總結(jié)

PsA是一種慢性炎癥性疾病，可嚴(yán)重影響患者關(guān)節(jié)活動(dòng)功能，甚至致殘。早期篩查、早期診斷對(duì)于改善PsA患者預(yù)后至關(guān)重要。雖然目前治療PsA的藥物越來(lái)越多，特別是生物制劑的療效顯著，但其治療方案的制定需建立在患者的具體臨床表現(xiàn)、疾病嚴(yán)重程度及共病情況的基礎(chǔ)上。