CD58分子在腦膠質(zhì)瘤中的研究進(jìn)展

石瓊婭　周立宇

摘要：膠質(zhì)瘤是一種起源于神經(jīng)膠質(zhì)干細(xì)胞或前體細(xì)胞的原發(fā)性腫瘤，侵襲性強(qiáng)。對(duì)與膠質(zhì)瘤相關(guān)的分子標(biāo)志物如粘附分子CD58的闡明，有助于深入了解該疾病的潛在生物學(xué)特征，為找到新的治療靶點(diǎn)提供有價(jià)值的見(jiàn)解。本文圍繞腦膠質(zhì)瘤與CD58分子兩者之間的潛在關(guān)系及臨床意義作一綜述。

關(guān)鍵詞：腦膠質(zhì)瘤;CD58;治療靶點(diǎn)

膠質(zhì)瘤是一種起源于神經(jīng)膠質(zhì)干細(xì)胞或前體細(xì)胞的原發(fā)性腫瘤，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的原發(fā)性腫瘤。腦膠質(zhì)瘤約占所有顱內(nèi)腫瘤的30%～40%，且往往呈局部侵襲性生長(zhǎng)[1]。根據(jù)與正常腦中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞類型的形態(tài)學(xué)相似性，被分為星形細(xì)胞瘤、混合性少星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤或室管膜瘤等[2]。WHO將膠質(zhì)瘤分為I級(jí)～I(xiàn)V級(jí)，惡性級(jí)別逐漸增高。闡明CD58有助于深入了解該疾病的潛在生物學(xué)特征，為找到新的治療靶點(diǎn)提供有價(jià)值的見(jiàn)解。

1腦膠質(zhì)瘤的治療現(xiàn)狀

膠質(zhì)瘤的治療在基因治療、免疫治療等方面都取得了一定進(jìn)步。對(duì)于腦膠質(zhì)瘤的治療，比較傳統(tǒng)的治療方式為手術(shù)治療。而如今，由于顯微神經(jīng)外科技術(shù)、神經(jīng)導(dǎo)航的應(yīng)用，以及在影像學(xué)的發(fā)展，讓手術(shù)治療變得比以前更高效。但是，由于大部分膠質(zhì)瘤具有浸潤(rùn)生長(zhǎng)及容易惡變的特性，即便手術(shù)治療滿意，患者還是容易復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤[3]。如今，人們?cè)谠噲D利用腫瘤組織進(jìn)行癌癥基因組、蛋白質(zhì)組以及轉(zhuǎn)錄組的生物信息學(xué)分析，以確定藥物的敏感性、免疫抑制因子和特定的腫瘤靶點(diǎn)，合理地選擇用藥[4]。目前來(lái)看，對(duì)于腦膠質(zhì)瘤的靶向治療前景還是非常好的。但需要將成本也納入這些療法的簡(jiǎn)化之中。即便治療可能有所改善，但高昂的代價(jià)對(duì)于患者來(lái)說(shuō)就會(huì)顯得不合理。

2 CD58（LFA-3）分子概況

2.1 背景梗概

在對(duì)與淋巴細(xì)胞活化和粘附以及遷移有關(guān)的分子的表達(dá)包括CD3、CD44、CD2以及LFA-3（CD58）等。本文主要圍繞CD58進(jìn)行討論，CD58又稱淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-3（Lymphocyte Function associated Antigen-3），屬于免疫球蛋白超家族成員。CD58是CD2（一種T細(xì)胞限制性糖蛋白，主要表達(dá)在T細(xì)胞和NK細(xì)胞上）的天然配體。

2.2 CD58分子在機(jī)體免疫中的作用

LFA-3（CD58）的粘附性對(duì)幼稚T輔助細(xì)胞強(qiáng)大促增殖作用以及誘導(dǎo)記憶細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ的能力提示：LFA-3（CD58）可能在幼稚T細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞的早期免疫應(yīng)答中起中心作用[5]。已知CD2與LFA-3結(jié)合對(duì)于T細(xì)胞的激活，此種激活方式不需要巨噬細(xì)胞（Macrophages）等輔助細(xì)胞參與，其擁有抗原非依賴性，屬于細(xì)胞激活旁路途徑，將會(huì)促進(jìn)T細(xì)胞分泌IL-2和B細(xì)胞分泌免疫球蛋白。此外，CD58和CD59分子在粘附T細(xì)胞過(guò)程中至少存在相加或協(xié)同作用，CD59分子可能是T細(xì)胞CD2受體第二配體的一個(gè)很好的候選者[6]。再加上CD2與LFA-3的結(jié)合利于TCR-多肽-MHC這種三聯(lián)復(fù)合物形成，使其對(duì)抗原遞呈起到輔助作用。由此可知，LFA-3（CD58）分子在細(xì)胞表面的表達(dá)水平，是衡量機(jī)體免自身疫水平的一個(gè)重要指標(biāo)：當(dāng)其表達(dá)水平升高，提示機(jī)體免疫系統(tǒng)處于一種激活狀態(tài)，若CD58表達(dá)水平降低，則預(yù)示著機(jī)體自身處于免疫抑制狀態(tài)。

3 CD58（LFA-3）在腦膠質(zhì)瘤中的表達(dá)及臨床意義

3.1 CD58在腦膠質(zhì)瘤中的表達(dá)特點(diǎn)

有研究為了尋找腦膠質(zhì)瘤選擇性表達(dá)的結(jié)構(gòu)，檢測(cè)了膠質(zhì)瘤和正常腦中各種細(xì)胞表面和細(xì)胞外基質(zhì)存在的分子，并且結(jié)合以前發(fā)表的數(shù)據(jù)，其結(jié)果展示了膠質(zhì)瘤與正常腦組織之間的一些表型定量差異。結(jié)果顯示，膠質(zhì)瘤高表達(dá)CD58（LFA-3），而在正常腦組織中僅表達(dá)極低水平的CD58（LFA-3）。這種表達(dá)模式可能與膠質(zhì)瘤的免疫生物學(xué)有關(guān)，如，CD58提示相對(duì)免疫性[7]。

值得注意的是，在高級(jí)別的腦膠質(zhì)瘤中：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞高表達(dá)CD58（LFA-3），而TIL（腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞）不表達(dá)這些抗原。CD58（LFA-3）除了在腫瘤細(xì)胞表達(dá)以外、其在細(xì)胞外基質(zhì)或瘤內(nèi)血管上均有強(qiáng)表達(dá)[8]。在腫瘤已形成的微血管中CD58（LFA-3）的表達(dá)增加。這些改變的原因尚不清楚，但內(nèi)皮細(xì)胞暴露于腫瘤細(xì)胞或浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子下，可能有助于內(nèi)皮細(xì)胞的強(qiáng)烈激活，并有利于白細(xì)胞對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)[9]。

3.2 臨床意義

低級(jí)別膠質(zhì)瘤相較于高級(jí)別膠質(zhì)瘤侵襲性較弱，有轉(zhuǎn)向高級(jí)別膠質(zhì)瘤的傾向。所以，對(duì)于低級(jí)別膠質(zhì)瘤的預(yù)后，一直是值得探討的問(wèn)題。有研究采用信息論和統(tǒng)計(jì)方法，對(duì)膠質(zhì)瘤患者的基因表達(dá)模式進(jìn)行綜合分析，CD58（+）高表達(dá)組與CD58（-）低表達(dá)組間生存率有顯著性差異，五年生存率分別為17.5%（+），73.0%（-）[10]。CD58基因的表達(dá)水平可能是影響低級(jí)別膠質(zhì)瘤（ lower-grade gliomas，LGGs） 患者總生存期的獨(dú)立預(yù)后因素，D58的高表達(dá)與LGGs的生存期縮短有關(guān)[11]。隨腦膠質(zhì)瘤病理級(jí)別升高，CD58表達(dá)水平也升高，甚至在考慮腫瘤類型、性別和診斷年齡這3個(gè)因素后，CD58表達(dá)量與腫瘤病理級(jí)別仍然相關(guān)。CD58的表達(dá)水平顯著影響膠質(zhì)瘤患者的無(wú)病生存期（disease free survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS），對(duì)于CD58表達(dá)越高患者，其DFS和OS越短[12]。

4 CD58在其他疾病中的表達(dá)

有些研究表明：CD58在肺腺癌中表達(dá)減少，可能是LFA-3（CD58）分子表達(dá)減少或者缺失，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞或自然殺傷細(xì)胞活化失敗，使腫瘤細(xì)胞逃避淋巴細(xì)胞的免疫監(jiān)視，從而加重疾病的進(jìn)展[13]。另外，在關(guān)于結(jié)直腸腫瘤的研究中，發(fā)現(xiàn)CD58高表達(dá)的癌細(xì)胞在體外和體內(nèi)都表現(xiàn)出增強(qiáng)的自我更新能力、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化能力和致瘤性，激活的CD58上調(diào)了Wnt/β-catenin通路，促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤起始細(xì)胞的自我更新[14]。在乳腺癌的研究中，腫瘤細(xì)胞高表達(dá)CD 147，形成小的松散體，能夠抵制 anoikis 誘導(dǎo)的凋亡，CD147的高表達(dá)能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移，甚至能夠使腫瘤具有耐藥性。

對(duì)腦膠質(zhì)瘤而言，CD58的高表達(dá)縮短了低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的生存期縮，其表達(dá)量與腫瘤病理級(jí)顯著相關(guān)[15]。在高級(jí)別的膠質(zhì)瘤中CD58的表達(dá)通常高于低級(jí)別膠質(zhì)瘤，顯著高于正常人腦組織，但是這些發(fā)現(xiàn)如何與高級(jí)別膠質(zhì)瘤的高增殖率、結(jié)構(gòu)紊亂以及顯著的侵襲性相關(guān)，目前尚不清楚?？赡蹸D58自身作為一種高度糖基化的細(xì)胞黏附分子，從而在腫瘤細(xì)胞對(duì)周?chē)M織浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。CD58表達(dá)的增加，潛在地增強(qiáng)細(xì)胞間相互作用，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展或向周?chē)X組織的侵襲。

粘附分子與腫瘤的關(guān)系體現(xiàn)在兩個(gè)方面：（1）免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，即抗腫瘤的免疫作用（2）對(duì)于腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的影響。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移是一連續(xù)而又復(fù)雜的過(guò)程，目前，對(duì)其具體發(fā)生細(xì)節(jié)和轉(zhuǎn)移機(jī)理尚未充分了解。

5展望

綜上所述，盡管膠質(zhì)瘤的外科治療和放射治療方面已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)步，但這些進(jìn)步對(duì)臨床結(jié)果的總體影響一直令人失望。因此，對(duì)于不良預(yù)后相關(guān)的基因的研究，將有助于我們了解腦膠質(zhì)瘤的生物學(xué)機(jī)制，找到一種能夠提供有效治療靶點(diǎn)的細(xì)胞表面標(biāo)志物，從而改善腦膠質(zhì)瘤患者的進(jìn)展和生存。當(dāng)然，如何處理大量的分子和臨床數(shù)據(jù)，然后如何提取有臨床意義的靶點(diǎn)，對(duì)于研究者而言是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。

參考文獻(xiàn)

[1]李銳，馬林.IDH基因突變與膠質(zhì)瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2020，28（2）：142-145.

[2]匡曉燕，許森林，崔巍，等.星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞成熟因子β和Ki-67表達(dá)的相關(guān)性及其在預(yù)后評(píng)估中的意義[J].中華病理學(xué)雜志，2021，50（11）：1252-1256.

[3]周晗，汪逵，鄧民強(qiáng).腦惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后放化療復(fù)發(fā)再行手術(shù)治療的臨床分析[J].實(shí)用癌癥雜志，2018，33（11）：1847-1849，1859.

[4]韓鴻舉，蘇子陽(yáng)，周玉潔，等.IL-33調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境中IFN-γ的生物信息學(xué)分析[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2021，42（2）：243-250.

[5]盧業(yè)健，邱蘭蘭，王莉莉.CD58分子與急性淋巴細(xì)胞白血病和淋巴瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2017，25（2）：592-595.

[6]孫佩龍，馬明妍，巴彩鳳.感染豬附紅細(xì)胞體小鼠CD58、CD59、CD2分子的相關(guān)性分析[J].中國(guó)病原生物學(xué)雜志，2016，11（1）：13-16+20.

[7]趙浩，趙虎林，李海龍，等.淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原3在低分級(jí)膠質(zhì)瘤中的表達(dá)及臨床意義[J].中國(guó)腫瘤臨床，2017，44（15）：755-759.

[8]張衛(wèi)國(guó)，李建民，郭科，等.膠質(zhì)瘤中LC3B與CD68～+小膠質(zhì)細(xì)胞、CD4～+和CD8～+T淋巴細(xì)胞的相關(guān)性及意義[J].國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2017，44（5）：472-477.

[9]樊銳太，張恒，王鑫，等.膠質(zhì)瘤患者T淋巴細(xì)胞表面CTLA-4的表達(dá)及其臨床意義[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2016，42（2）：311-315.

[10]鄧娟，崔俐莉，游長(zhǎng)金.MRI對(duì)高低級(jí)別膠質(zhì)瘤的鑒別效能及診斷價(jià)值研究[J].醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2021，31（11）：1819-1822.

[11]郭旭，孫佩欣，張燁，等.膠質(zhì)瘤患者CPEB4和Bcl-xL的表達(dá)及預(yù)后影響因素分析[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2019，31（6）：29-32.

[12]歐陽(yáng)一彬，莫業(yè)和，何青龍，等.影響腦膠質(zhì)瘤患者生存和預(yù)后的相關(guān)因素分析[J].河北醫(yī)藥，2018，40（10）：1524-1526，1530.

[13]張麗娟，車(chē)玉香，高偉，等.高碳酸因素對(duì)大鼠活化T淋巴細(xì)胞CD28/B7和CD2/CD48（LFA-3）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響[J].哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，48（6）：460-463.

[14]Peter M?ller， Koretz K ， Schlag P ， et al. Frequency of abnormal expression of HLA-A，B，C and HLA-DR molecules， invariant chain， and LFA-3 （CD58） in colorectal carcinoma and its impact on tumor recurrence[J]. International Journal of Cancer， 2010， 47（S6）：155-162.

[15]李海生.內(nèi)鏡下橡皮圈套扎法治療消化道息肉對(duì)患者LFA-3、CD58、CD59的影響[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與健康研究電子雜志，2020，4（16）：119-120.