利奈唑胺應(yīng)用于耐藥結(jié)核病治療的不良反應(yīng)分析

楊少杰，薛曉拉，陳永芳，陳 裕，任鵬飛（.鄭州市第六人民醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450000；.鄭州市第六人民醫(yī)院耐藥結(jié)核病科，河南 鄭州 450000）

利奈唑胺（linezolid，Lzd）具有良好的抗結(jié)核分枝桿菌活性，2016年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）將Lzd歸為C組藥物[1]，首次將Lzd列入核心藥物，確立了Lzd在耐藥結(jié)核病治療中的地位和價(jià)值。2018年和2019年WHO相關(guān)指南均將Lzd歸為A組藥物，并強(qiáng)烈推薦納入較長(zhǎng)療程耐多藥結(jié)核病和利福平耐藥結(jié)核病的治療方案[2-3]。Lzd常見的藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）有血小板減少、周圍神經(jīng)炎及視神經(jīng)炎、胃腸道反應(yīng)等，但Lzd在抗結(jié)核治療的安全性方面尚缺乏大樣本、隨機(jī)對(duì)照、多中心臨床研究資料[4]。我院為河南省傳染病醫(yī)院，收治耐藥結(jié)核病患者較多，常有Lzd相關(guān)ADR發(fā)生，筆者對(duì)我院耐藥結(jié)核病患者應(yīng)用Lzd所致ADR的發(fā)生特點(diǎn)和規(guī)律進(jìn)行分析，以期為L(zhǎng)zd的臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

對(duì)2015年1月 - 2020年6月我院應(yīng)用含Lzd方案抗結(jié)核治療的534例耐藥結(jié)核病患者數(shù)據(jù)進(jìn)行提取。收集應(yīng)用Lzd時(shí)發(fā)生的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)[5]為“肯定”、“很可能”的ADR，剔除重復(fù)病例，共計(jì)納入89例患者發(fā)生108例次ADR。資料來(lái)源于通過(guò)河南省ADR管理平臺(tái)上報(bào)的ADR報(bào)告、臨床藥師查房過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的ADR、病歷中記錄的有關(guān)Lzd的ADR，以及相關(guān)隨訪資料。Lzd的品規(guī)包括利奈唑胺片600 mg×10片（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司）、利奈唑胺片600 mg×10片（輝瑞制藥有限公司）、利奈唑胺注射液300 mL∶600 mg（Fresenius Kabi Norge AS）、利奈唑胺葡萄糖注射液100 mL∶0.2 g（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司）。

1.2 研究方法

利用Excel整理患者的年齡、性別、過(guò)敏史及既往ADR史、抗結(jié)核治療方案、用法用量、ADR發(fā)生時(shí)間與臨床表現(xiàn)、預(yù)后及關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)等信息，并依據(jù)相關(guān)文件[5]對(duì)ADR嚴(yán)重程度進(jìn)行判定，對(duì)上述信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者年齡與性別

應(yīng)用含Lzd方案的534例患者，89例出現(xiàn)Lzd相關(guān)ADR，發(fā)生率為16.67%。89例患者中，男性65例（73.03%），女性24例（26.97%），性別比為2.71∶1，中位年齡為45.0（16.0 ～ 77.0）歲，19 ～ 59歲之間70例（78.65%）。詳見表1。

表1 發(fā)生ADR患者的年齡和性別分布Tab 1 Age and gender distribution of patients with ADR

2.2 患者過(guò)敏史及既往ADR史

89例患者中，5例有過(guò)敏史（其中4例對(duì)青霉素過(guò)敏，1例對(duì)磺胺類過(guò)敏），76例無(wú)過(guò)敏史，8例不詳。16例有既往ADR史，38例無(wú)既往ADR史，35例不詳。

2.3 Lzd用藥情況及抗結(jié)核治療方案

89例患者中，75例Lzd起始劑量為600 mg，bid（63例首次入院治療時(shí)為靜脈滴注，出院后及再次入院為口服，12例為全程口服），14例為600 mg，qd（9例首次入院治療時(shí)為靜脈滴注，出院后及再次入院為口服，5例為全程口服）。視結(jié)核分枝桿菌耐藥情況聯(lián)合應(yīng)用其它抗結(jié)核藥物，其中四藥聯(lián)合者為1例，五藥聯(lián)合者為41例，六藥聯(lián)合者為45例，七藥聯(lián)合者為2例。

2.4 ADR表現(xiàn)

起始劑量為600 mg，qd和600 mg，bid兩組的ADR分別為23例次（21.30%）和85例次（78.70%）。Lzd所致ADR主要累及神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚及其附件等。詳見表2。

表2 不同起始劑量下ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab 2 The systems/organs involved in ADR and clinical manifestations in patients with different starting doses

2.5 ADR發(fā)生時(shí)間

108例次ADR中，ADR發(fā)生時(shí)間最短為用藥后20 min（ADR表現(xiàn)為嘔吐），最長(zhǎng)為用藥后12個(gè)月以后（ADR表現(xiàn)為周圍神經(jīng)炎）。詳見表3。

表3 ADR發(fā)生時(shí)間分布Tab 3 Occurrence time distribution of ADR

2.6 ADR類型、處置與轉(zhuǎn)歸

在108例次ADR中，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“肯定”的有29例次（26.85%），評(píng)價(jià)為“很可能”的有79例次（73.15%）。嚴(yán)重的ADR 44例次（40.74%），一般的ADR 64例次（59.26%）。無(wú)患者因ADR死亡。

44例次嚴(yán)重的ADR中，9例次視神經(jīng)炎患者，停藥后經(jīng)營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)對(duì)癥治療后，7例次視力逐漸恢復(fù)，2例次未見好轉(zhuǎn)；32例次血液系統(tǒng)不良反應(yīng)中，14例次未停藥，18例次停藥，給予藥物治療或/和輸注新鮮血漿治療后好轉(zhuǎn)，經(jīng)12 d（5 ～ 21 d）均恢復(fù)正常；2例次嚴(yán)重肝損傷患者經(jīng)保肝降酶治療5周后，肝功能各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常，未再使用Lzd；1例次乳酸酸中毒患者停用Lzd后，血乳酸值、pH值、HCO3-逐漸好轉(zhuǎn)，于停藥5 d后，各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常，未再應(yīng)用Lzd。

64例次一般的ADR中，16例次停用Lzd，癥狀好轉(zhuǎn)；3例次失眠均未停用Lzd，給予鎮(zhèn)靜催眠藥物治療后癥狀改善；35例次周圍神經(jīng)炎及1例次味覺改變均未停藥，給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)對(duì)癥治療，10例次周圍神經(jīng)炎患者于10（5 ～ 16）個(gè)月后癥狀好轉(zhuǎn)，余未見到好轉(zhuǎn)；9例次惡心、嘔吐，給予止吐治療后緩解，繼續(xù)使用該藥。

3 討論

3.1 ADR與患者年齡、性別的關(guān)系

本研究中，Lzd所致ADR在19 ～ 59歲的中青年發(fā)生率較高，共計(jì)70例（78.65%），與我國(guó)結(jié)核病和耐藥結(jié)核病的流行特點(diǎn)相符[6-7]。有研究[8-9]顯示，Lzd所致ADR的男女性別比為（2 ～ 2.69）∶1，與本研究結(jié)果一致。

3.2 ADR與發(fā)生時(shí)間

本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用Lzd前6個(gè)月發(fā)生ADR所占比例較大，且Lzd所致惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)多在給藥后24 h內(nèi)出現(xiàn)，血液系統(tǒng)不良反應(yīng)多在給藥后1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，周圍神經(jīng)炎多在1 ～ 6個(gè)月出現(xiàn)，視神經(jīng)炎多在2 ～ 10個(gè)月出現(xiàn)，提示臨床應(yīng)用Lzd時(shí)，在用藥前6個(gè)月應(yīng)警惕ADR的發(fā)生。早期應(yīng)關(guān)注患者的胃腸道反應(yīng)，監(jiān)測(cè)患者是否有惡心嘔吐、胃部不適、腹痛等癥狀，一旦發(fā)生，應(yīng)對(duì)癥處理，輕中度可不必停藥，重度可短時(shí)停藥或減少藥物用量[10]。用藥的第1個(gè)月應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血常規(guī)，每周1次，1個(gè)月之后可每2周一次。長(zhǎng)期使用應(yīng)關(guān)注周圍神經(jīng)炎的發(fā)生，并每月進(jìn)行視力檢查，出現(xiàn)異常情況及時(shí)處理。

3.3 嚴(yán)重ADR的臨床表現(xiàn)

3.3.1 視神經(jīng)炎 Lzd導(dǎo)致視神經(jīng)炎的機(jī)制尚不明確，多項(xiàng)研究[11-12]認(rèn)為其發(fā)生機(jī)制與線粒體功能障礙有關(guān)。由于細(xì)菌核糖體與線粒體核糖體相似，Lzd在抑制細(xì)菌蛋白合成的同時(shí)也可能抑制人類線粒體蛋白合成，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞功能的異常[13]。視神經(jīng)對(duì)線粒體依賴性較強(qiáng)，因而易受到線粒體損傷的影響[14]，繼而產(chǎn)生視神經(jīng)炎的一系列癥狀。Lzd所致視神經(jīng)炎可表現(xiàn)為嚴(yán)重的雙側(cè)視力喪失[12]，我院耐藥結(jié)核病患者應(yīng)用Lzd所致的12例次視神經(jīng)炎中，9例次因嚴(yán)重的視力下降或進(jìn)行性的視力下降而停藥，這提示長(zhǎng)期使用Lzd時(shí)，應(yīng)注意視力檢查并關(guān)注視力變化，警惕視神經(jīng)炎的發(fā)生，一旦發(fā)生，應(yīng)立即停藥或減量，轉(zhuǎn)診眼科進(jìn)行專業(yè)治療，防止失明等嚴(yán)重后果的發(fā)生。

3.3.2 血液系統(tǒng)不良反應(yīng) Lzd導(dǎo)致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的機(jī)制尚未完全闡明，有研究[15]提示可能與可逆的骨髓抑制有關(guān)，也有研究[16]支持與免疫介導(dǎo)的血小板破壞和紅細(xì)胞生成抑制有關(guān)。多項(xiàng)研究[17-18]表明，Lzd的血藥濃度與血液毒性存在相關(guān)性，Lzd相關(guān)性白細(xì)胞減少與用藥療程顯著相關(guān)。建議臨床在使用Lzd時(shí)應(yīng)加強(qiáng)血常規(guī)監(jiān)測(cè)并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。本研究中的32例次血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，均符合嚴(yán)重ADR的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，但14例次未停藥，是符合相關(guān)指南[10]推薦：若血細(xì)胞下降程度較輕，可暫不停藥，需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)血細(xì)胞變化，若發(fā)生血細(xì)胞持續(xù)下降等嚴(yán)重ADR，則需停用Lzd等可疑藥物。本研究發(fā)現(xiàn)，Lzd所致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，停藥后均可恢復(fù)，但血小板降幅大、進(jìn)展快的嚴(yán)重ADR因其損害重、恢復(fù)慢應(yīng)受到關(guān)注，這與文獻(xiàn)[19]報(bào)道結(jié)果一致。

3.3.3 肝損傷 Lzd肝損傷的發(fā)生頻率目前仍不統(tǒng)一，Lzd藥品說(shuō)明書中“不良反應(yīng)”項(xiàng)下提示，肝膽異常中“AST、ALT或堿性磷酸酶升高”為常見，“總膽紅素升高”為少見，專家共識(shí)認(rèn)為L(zhǎng)zd肝損傷的發(fā)生頻率為極低[20]或少見[4]，其機(jī)制迄今也尚未充分闡明。我院耐藥結(jié)核病患者應(yīng)用Lzd所致的3例次肝損傷，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)均為“肯定”，RUCAM因果關(guān)系評(píng)價(jià)均＞8分[20]，2例次嚴(yán)重肝損傷均為用藥后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）急劇升高至＞ 10倍正常值上限，最嚴(yán)重的1例次ADR中，ALT升高至1083 U·L-1，AST升高至854 U·L-1，總膽紅素升高至44.42 μmol·L-1。停用所有抗結(jié)核藥后，予以輔助治療和血液透析，各項(xiàng)指標(biāo)均下降，再次應(yīng)用Lzd，2 d后ALT、AST再次升高，再次停藥5周后，肝功能各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常。長(zhǎng)時(shí)間使用Lzd（＞ 14 d）會(huì)增加肝功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)[21]，國(guó)內(nèi)外均有Lzd導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷的報(bào)道[22-23]，從本研究的3例次肝損傷中可以看出，Lzd導(dǎo)致的肝損傷進(jìn)展較快且均較嚴(yán)重，可能的原因是應(yīng)用Lzd時(shí)間長(zhǎng)，且抗結(jié)核治療往往是多種藥物聯(lián)合應(yīng)用，其肝損傷的嚴(yán)重程度增加。耐藥結(jié)核病治療療程長(zhǎng)，方案中如果包含Lzd，應(yīng)盡量減少可致肝損傷的藥物聯(lián)合應(yīng)用，降低重度肝損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并定期監(jiān)測(cè)肝功能，對(duì)有藥物性肝損傷高危因素的患者，可預(yù)防性使用保肝藥物[20,22]。

綜上，目前仍無(wú)確切證據(jù)表明藥物可有效預(yù)防Lzd等抗結(jié)核藥物ADR，因此正確判斷并及時(shí)處理ADR對(duì)耐藥結(jié)核病患者的順利治療有積極的意義。臨床藥師應(yīng)熟悉Lzd的不良反應(yīng)，準(zhǔn)確掌握處理方法和停藥指征，注意掌握對(duì)癥治療藥物的用藥時(shí)間，對(duì)患者進(jìn)行Lzd的ADR和注意事項(xiàng)的宣教，避免與類腎上腺素能藥物和5-羥色胺類制劑合用，并需警惕嚴(yán)重肝損傷、視神經(jīng)炎等嚴(yán)重ADR的發(fā)生，出現(xiàn)ADR后應(yīng)積極處理。