Ayme-Gripp 綜合征1 例報告并文獻復(fù)習(xí)

王建東 方 敩 靳培娜 孫 娟 禚志紅 孔惠敏 王懷立

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 1.兒童重癥監(jiān)護室；2.兒科（河南鄭州 450052）

Ayme-Gripp 綜合征（Ayme-Gripp syndrome，AYGRPS，OMIM 601088）是一種由肌腱膜神經(jīng)性纖維肉瘤（musculoaponeurotic fibrosarcoma，MAF，OMIM 177075，NM_005360.4）基因變異引起的先天性疾病，其主要臨床特征包括先天性白內(nèi)障、感音神經(jīng)性聽力障礙、特殊面容（多呈“唐氏綜合征樣”）、骨骼異常伴神經(jīng)發(fā)育異常，并可涉及循環(huán)、內(nèi)分泌、泌尿等多系統(tǒng)，為常染色體顯性遺傳[1-2]。目前全球僅報道21例[1,3-6]，國內(nèi)尚未見相關(guān)病例報道。本研究回顧分析1例AYGRPS綜合征患兒的臨床資料，結(jié)合OMIM數(shù)據(jù)庫及相關(guān)文獻復(fù)習(xí)，探討MAF基因變異特點及其所致的AYGRPS綜合征臨床特征與診療措施。

1 臨床資料

患兒，女，3 歲3 個月。因間斷抽搐3 年余就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科?；純?月齡起反復(fù)出現(xiàn)抽搐，多表現(xiàn)為意識喪失、雙眼凝視上翻、口唇發(fā)紺、雙拳緊握、四肢僵硬，伴吞咽動作，持續(xù)十余秒自行緩解，緩解后疲倦，加重時可呈癲癇持續(xù)狀態(tài)。曾至多家醫(yī)院診療，先后給予左乙拉西坦、托吡酯、丙戊酸鈉、氯硝西泮抗癲癇治療，效果均欠佳，遂來診。給予托吡酯，每次25 mg，每天2 次口服；第2 周每次口服量加至37.5 mg時患兒癲癇未再發(fā)作。但1個月后，患兒在無明顯誘因又再發(fā)作，未再診。自發(fā)病以來，患兒神志欠佳，精神差，睡眠差，大便干結(jié)、次數(shù)減少至約1次/周，小便無異常，身高、體質(zhì)量增長落后于同齡兒?；純合礕 1 P 1，足月順產(chǎn)，出生時無窒息、產(chǎn)傷等，出生后Apgar評分不詳，出生體質(zhì)量2800g；生后3月齡會抬頭，現(xiàn)豎頭不穩(wěn)、不會翻身、不會爬、不能獨坐、不會行走，不會說話。生后母乳喂養(yǎng)，3個月后開始配方奶喂養(yǎng)，6 月齡添加輔食。4 月齡前正常接種疫苗，其后未再接種。父母及1妹妹均體健，父母非近親結(jié)婚，否認家族遺傳病史及類似病史。

體格檢查：頭圍45.5 cm（＜P3），身長91 cm（P3～P15），體質(zhì)量14 kg（P15～P50）；反應(yīng)遲鈍，意識模糊，對疼痛刺激有反應(yīng)，不與人交流，睜眼時目光呆滯，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直接和間接對光反射均欠靈敏，喜暗光環(huán)境，追視、追聽檢查不配合；特殊面容：短頭畸形、顱面部稍不對稱、短鼻、面中部發(fā)育不良、寬眉、鼻梁扁平且寬、人中短、小嘴、耳垂上翹、牙齒稀疏且有槽痕，見圖1；四肢主動運動極少，被動運動時活動受限，肌張力偏高；生理反射存在，病理反射未引出；心肺腹檢查未見明顯異常。視覺誘發(fā)電位示：I-VEP雙眼P2峰時大致正常，N2-P2振幅降低；頭顱磁共振（MRI）示雙側(cè)額頂枕及右側(cè)顳部腦膜增厚，其內(nèi)見少許積液；腦積水、雙側(cè)側(cè)腦室旁、基底節(jié)區(qū)異常信號，考慮間質(zhì)性腦水腫，見圖1C、D。24小時視頻腦電圖示：背景較同齡人明顯減慢，雙側(cè)顳導(dǎo)可見多量異常慢波活動夾雜尖波、尖慢波發(fā)放，發(fā)作期可見右側(cè)顳導(dǎo)異常波擴散至右側(cè)頂枕導(dǎo)逐漸演變發(fā)放；髖關(guān)節(jié)正位片示：左股骨頭稍向外上方移位，左髖關(guān)節(jié)間隙增寬。眼科檢查：雙眼無明顯近視和遠視，存在遠視散光（右眼125°、左眼300°，均為順規(guī)散光軸位）。聽覺腦干誘發(fā)電位、心臟、肝、膽、脾彩超、左手腕關(guān)節(jié)DR、甲狀腺激素水平、血常規(guī)均未見明顯異常。

圖1 患兒外觀及影像表現(xiàn)

患兒癲癇發(fā)作頻繁且嚴重、治療效果差，懷疑遺傳代謝性疾病可能，為進一步明確診斷，經(jīng)當時診治醫(yī)院倫理審核及家屬知情同意，對患兒進行全外顯子測序。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患兒MAF基因（OMIM 177075）存在c.468 G ＞C（p.E 156 D）變異，測序深度突變比例47/55（0.54），為雜合變異。進一步分析發(fā)現(xiàn)：與NCBI 已知序列比對，該患兒變異位點位于MAFN-端反式激活結(jié)構(gòu)域，即位于熱點突變區(qū)域；查閱 ClinVar、dbSNP、1000g、ExAC 等數(shù)據(jù)庫在正常對照人群中未發(fā)現(xiàn)該變異；MetaLR 預(yù)測該變異對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生的影響為有害[damaging（0.741）]；AYGRPS 的診斷依據(jù)為臨床表現(xiàn)和MAFN-末端反式激活結(jié)構(gòu)域內(nèi)位點的錯義變異，其中后者是造成AYGRPS的原因。根據(jù)美國ACMG變異分類指南[7]，考慮該變異為“2類-可能致病”。因患兒家長拒絕，未做進一步驗證及治療。結(jié)合患兒臨床特征、實驗室檢查和基因檢測結(jié)果等，判斷該MAF變異位點是導(dǎo)致其患病的原因，診斷為AYGRPS。

2 討論

AYGRPS 是由MAF基因變異引起的常染色體顯性遺傳病，臨床主要表現(xiàn)為先天性白內(nèi)障、感音神經(jīng)性聽力障礙、特殊面容、骨骼異常并神經(jīng)發(fā)育異常等。1996 年首次報告類似病例并得出其為一種新型綜合征的結(jié)論，隨后近20 年間僅報道7 例類似表型病例，但均因未行分子遺傳學(xué)檢測而被既往研究摒棄[9-15]。直至2015 年，運用全外顯子測序技術(shù)對13 例患者進行遺傳學(xué)檢測，發(fā)現(xiàn)8 例共7 種MAFN-末端反式激活結(jié)構(gòu)域的變異位點，建議命名為“Ayme-Gripp綜合征”，隨后共有4篇文獻報道13例AYGRPS[1,3-6]。

以“Ayme-Gripp 綜合征”、“MAF基因”為關(guān)鍵詞，檢索中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫自建庫至2020 年11 月收錄的文獻，未檢索到相關(guān)報道。以“MAF”為基因名稱檢索OMIM數(shù)據(jù)，以“Ayme-Gripp syndrome”、“MAF”為關(guān)鍵詞檢索PubMed、Elsevier和Springer數(shù)據(jù)庫自建庫至2020年11月收錄的文獻，共檢索到相關(guān)文獻7篇[1-6,8]，共21例AYGRPS患兒。加上本例患兒，共22例。22例AYGRPS患兒的主要臨床特征包括：均有特殊面容，類“唐氏綜合征”面容，短頭畸形、扁平臉、短鼻、人中異常、小口、上唇異常、牙齒異常、耳畸形、寬眼距等；智力障礙21例，程度不一；白內(nèi)障20 例，多為先天性，但發(fā)現(xiàn)時間較晚；聽力障礙20 例，多為感音神經(jīng)性耳聾；骨骼異常20 例，指/跖骨、尺橈骨、髖關(guān)節(jié)等異常；身材矮小18例，出生身高、體質(zhì)量一般在正常范圍；伴驚厥17 例，從熱性驚厥到癲癇不等；腦影像異常信號11例，表現(xiàn)腦室增大、Chiari Ⅰ畸形、梗阻性腦水腫、空鞍區(qū)、腦萎縮等；外胚層異常9 例，表現(xiàn)為女性雙側(cè)乳腺發(fā)育不良、毛發(fā)稀疏或脫發(fā)、指甲營養(yǎng)不良、牙齒形狀異?；蛳∈璧?；心臟異常8 例，為心包炎、心包積液等；胃腸道異常5例，裂孔疝、便秘等；甲狀腺功能減低3 例；蛋白尿2例等。值得注意的是所有患兒在出生時均未表現(xiàn)出明顯異常。分子遺傳學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)14個變異位點，均為錯義變異，且均為MAFN-末端反式激活結(jié)構(gòu)域內(nèi)變異。22 例患兒中，18 例為新發(fā)變異，即一個家庭僅有1 例患兒。對來自2個家系4例患兒的研究發(fā)現(xiàn)，2例男性先證者分別遺傳其各自母親的MAF變異，提示其具有遺傳特性，且為常染色體顯性遺傳；這2 例患兒的臨床癥狀較重并累及多個系統(tǒng)，但其各自具備相同MAF變異位點的母親則表型輕微，其中1 位母親獲得學(xué)士學(xué)位。提示即使同一變異位點，不同個體可呈現(xiàn)出顯著不同的表型[3,6]。以上提示AYGRPS表型的異質(zhì)性及變異的遺傳性。

AYGRPS 的具體發(fā)病機制尚不明確，現(xiàn)有研究表明，MAF基因變異是其致病原因。MAF基因位于16 q 23.2，其編碼蛋白-MAF 家族是堿性亮氨酸拉鏈（bZIP）轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1超家族成員，MAF家族分為大、小MAF，其區(qū)別是小MAF缺乏大MAF 中存在的反式激活結(jié)構(gòu)域[8]。通過調(diào)節(jié)組織特異性基因的表達，MAF蛋白調(diào)節(jié)著包含骨、腦、腎、晶狀體、胰腺、視網(wǎng)膜等組織組織器官的終末分化，小鼠晶狀體、脊髓后索、背根神經(jīng)節(jié)、皮膚、腎臟、骨內(nèi)軟骨細胞軟骨原基中MAF染色驗證了MAF的重要性[1]。既往研究主要關(guān)注MAF與白內(nèi)障的關(guān)系，研究顯示MAF變異可導(dǎo)致包括先天性白內(nèi)障、虹膜缺損、青光眼、小角膜、小眼球、近視、眼球震顫等多種先天性眼科疾病，其中C-末端DNA結(jié)合域突變反應(yīng)的表型僅限于眼部疾病，而近年研究發(fā)現(xiàn)，MAFN-末端反式激活結(jié)構(gòu)域內(nèi)及附近變異通過磷酸化受損的多效性效應(yīng)擴大MAF功能失調(diào)對多種發(fā)育程序的干擾效能，從而確立了MAF在形態(tài)發(fā)生、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、聽力和生長中的作用，進而導(dǎo)致含眼部表型的AYGRPS[1,8,16]。

本例患兒具有特殊面容、智力發(fā)育障礙、身材矮小、骨骼異常、癲癇等，符合AYGRPS 臨床表現(xiàn)，基因檢測結(jié)果示MAF基因錯義變異，因此確診為AYGRPS。本例患兒與既往病例有以下4 點不同：①以癲癇、神經(jīng)發(fā)育異常為主要臨床特征，在對患兒癲癇的診療過程中發(fā)現(xiàn)其呈現(xiàn)出持續(xù)狀態(tài)及難治性的特點，同期頭顱MRI、24小時視頻腦電圖一直顯示異常，提示AYGRPS 引起的癲癇多為難治性癲癇；②頭顱MRI雖顯示腦水腫，但并不存在ChiariⅠ畸形，結(jié)合雙側(cè)側(cè)腦室旁、基底節(jié)區(qū)異常信號，考慮間質(zhì)性腦水腫，且存在雙側(cè)額頂枕及右側(cè)顳部腦膜增厚，結(jié)合患兒既往頭顱MRI特點及病毒性腦炎病史，暫不能區(qū)別現(xiàn)有MRI 異常是AYGRPS 亦或是病毒性腦炎所致，推測AYGRPS 所引起的腦信號異?？赡芘c病毒性腦炎所致的腦損傷為因果關(guān)系，或同時存在并互相形成惡性循環(huán)；③目前患兒雖未患白內(nèi)障，但考慮存在視力障礙，結(jié)合既往患兒白內(nèi)障診出時間均較晚，且存在未患白內(nèi)障患兒、本例患兒檢查時不配合，不能完全排除其存在白內(nèi)障的可能且不能推倒其診斷；④既往腦干反應(yīng)測聽示，雙側(cè)聽神經(jīng)傳導(dǎo)異常、高頻聽閾異常，但本例患兒復(fù)查聽覺腦干誘發(fā)電位未見明顯異常，提示患兒不存在感音神經(jīng)性聽力障礙，結(jié)合既往存在未患感音神經(jīng)性聽力障礙的AYGRPS患兒，推測本例患兒既往檢查結(jié)果可能為病毒性腦炎影響顳葉導(dǎo)致的暫時中樞性失聽而非AYGRPS中MAF變異所致。上述4點均在不同程度上豐富了AYGRPS的臨床表型與基因變異特點。最后，文獻報道的21例患兒中15 例存在癲癇，另有1 例僅表現(xiàn)為熱性驚厥，本例患兒又以癲癇為主要表型，推測癲癇是AYGRPS的常見臨床特征之一。因此，在對難治性、不明原因性癲癇進行診療時，需考慮AYGRPS 的可能，應(yīng)盡早完善相關(guān)檢查，明確是否罹患此病，并嚴格規(guī)范 診療。

目前尚無針對AYGRPS 明確的治療方案，應(yīng)對患兒進行包括耳、眼、神經(jīng)、精神、發(fā)育、骨骼、循環(huán)、內(nèi)分泌等系統(tǒng)的全面評估，并針對具體表型，聯(lián)合多學(xué)科對癥治療[2]。遺傳咨詢方面，先證者的后代均有50%的概率遺傳MAF基因變異，同時建議對具有MAF基因變異患者的父母（即使無特殊臨床表現(xiàn)）進行分子遺傳學(xué)檢測[2]。

綜上，癲癇是AYGRPS常見臨床特征之一。建議如果發(fā)現(xiàn)患兒同時存在先天性白內(nèi)障、感音神經(jīng)性耳聾、“唐氏綜合征樣”面容、骨骼異常伴有神經(jīng)發(fā)育異常5 項中3 項，應(yīng)高度懷疑AYGRPS 綜合征，結(jié)合次要臨床特征，積極完善相關(guān)檢查，及時做出臨床診斷，并盡早行相關(guān)遺傳學(xué)檢測做出分子遺傳學(xué)診斷。AYGRPS 預(yù)后較差，且無特效治療方案，應(yīng)積極進行對癥處理，以期最大限度提升患兒生活質(zhì)量、減輕家庭負擔(dān)。