圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性睡眠質(zhì)量與日常認(rèn)知功能的相關(guān)性

黃文俊，蔣素素，陶敏芳

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海200030

隨著年齡的增長(zhǎng)，女性睡眠障礙更為常見，并在絕經(jīng)過(guò)渡期患病率增加。睡眠障礙在女性圍絕經(jīng)期的患病率為39%～47%，在絕經(jīng)后為35%～60%［1］。圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性睡眠障礙對(duì)其生活質(zhì)量帶來(lái)嚴(yán)重負(fù)面影響，其中一個(gè)是認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)可能增加。研究［2-5］報(bào)道了睡眠質(zhì)量及其特定組成部分（睡眠潛伏期、睡眠效率、睡眠時(shí)間、日間功能等）與認(rèn)知功能之間的關(guān)系，但研究結(jié)論尚不一致。并且，目前尚無(wú)以中國(guó)圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性為研究對(duì)象的相關(guān)研究。因此，本研究將就診于絕經(jīng)門診的圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性作為研究對(duì)象，評(píng)估其睡眠質(zhì)量及睡眠相關(guān)因素與日常認(rèn)知功能的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2018 年10 月—2019 年10 月初次就診于上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院絕經(jīng)門診的281名女性患者為研究對(duì)象。根據(jù)多因素分析中要求樣本例數(shù)為指標(biāo)數(shù)的10～20 倍［6］，本研究共包括年齡、文化程度、絕經(jīng)狀態(tài)、產(chǎn)次、睡眠質(zhì)量等12 個(gè)因素，考慮15%失訪率，擬納入樣本量n=20×12×（1+15%）=276 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①40～65歲。②處于圍絕經(jīng)期（連續(xù)的月經(jīng)周期長(zhǎng)度異常持續(xù)≥7 d）、絕經(jīng)早期（閉經(jīng)至少12 個(gè)月，但≤5 年）或絕經(jīng)晚期（閉經(jīng)>5年）女性［7-8］。③未接受過(guò)絕經(jīng)激素治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有腫瘤病史、未糾正的甲狀腺疾病、神經(jīng)源性/精神疾病和嚴(yán)重頭部外傷。②因多囊卵巢綜合征或其他原因?qū)е碌脑陆?jīng)周期出血不規(guī)則者。③妊娠或哺乳期。④長(zhǎng)期吸煙或飲酒。本研究已通過(guò)上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 采用自行設(shè)計(jì)的一般資料問(wèn)卷，內(nèi)容包括年齡、身高、體質(zhì)量、月收入、職業(yè)狀況、文化程度、絕經(jīng)狀態(tài)、產(chǎn)次、規(guī)律運(yùn)動(dòng)和慢性疾病史。

1.2.2 癥狀評(píng)估

（1）睡眠質(zhì)量 采用中文版匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）［9］評(píng)估患者近1 個(gè)月的睡眠質(zhì)量。PSQI 由18 個(gè)問(wèn)題組成，評(píng)估睡眠的7 個(gè)維度，包括睡眠潛伏期、睡眠持續(xù)時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、主觀睡眠質(zhì)量、催眠藥物和日間功能障礙。每個(gè)維度得分為0～3 分，總分為0～21 分。PSQI<8 表示睡眠質(zhì)量好，PSQI≥8 表示睡眠質(zhì)量差，得分越高表明睡眠質(zhì)量越差［10］。

（2）日常認(rèn)知功能 日常認(rèn)知功能量表（Everyday Cognition，ECog）是檢測(cè)患者認(rèn)知功能下降的知情者評(píng)估量表。本研究使用12 個(gè)項(xiàng)目的簡(jiǎn)短版ECog（ECog-12）［11］。ECog-12 能夠很好地識(shí)別癡呆人群與正常人群［受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under the curve，AUC）=0.95，置信區(qū)間（confidence interval，CI）=0.94～0.97］［11］，并有希望將正常年長(zhǎng)者從認(rèn)知受損者［輕度認(rèn)知損害（mild cognitive impairment，MCI）或癡呆］中識(shí)別出來(lái)。對(duì)于每一項(xiàng)，知情者都將患者當(dāng)前的日常功能水平與他（或她）10 年前的相比。ECog-12 將患者認(rèn)知功能改變程度分為4 個(gè)等級(jí)：1=比10 年前的狀況好，或跟10 年前差不多；2=好像差一點(diǎn)，或者偶爾差一點(diǎn)；3=肯定差一點(diǎn)；4=差多了或明顯減退。此外，還保留了“不知道，無(wú)法判斷或者患者從不做該事情”選項(xiàng)。ECog-12 得分為1～4分，通過(guò)將所有完成項(xiàng)目的得分相加，然后除以完成的項(xiàng)目數(shù)計(jì)算得到，得分越高表明患者日常認(rèn)知功能下降越嚴(yán)重。

1.2.3 資料收集與癥狀評(píng)估方法 經(jīng)研究者統(tǒng)一培訓(xùn)的醫(yī)護(hù)人員通過(guò)與患者面對(duì)面交談方式進(jìn)行一般資料問(wèn)卷和PSQI 量表調(diào)查，并與患者知情人溝通進(jìn)行ECog-12 的調(diào)查，確保問(wèn)卷填寫完整。研究實(shí)際調(diào)查281名女性患者及其知情人，回收有效問(wèn)卷281份，有效回收率100%。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用Q-Q 圖檢驗(yàn)定量資料是否符合正態(tài)分布。正態(tài)分布的定量資料以±s 表示，非正態(tài)分布的定量資料以M（Q1，Q3）表示。定性資料以n（%）表示。定量資料組間比較，采用Mann-Whitney U （兩個(gè)獨(dú)立樣本） 或Kruskal-Wallis H（多個(gè)獨(dú)立樣本）檢驗(yàn)。相關(guān)性分析使用Spearman 等級(jí)相關(guān)。采用多元線性逐步回歸法分析日常認(rèn)知功能的影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 日常認(rèn)知功能在不同社會(huì)人口學(xué)特征及睡眠質(zhì)量患者中的差異

281 名研究對(duì)象平均年齡為（51.12±5.15）歲，其中45～55 歲年齡段占70.5%。Ecog-12 得分為1.42 （1.17，1.67）分。PSQI 得分為6.0（3.0，10.0）分，40.9%的婦女睡眠質(zhì)量差（PSQI≥8）。研究結(jié)果（表1）顯示，日常認(rèn)知功能在社會(huì)人口學(xué)特征變量中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相比睡眠質(zhì)量好的婦女，睡眠質(zhì)量差的婦女ECog 得分更高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

表1 日常認(rèn)知功能在不同社會(huì)人口學(xué)特征及睡眠質(zhì)量患者中的差異（n=281）Tab 1 Differences of daily cognitive function among patients with different socio-demographic characteristics and sleep quality（n=281）

2.2 睡眠質(zhì)量與日常認(rèn)知功能的相關(guān)性

Spearman 等級(jí)相關(guān)分析（表2）顯示，PSQI 的各維度得分和總分均與Ecog-12得分呈正相關(guān)（P<0.001）。

表2 PSQI與Ecog-12的相關(guān)性（n=281）Tab 2 Correlation between PSQI and Ecog-12 score（n=281）

2.3 日常認(rèn)知功能影響因素的多元線性回歸分析

以PSQI的7個(gè)維度得分和總分為自變量，以Ecog-12得分為因變量，調(diào)整社會(huì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征后進(jìn)行多元線性回歸分析顯示，催眠藥物和日間功能障礙是日常認(rèn)知功能的獨(dú)立影響因素，整體上對(duì)日常認(rèn)知功能變異的解釋率為12.6%（表3）。

表3 日常認(rèn)知功能影響因素的多元線性回歸分析Tab 3 Multiple linear regression analysis of the influencing factors of everyday cognition

3 討論

本研究通過(guò)橫斷面調(diào)查，評(píng)估基于絕經(jīng)門診的圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性睡眠質(zhì)量與認(rèn)知功能之間的關(guān)系。研究結(jié)果顯示，睡眠障礙（PSQI≥8）的患病率為40.9%，與之前的研究［12-13］相一致；并且單因素分析和Spearman相關(guān)分析均提示，圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后期女性睡眠障礙影響著她們的認(rèn)知功能。然而，睡眠障礙與認(rèn)知功能的研究［14-15］結(jié)論不一，可能由研究對(duì)象的年齡、認(rèn)知任務(wù)的負(fù)荷和睡眠測(cè)量方法等不同造成的。一項(xiàng)研究［3］探討主觀的夜間睡眠質(zhì)量和白天嗜睡與認(rèn)知障礙的關(guān)系，夜間睡眠質(zhì)量和白天嗜睡情況分別采用PSQI 和Epworth 嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale，ESS）測(cè)量。該研究發(fā)現(xiàn)，白天嗜睡與成年人的認(rèn)知障礙相關(guān)，而夜間睡眠質(zhì)量則與老年人的認(rèn)知障礙相關(guān)。Byun等［3］提出，年齡可能在心力衰竭患者的睡眠與認(rèn)知中起重要作用。英國(guó)一項(xiàng)研究［14］表明，在未經(jīng)調(diào)整的模型中，頻發(fā)失眠癥狀與認(rèn)知障礙相關(guān)；然而，在對(duì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、臨床資料和睡眠相關(guān)的變量進(jìn)行調(diào)整后，失眠癥狀對(duì)認(rèn)知的作用發(fā)生逆轉(zhuǎn)，經(jīng)常有失眠癥狀的患者比沒有失眠癥狀的認(rèn)知表現(xiàn)更好。因此，研究者提出，與睡眠不足有關(guān)的特征因素可能有助于補(bǔ)償和（或）促進(jìn)認(rèn)知表現(xiàn)。例如，認(rèn)知、情緒和神經(jīng)生理水平的覺醒過(guò)度是失眠的特征［16］，并被認(rèn)為其支持在認(rèn)知負(fù)荷較低的相對(duì)簡(jiǎn)短任務(wù)上的認(rèn)知表現(xiàn)［17］。有研究［18］觀察到，與睡眠良好、年齡匹配的健康對(duì)照組相比，失眠患者對(duì)基本警戒任務(wù)（vigilance tasks）的反應(yīng)時(shí)間更快。覺醒過(guò)度反過(guò)來(lái)又被認(rèn)為妨礙在更具認(rèn)知挑戰(zhàn)性的任務(wù)上的表現(xiàn)［19-20］。因此，在不同研究中采用認(rèn)知測(cè)試的認(rèn)知負(fù)荷不同也可能是造成結(jié)果有差異的原因之一。還有研究［21］發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)記錄儀測(cè)量而不是自我報(bào)告的睡眠質(zhì)量與認(rèn)知下降有橫斷面和縱向關(guān)系?？赡苁强陀^的測(cè)量手段更具有足夠的敏感性和（或）復(fù)雜性來(lái)揭露睡眠障礙相關(guān)的損害［22］。本研究使用的PSQI 評(píng)估的是患者的主觀睡眠質(zhì)量。因此，無(wú)法確定研究對(duì)象是否受到由睡眠問(wèn)題引起的認(rèn)知功能上的損害。

催眠藥物常用于輔助失眠患者改善睡眠質(zhì)量。本研究發(fā)現(xiàn)催眠藥物與日常認(rèn)知功能存在相關(guān)性，相比沒有使用催眠藥物的患者，頻繁使用催眠藥物的患者日常認(rèn)知功能表現(xiàn)更差，與先前的研究［4，14］一致。也有一些研究［23-24］顯示，使用催眠藥物與認(rèn)知功能障礙無(wú)關(guān)。關(guān)于催眠藥物使用時(shí)間與認(rèn)知功能的研究也有不同的結(jié)果。一些研究［25-27］指出，催眠藥物（苯二氮、曲唑酮、唑吡坦）對(duì)認(rèn)知功能的不良反應(yīng)是暫時(shí)的，不會(huì)持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間。然而，Takada等［28］對(duì)加拿大、美國(guó)和日本的數(shù)據(jù)源（不良事件數(shù)據(jù)庫(kù)、索賠數(shù)據(jù)庫(kù)）進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)這3個(gè)國(guó)家的數(shù)據(jù)都支持長(zhǎng)效型苯二氮類藥物和長(zhǎng)期使用苯二氮類藥物與癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。目前尚不清楚為何使用催眠藥物會(huì)增加認(rèn)知功能下降或癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，但存在一些可能的解釋。從短期到長(zhǎng)期記憶，苯二氮可能會(huì)減慢大腦關(guān)鍵區(qū)域的活動(dòng)［29］。佐匹克?。▃opiclone）、艾司佐匹克?。╡szopiclone）、扎萊普?。▃aleplon）和唑吡坦（zolpidem）等非苯二氮類鎮(zhèn)靜催眠藥英文名稱中均有字母“z”，通常被稱為z藥物。雖然“z”藥物在分子上與苯二氮類不同，但它們作用于同一個(gè)大腦通路，并引起類似的問(wèn)題［30］。部分抗抑郁藥也有催眠的作用，可能會(huì)干擾去甲腎上腺素和血清素（大腦中的2個(gè)化學(xué)信使）的作用，從而導(dǎo)致記憶力減退［31］。

本研究表明，睡眠障礙導(dǎo)致的日間功能障礙與日常認(rèn)知功能相關(guān)，與之前的研究［5，32］結(jié)果一致。有中等水平的研究證據(jù)［33］表明，日間功能障礙使得認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加16%。Yu 等［34］對(duì)年齡≥60 歲老年人的橫斷面研究，旨在評(píng)估MCI 組（n=48）和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)體征相匹配的認(rèn)知功能正常的對(duì)照組（n=48）之間自我報(bào)告的睡眠質(zhì)量的差異。該研究顯示，MCI 組的日間認(rèn)知功能明顯較差（P=0.004），但在控制抑郁和焦慮水平后，2 組的日間功能障礙差異不再具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；作者推測(cè)除了睡眠和認(rèn)知功能下降以外，抑郁和焦慮也可能是導(dǎo)致日間功能障礙的原因。一項(xiàng)對(duì)2 238 名認(rèn)知功能正常和655 名MCI 的≥60 歲的韓國(guó)老年人的前瞻性研究［35］顯示，在調(diào)整年齡、性別、受教育程度、載脂蛋白E 基因、抑郁評(píng)分、累積疾病和體育鍛煉等協(xié)變量后，Logistic 回歸分析表明，基線的日間功能障礙與隨訪4年后認(rèn)知功能下降無(wú)相關(guān)性。雖然上述2個(gè)研究與本研究均用PSQI評(píng)估睡眠，但研究類型、樣本人群、認(rèn)知功能評(píng)估、納入研究的協(xié)變量的差異可能導(dǎo)致研究結(jié)果不一致，也阻礙了各研究之間的直接比較。日間功能障礙對(duì)認(rèn)知功能影響的作用機(jī)制尚不清楚。白天嗜睡是日間功能障礙表現(xiàn)之一，多個(gè)研究［36-37］證明其與較差的認(rèn)知功能有關(guān)。白天嗜睡可能是癡呆和認(rèn)知功能下降的前哨［38］。疲勞是日間功能障礙的另一個(gè)表現(xiàn)。疲勞往往伴隨著不適、休息的欲望和動(dòng)機(jī)的減弱。疲勞可表現(xiàn)為認(rèn)知功能的潛在損害，且已被證明涉及與認(rèn)知任務(wù)表現(xiàn)相關(guān)的更復(fù)雜的神經(jīng)機(jī)制［39］。這些日間功能障礙的具體表現(xiàn)與認(rèn)知功能下降密切相關(guān)，間接支持日間功能障礙對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生不利影響。

綜上，本研究使用PSQI 評(píng)估了研究對(duì)象是否使用催眠藥物及使用頻率，沒有對(duì)催眠藥物進(jìn)行分類和記錄持續(xù)使用時(shí)間，未來(lái)研究應(yīng)進(jìn)一步探討不同類型催眠藥物以及持續(xù)使用時(shí)間對(duì)日常認(rèn)知功能的影響。本研究表明，使用催眠藥物和日間功能障礙的圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性日常認(rèn)知功能下降的風(fēng)險(xiǎn)增加，提示臨床醫(yī)師對(duì)有睡眠障礙的圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后患者尋求催眠藥物治療時(shí)，應(yīng)考慮催眠藥物可能對(duì)認(rèn)知功能帶來(lái)的不利影響，或者給與其他治療方法（如睡眠衛(wèi)生教育、針對(duì)失眠的認(rèn)知行為治療等）。此外，醫(yī)師應(yīng)幫助患者重視睡眠問(wèn)題，改善睡眠質(zhì)量，保持良好的日間功能，避免或減輕睡眠問(wèn)題造成的認(rèn)知功能損害。

參·考·文·獻(xiàn)

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