網(wǎng)絡(luò)Meta分析研究進(jìn)展系列（十一）：觀察性研究網(wǎng)絡(luò)Meta分析

李倫，武珊珊，楊智榮，董圣杰，張?zhí)灬?，孫鳳，田金徽

1 前言

隨著真實(shí)世界研究越來越多，更多的觀察性研究為當(dāng)前臨床治療和決策提供重要的證據(jù)，可以補(bǔ)充隨機(jī)對照試驗(yàn)證據(jù)的不足。納入觀察性研究的網(wǎng)絡(luò)Meta分析可更全面地評估當(dāng)前的臨床治療方案，為臨床決策提供更全面的依據(jù)。但觀察性研究網(wǎng)絡(luò)Meta分析的方法目前尚不成熟，還存在一些問題。因此，我們對觀察性研究網(wǎng)絡(luò)Meta分析進(jìn)行全面的討論，分析當(dāng)前觀察性研究網(wǎng)絡(luò)Meta分析的現(xiàn)狀、存在的問題和擬解決的問題。

2 觀察性研究的網(wǎng)絡(luò)Meta分析

網(wǎng)絡(luò)Meta分析是一種較為新穎的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，可以基于多個干預(yù)措施的效應(yīng)量進(jìn)行合并，并進(jìn)行排序，進(jìn)而篩選最佳的治療措施。在納入研究的方法學(xué)質(zhì)量較高，且同質(zhì)性和一致性較高時，網(wǎng)絡(luò)Meta分析結(jié)果相對于單個研究更為精確，樣本量更大，結(jié)果更為可信。網(wǎng)絡(luò)Meta分析可相對容易地處理復(fù)雜的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)，得到不同治療措施之間的間接比較結(jié)果、直接比較結(jié)果和混合比較的結(jié)果，同時增強(qiáng)統(tǒng)計(jì)效能，從而確保臨床決策中充分地利用當(dāng)前所有的證據(jù)。

通常而言，干預(yù)性網(wǎng)絡(luò)Meta分析一般只納入隨機(jī)對照試驗(yàn)，較少納入非隨機(jī)對照試驗(yàn)和觀察性研究。主要是考慮觀察性研究缺少隨機(jī)化，不同干預(yù)措施組間的基線往往存在差異，導(dǎo)致研究結(jié)果可能存在偏倚。但僅納入隨機(jī)對照試驗(yàn)的網(wǎng)絡(luò)Meta分析會存在一定的局限性，因?yàn)橛^察性研究，尤其是大樣本隊(duì)列研究可以提供較多的數(shù)據(jù)，且證據(jù)水平較高。一般來說，設(shè)計(jì)嚴(yán)格的隨機(jī)對照試驗(yàn)，內(nèi)部真實(shí)性會比觀察性研究的高，但納入和排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，其適應(yīng)范圍通常較窄。真實(shí)世界數(shù)據(jù)?；谟^察性研究，對人群的選擇沒有嚴(yán)格的限制，因此其來自于臨床實(shí)踐的真實(shí)情況，可以反映真實(shí)的臨床實(shí)踐。

評估干預(yù)措施的有效性，隨機(jī)對照試驗(yàn)無疑是當(dāng)前最佳的研究設(shè)計(jì)，其設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，具有嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果指標(biāo)定義清楚，數(shù)據(jù)前瞻性收集，試驗(yàn)組和對照組隨機(jī)分配，試驗(yàn)組和對照組在基線上高度相似，是目前評估干預(yù)性措施的金標(biāo)準(zhǔn)。觀察性研究，一般基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)，是對某一人群特定時間長度的隨訪，比較不同措施之間的實(shí)際效果，其人群基于真實(shí)臨床實(shí)踐，患者的基礎(chǔ)疾病及合并疾病常常較多，更能夠反應(yīng)實(shí)際的臨床人群，隨訪時間也更長。無論是隨機(jī)對照試驗(yàn)還是觀察性研究都有一定的劣勢。隨機(jī)對照試驗(yàn)因?yàn)槠湓O(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，納入和排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，因此其納入人群不能很好地代表全部患者人群，其試驗(yàn)結(jié)果的外推性相對受限。對于觀察性研究，由于其基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)，其混雜因素較多，干預(yù)措施、對照措施、患者人群、結(jié)果指標(biāo)、隨訪時間常常不能夠標(biāo)準(zhǔn)化，因此其結(jié)果可能存在偏倚。觀察性研究數(shù)據(jù)常具有較大的偏倚，如觀察組和對照組基線不一致，在人群、治療措施上具有較高的異質(zhì)性。

那么網(wǎng)絡(luò)Meta分析是否可以納入觀察性研究呢？從統(tǒng)計(jì)學(xué)方法學(xué)角度和理論上講，納入觀察性研究，合并觀察性研究結(jié)果是可以的。顯然，只納入隨機(jī)對照試驗(yàn)的網(wǎng)絡(luò)Meta分析可以提供最佳的證據(jù)，但是這種方法忽略了其他研究設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)，這些研究設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)也可以作為補(bǔ)充，支持當(dāng)前的臨床決策。因此，網(wǎng)絡(luò)Meta分析需要觀察性研究的數(shù)據(jù)作為支持和補(bǔ)充。以"network meta analysis" AND (cohort or "case control" or observational)為檢索策略在PubMed中進(jìn)行簡單檢索，可以發(fā)現(xiàn)納入觀察性研究的網(wǎng)絡(luò)Meta分析最早發(fā)表于2011年，近年來逐漸增多（圖1）。這體現(xiàn)了近年來衛(wèi)生決策體系中對納入觀察性研究網(wǎng)絡(luò)Meta分析的重視。

3 假設(shè)評估

圖1 觀察性研究網(wǎng)絡(luò)Meta分析發(fā)表數(shù)量（篇）的變化

需要注意的是，網(wǎng)絡(luò)Meta分析是一種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，可以合并多個研究間直接比較和間接比較結(jié)果，進(jìn)而提高統(tǒng)計(jì)學(xué)精確性。從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度講，合并觀察性研究結(jié)果和隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果是可行的。但是從假設(shè)角度講，可能會存在問題。一般來講，網(wǎng)絡(luò)Meta分析要進(jìn)行數(shù)據(jù)合并需要滿足三個假設(shè)：同質(zhì)性、相似性和一致性[1-3]。同質(zhì)性一般是指所有研究的研究在臨床（患者、干預(yù)措施、對照措施、結(jié)果等）、方法學(xué)（研究設(shè)計(jì)、隨訪時間等）和統(tǒng)計(jì)學(xué)上不存在顯著的異質(zhì)性；相似性是指所有研究間以及不同對照組間影響效應(yīng)量的因素相似。一致性是指直接和間接比較結(jié)果一致。納入觀察性研究對于網(wǎng)絡(luò)Meta分析的最大挑戰(zhàn)就是觀察性研究是否可以和隨機(jī)對照試驗(yàn)一樣在同質(zhì)性、相似性和一致性上滿足網(wǎng)絡(luò)Meta分析的假設(shè)檢驗(yàn)。觀察性研究因?yàn)檠芯康攸c(diǎn)和研究環(huán)境的不同，會導(dǎo)致各個研究在患者選擇、治療措施、對照措施、結(jié)果指標(biāo)定義、隨訪時間等方面存在異質(zhì)性，進(jìn)而影響不同治療措施間研究和各個研究間的相似性。對于一致性檢驗(yàn)也存在同樣的問題。觀察性研究和隨機(jī)對照試驗(yàn)所產(chǎn)生的直接證據(jù)和間接證據(jù)是否一致。還有觀察性研究和隨機(jī)對照試驗(yàn)的直接證據(jù)是否一致？間接證據(jù)是否一致？這都是需要考慮的問題。

如何評估觀察性研究網(wǎng)絡(luò)Meta分析的假設(shè)這一直是學(xué)術(shù)界討論的問題。網(wǎng)絡(luò)Meta分析通常僅納入一種研究設(shè)計(jì)，因此其假設(shè)檢驗(yàn)評估通常未考慮不同研究設(shè)計(jì)對同質(zhì)性、一致性和相似性的影響。但是對于納入兩種及兩種以上研究設(shè)計(jì)的網(wǎng)絡(luò)Meta分析，其假設(shè)檢驗(yàn)評估就需要考慮研究設(shè)計(jì)對同質(zhì)性、相似性和一致性的影響。對于同質(zhì)性評估，通常針對于不同對照措施間的所有研究要在臨床、方法和統(tǒng)計(jì)上足夠相似，沒有異質(zhì)性。對于納入多種研究設(shè)計(jì)的網(wǎng)絡(luò)Meta分析，研究設(shè)計(jì)本身就是異質(zhì)性的來源。因此納入觀察性研究的網(wǎng)絡(luò)Meta分析首先就要評估研究設(shè)計(jì)對同質(zhì)性的影響，需要保證在同一對照措施中不同研究設(shè)計(jì)間研究對象、干預(yù)措施、對照措施、結(jié)果、隨訪時間等所有重要的臨床和方法學(xué)特征同質(zhì)，且結(jié)果不存在顯著的異質(zhì)性。相似性一般針對所有的研究，要求影響結(jié)果的重要變量在不同比較組的研究間分布相似。這對納入的觀察性研究的質(zhì)量提出了很高的要求。一般而言，就要求除了研究設(shè)計(jì)以外的其他因素必須高度相似。一致性是指直接證據(jù)和間接證據(jù)之間的一致。在納入觀察性研究和隨機(jī)對照試驗(yàn)的網(wǎng)絡(luò)Meta分析中，直接證據(jù)和間接證據(jù)可以來自于觀察性研究，也可以來自于隨機(jī)對照試驗(yàn)。那么這就需要保證來自于觀察性研究和隨機(jī)對照試驗(yàn)中的直接證據(jù)和間接證據(jù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。如果兩種研究設(shè)計(jì)的結(jié)果一致，但在研究對象、干預(yù)措施、對照措施和結(jié)果指標(biāo)的定義上存在異質(zhì)性，則兩種研究設(shè)計(jì)也不應(yīng)該合并[4]。因此，有學(xué)者提出在納入觀察性研究時，研究者應(yīng)該組成團(tuán)隊(duì)評估是否能將觀察性研究的數(shù)據(jù)納入網(wǎng)絡(luò)Meta分析中[5,6]。

4 合并方法

網(wǎng)絡(luò)Meta分析合并隨機(jī)對照試驗(yàn)和觀察性研究的方法主要有三種：直接合并、作為先驗(yàn)分布信息、等級模型[7]。此外，Jenkins還采用修正冪驗(yàn)前分布進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)Meta分析[8,9]。

4.1 直接合并 直接合并主要有兩種形式，第一種是對觀察性研究和隨機(jī)對照試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行直接合并[10]。簡單合并就是指認(rèn)為所有研究是一樣的，只需要合并所有研究的數(shù)據(jù)，而不需要考慮研究設(shè)計(jì)，這是合并不同研究設(shè)計(jì)的最簡單的方法。這種方法不能夠?qū)τ^察性研究的結(jié)果進(jìn)行調(diào)整，如降低權(quán)重。這種方法假設(shè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)之間沒有差異，這種方法不需要偏倚調(diào)整，也不需要考慮其他不確定因素。一般而言，不推薦此種辦法進(jìn)行觀察性研究的網(wǎng)絡(luò)Meta分析。但是通過這種方法可以檢測不一致，如干預(yù)措施A和干預(yù)措施B之間沒有直接隨機(jī)對照試驗(yàn)，但有觀察性研究時，干預(yù)措施A和干預(yù)措施B之間的間接比較結(jié)果就可以和觀察性研究的結(jié)果進(jìn)行比較，進(jìn)而評估間接證據(jù)和直接證據(jù)之間的不一致。這種情況，網(wǎng)絡(luò)Meta分析可以直接合并隨機(jī)對照試驗(yàn)和觀察性研究的結(jié)果，忽略了研究設(shè)計(jì)間的異質(zhì)性，默認(rèn)觀察性研究的數(shù)據(jù)和隨機(jī)對照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)一樣可信。性研

第究二時種，方對法觀就察是性在研合究并的隨結(jié)機(jī)果對進(jìn)照行試調(diào)驗(yàn)整和

[11]觀。察對于雙臂觀察性研究，結(jié)果效應(yīng)量根據(jù)偏倚進(jìn)行調(diào)整，因此引入偏倚因子βj，最終的效應(yīng)量為原始效應(yīng)量θjXY加上偏倚因子βj。方差也進(jìn)行調(diào)整，主要（通S過

jXY引2是入原方始差效調(diào)應(yīng)整量因的子方wj差，）調(diào)。整β后j的和方wj在差為模 型中可以為固定值，也可以為隨機(jī)值。貝葉斯模型中會賦予βj和wj先驗(yàn)分布，一旦賦予先驗(yàn)值，就無需對wj再次進(jìn)行降低權(quán)重處理。因?yàn)橘x予先驗(yàn)值后，就意味著在觀察性研究間βj和wj為隨機(jī)變量，且在研究間具有可交換性。如果觀察性研究和隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果存在不一致性，且wj為隨機(jī)變量，后驗(yàn)結(jié)果就會趨向較小的效應(yīng)量，進(jìn)而降低觀察性研究對最終效應(yīng)量的影響。如果將wj定義為0，意味著網(wǎng)絡(luò)Meta分析僅納入隨機(jī)對照試驗(yàn)；如果將wj定義為1，意味著網(wǎng)絡(luò)Meta分析同時納入隨機(jī)對照試驗(yàn)和觀察性研究，且該模型直接將觀察性研究結(jié)果和隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行合并。一般不建議將wj定義為大于1的值。在雙臂觀察性研究中偏倚因子和方差調(diào)整因子一般只有一個，但是對于多臂觀察性研究，偏倚因子和方差調(diào)整因子就為多個，一般為治療措施數(shù)據(jù)減去1。對于4臂觀察性研究，那么偏倚因子和方差調(diào)整因子就應(yīng)該有3個。這種情況下，方差需要調(diào)整，協(xié)方差也需要調(diào)整。

4.2 觀察性研究結(jié)果作為先驗(yàn)信息 在網(wǎng)絡(luò)Meta分析中，可將觀察性研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行合并，將合并結(jié)果作為先驗(yàn)分布[10,11]。有以下三種處理方式。第一種方法是首先對觀察性研究進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，合并時要對結(jié)果進(jìn)行調(diào)整，主要引入偏倚因子βj和方差調(diào)整因子wj[11]。在貝葉斯模型中，需要對偏倚因子βj和方差調(diào)整因子wj賦予先驗(yàn)值，但是不需要同時對兩個進(jìn)行賦值。一旦對其隨機(jī)賦值，其后驗(yàn)數(shù)值就會與證據(jù)間的一致性相關(guān)。偏倚因子βj和方差調(diào)整因子wj就會以研究中最小的值為準(zhǔn)，降低觀察性研究對網(wǎng)絡(luò)Meta分析結(jié)果的影響。如果偏倚因子βj=0和方差調(diào)整因子wj=1，就意味著觀察性研究的數(shù)據(jù)非常可靠，在這種情況下，如果采取固定效應(yīng)模型，就意味著觀察性研究和隨機(jī)對照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)直接合并。對于多臂觀察性研究，基本參數(shù)之間存在相關(guān)性，這種情況下需要使用多維先驗(yàn)分布[10]。

第二種方法是使用觀察性研究的精確似然值[11]。通過引入似然值的效能函數(shù)α，達(dá)到對觀察性研究結(jié)果降低權(quán)重的目的。一般而言α值在0和1之間。第一種方法中wj可以被認(rèn)為是修正冪驗(yàn)前分布的特殊形式，α則是針對每一個研究的似然函數(shù)結(jié)果。在正態(tài)分布的數(shù)據(jù)中，α和wj值是相等的。

第三種方法是采用混合先驗(yàn)分布[11]。主要有兩部分構(gòu)成：第一部分是觀察性研究結(jié)果的先驗(yàn)數(shù)值，第二部分是無賦值先驗(yàn)。該方法引入因子p控制賦值先驗(yàn)和無賦值先驗(yàn)的比值。

4.3 等級模型 等級模型需要考慮不同研究設(shè)計(jì)（隨機(jī)對照試驗(yàn)和觀察性研究）間和不同研究間的異質(zhì)性，常分為三步。第一步先對單個研究進(jìn)行分析，計(jì)算單個研究的效應(yīng)量。可分為三種方法：

第一種方法，第二步分別計(jì)算隨機(jī)對照試驗(yàn)和觀察性研究網(wǎng)絡(luò)Meta分析的結(jié)果。在這種模型中不同研究設(shè)計(jì)中的異質(zhì)性與研究設(shè)計(jì)有關(guān)，不同研究設(shè)計(jì)異質(zhì)性是固定的。第三步是對不同研究設(shè)計(jì)中組間比較的網(wǎng)絡(luò)Meta分析結(jié)果進(jìn)行合并。如首先分別合并觀察性研究和隨機(jī)對照試驗(yàn)獲取治療措施A和治療措施B的效應(yīng)量 RRAB隨機(jī)對照試驗(yàn)和RRAB觀察性研究，接著采取Meta分析的方法對兩者合并獲得治療措施A和治療措施B比較的最終網(wǎng)絡(luò)meta分析結(jié)果。

圖2 貝葉斯等級模型 （方法一）

第二種方法主要是在上述第二步有所不同。其第二步合并觀察性研究和隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果，進(jìn)行傳統(tǒng)的Meta分析取獲取所有對照組間的Meta分析結(jié)果，該結(jié)果并不考慮一致性假設(shè)檢驗(yàn)，而是應(yīng)用共同的異質(zhì)性τ2值。第三步就是在一致性假設(shè)檢驗(yàn)的條件下，基于第二步采取隨機(jī)效應(yīng)模型獲取網(wǎng)絡(luò)Meta分析結(jié)果[11]。

圖3 貝葉斯等級模型（方法二）

第三種方法就是在上述第二步時針對不同的研究設(shè)計(jì)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)Meta分析，需要考慮一致性假設(shè)檢驗(yàn)。在不同的研究設(shè)計(jì)內(nèi)部可以認(rèn)為異質(zhì)性是一樣的（采用固定效應(yīng)模型），或者不同的研究設(shè)計(jì)賦予不同的異質(zhì)性（直接對不同研究設(shè)計(jì)合并的異質(zhì)性賦予不同的τ2值）。第三步就是對觀察性研究和隨機(jī)對照試驗(yàn)的網(wǎng)絡(luò)Meta分析結(jié)果再次進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)Meta分析，這里需要在不同研究設(shè)計(jì)內(nèi)和不同研究間分別考慮一致性假設(shè)檢驗(yàn)，可以將觀察性研究網(wǎng)絡(luò)Meta分析結(jié)果和隨機(jī)對照試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)Meta分析結(jié)果作為一個多臂研究的結(jié)果進(jìn)行合并，并構(gòu)建方差-協(xié)方差矩陣[11]。

圖4 貝葉斯等級模型（方法三）

4.4 修正冪驗(yàn)前分布 為了考慮隨機(jī)對照試驗(yàn)和觀察性研究之間的差異，采取修正冪驗(yàn)前分布轉(zhuǎn)換[8]。這種方法主要對觀察性數(shù)據(jù)進(jìn)行權(quán)重降級，通過引入權(quán)重因子α（其值在0和1之間）來實(shí)現(xiàn)。0意味著觀察性研究結(jié)果在網(wǎng)絡(luò)Meta分析中的權(quán)重為0，1意味著觀察性研究的結(jié)果可以全部用在網(wǎng)絡(luò)Meta分析結(jié)果的計(jì)算中。L(θ|Y)為給定數(shù)據(jù)Y的似然函數(shù)，其主要有兩部分組成：隨機(jī)對照試驗(yàn)和觀察性研究的似然函數(shù)，并根據(jù)權(quán)重因子α賦予一定的權(quán)重，即

P(δ|RCT,OBS)= L(δ|RCT)×L(δ|RCT,OBS)αP(δ)（P(δ|RCT,OBS)：最終似然函數(shù)；L(δ|RCT)：隨機(jī)對照試驗(yàn)的似然函數(shù)；L(δ|RCT,OBS)：觀察性研究似然函數(shù)；P(δ)：權(quán)重）。

5 異質(zhì)性分析

貝葉斯模型可以同時納入隨機(jī)對照試驗(yàn)和觀察性研究的數(shù)據(jù)，采用復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型進(jìn)行處理。觀察性研究存在兩種偏倚，系統(tǒng)性偏倚和非系統(tǒng)性偏倚，因此在合并觀察性研究數(shù)據(jù)的時候必須承認(rèn)這點(diǎn)。這兩種偏倚可以通過似然函數(shù)進(jìn)行調(diào)整。以ξ表示偏倚，那么非系統(tǒng)性偏倚就遵守ξ~N (0, tξ)這個公式。采用這種方式模擬偏倚，可通過增加方差，降低觀察性研究結(jié)果的權(quán)重，從而調(diào)整不精確性。對于系統(tǒng)性偏倚，我們通過給予一個固定值的方式，ξ=μξ，那么偏倚就應(yīng)該是系統(tǒng)性偏倚和非系統(tǒng)性偏倚的加和，即為ξ~N (μξ, tξ)[11]。而在實(shí)踐中，計(jì)算偏倚的大小是非常困難的，因此非常有必要采取合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法探索和分析異質(zhì)性。最常用的方法是敏感性分析、亞組分析和Meta回歸。在納入觀察性研究的網(wǎng)絡(luò)Meta分析中，即使觀察性研究網(wǎng)絡(luò)Meta分析和隨機(jī)對照網(wǎng)絡(luò)Meta分析結(jié)果一致，也應(yīng)該對影響結(jié)果的重要因素，尤其是研究設(shè)計(jì)進(jìn)行探索性分析。

6 討論與展望

在常用的合并觀察性研究和隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法中，直接合并并不是最理想的數(shù)據(jù)處理方法，即使對觀察性研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行降權(quán)處理。因?yàn)樵诤喜⒂^察性研究和隨機(jī)對照試驗(yàn)，即使賦予了觀察性研究結(jié)果一定的權(quán)重，但是權(quán)重的大小仍需要進(jìn)一步探索。盡管目前研究顯示，給予不同的降權(quán)因子，并不影響最終網(wǎng)絡(luò)Meta分析的合并結(jié)果。采用觀察性研究作為先驗(yàn)分布，就是將觀察性研究的合并結(jié)果作為先驗(yàn)數(shù)據(jù)，這在一定程度上忽視了觀察性研究證據(jù)對網(wǎng)絡(luò)Meta分析合并結(jié)果的貢獻(xiàn)程度。目前等級模型是觀察性網(wǎng)絡(luò)Meta分析的最佳合并方式，等級模型存在多種方法。最簡單的是首先對隨機(jī)對照試驗(yàn)和觀察性研究分別進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)Meta分析，接著再合并觀察性研究和隨機(jī)對照試驗(yàn)的網(wǎng)絡(luò)Meta分析結(jié)果。那么合并觀察性研究網(wǎng)絡(luò)Meta分析結(jié)果和隨機(jī)對照試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)Meta分析結(jié)果的時候是否要對觀察性網(wǎng)絡(luò)Meta分析的結(jié)果是否進(jìn)行調(diào)整？是否進(jìn)行降權(quán)處理？這都是未來需要研究的問題。

一致性檢驗(yàn)也是觀察性研究網(wǎng)絡(luò)Meta分析的一個關(guān)鍵問題。是單純評估合并結(jié)果中直接證據(jù)和間接證據(jù)的一致性，還是分別評估隨機(jī)對照試驗(yàn)和觀察性研究網(wǎng)絡(luò)Meta分析中直接證據(jù)和間接證據(jù)的一致性，尚無成熟的推薦建議。我們建議評估觀察性研究網(wǎng)絡(luò)Meta分析的一致性，要對所有的直接證據(jù)和間接證據(jù)進(jìn)行評估。

隨著網(wǎng)絡(luò)Meta分析方法學(xué)的廣泛推廣，納入觀察性研究的網(wǎng)絡(luò)Meta分析應(yīng)用將會越來越廣泛。因此解決好觀察性網(wǎng)絡(luò)Meta分析的基本問題將是今后臨床流行病學(xué)家和循證醫(yī)學(xué)科學(xué)工作人員要關(guān)注的問題。未來的研究要探討如何簡化和標(biāo)準(zhǔn)化觀察性研究網(wǎng)絡(luò)Meta分析假設(shè)檢驗(yàn)的過程，進(jìn)而保證網(wǎng)絡(luò)Meta分析結(jié)果可信。同時未來研究更應(yīng)該探索和優(yōu)化觀察性研究網(wǎng)絡(luò)Meta分析的分析方法，進(jìn)而篩選觀察性網(wǎng)絡(luò)Meta分析最佳的統(tǒng)計(jì)分析模型。