冠狀動脈微血管病變機制及診療研究新進展

貢玉苗，馬海燕，張梅，張源波，李俊峽

隨著對冠狀動脈（冠脈）檢查手段的不斷發(fā)展，冠脈微血管病變（CMVD）確診率逐年增高，該病變可降低患者生活質(zhì)量，提高心血管事件發(fā)生率，其發(fā)病機制不盡相同，目前尚無直接評估冠脈微血管病變的檢查手段，臨床上雖有多種療法，但效果欠佳。本文對冠脈微血管病變的發(fā)病機制、臨床評估及治療進展作一綜述。

1 冠脈微血管疾病的認(rèn)識

冠脈微血管疾病是指在多種致病因素的作用下，冠狀前小動脈和小動脈的結(jié)構(gòu)和（或）功能異常所致的勞力性心絞痛或心肌缺血客觀證據(jù)的臨床綜合征。1973年Kemp首次將此病命名為X綜合征；1985年Cannon將此病命名為微血管性心絞痛；2007年Camici更名為微血管功能異常；2013年的《歐洲心臟病學(xué)會穩(wěn)定性冠狀動脈疾病治療指南》中正式將此病命名為微血管功能異常[1]。2017年我國專家組認(rèn)為微血管功能異常一詞未能涵蓋本病的微血管結(jié)構(gòu)異常，建議將其命名為冠狀動脈微血管疾病[2]。2020年歐洲經(jīng)皮心血管介入學(xué)會（EAPCI）和歐洲心臟病學(xué)會（ESC）聯(lián)合頒布了缺血伴非阻塞性冠脈疾?。↖NOCA）專家共識,提出了冠脈微血管病變的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及侵入性技術(shù)檢查的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前該領(lǐng)域的絕大多數(shù)研究結(jié)論僅限于小規(guī)模臨床研究及經(jīng)驗推斷，因此迫切需要對冠脈微血管疾病的基礎(chǔ)和臨床方面進行深入研究，以便提高疾病的診治水平。

2 冠脈微循環(huán)的病理生理學(xué)

冠狀動脈由三部分構(gòu)成，但三者間無明確的解剖或組織學(xué)界限。①心外膜大血管：血管內(nèi)徑約 0.55 mm，對冠脈血流（CBF）的阻力很小，具有容量及血流傳導(dǎo)功能。②前小動脈：血管內(nèi)徑約0.1~0.5 mm，管腔內(nèi)壓力隨著其長度的增加而逐漸下降，當(dāng)心外膜冠脈灌注壓或血流量發(fā)生改變時，通過血管舒縮穩(wěn)定冠狀小動脈的壓力。③小動脈：血管內(nèi)徑＜0.1 mm，遠(yuǎn)端血管壓力較近端明顯減輕，是心肌血流（MBF）代謝調(diào)節(jié)的主要部位，可根據(jù)心肌代謝的需求調(diào)節(jié)血管張力和血流量。前小動脈和小動脈構(gòu)成了冠脈微血管[3]。

3 冠脈微循環(huán)的調(diào)節(jié)機制

3.1 心肌血流的調(diào)節(jié)機制 目前MBF用來表示心肌灌注的度量，即每單位時間每單位質(zhì)量的心肌血流量。正電子發(fā)射斷層成像術(shù)（PET），是目前最精確且可重復(fù)測量整體和局部MBF的無創(chuàng)監(jiān)測技術(shù)[4]。

3.1.1 血流改變的反應(yīng) 包括：血管壁的剪切力、牽引力與血流剪切力、牽引力或速度及粘性成正比。血管造影研究發(fā)現(xiàn)，心外膜冠狀小動脈隨血流的增加而舒張，且冠脈直徑的增加與血流量增加成正比，因此剪切力保持恒定[5]。

3.1.2 血流介導(dǎo)的血管舒張變化 此變化主要是由于血管內(nèi)皮細(xì)胞因剪切力的增加而釋放的舒血管因子，尤其是一氧化氮（NO）[6]、內(nèi)皮依賴性超極化因子（EDHF）和前列環(huán)素。EDHF可使K+通道開放引起超極化和平滑肌舒張，而前列環(huán)素則通過激活腺苷酸環(huán)化酶，促進腺苷酸的形成[7]。

3.1.3 灌注壓改變的反應(yīng) 當(dāng)代謝需求不變時，即使灌注壓力變化，冠狀動脈循環(huán)的血流趨向于保持在一個恒定速度，這種現(xiàn)象被稱為自動調(diào)節(jié)機制。當(dāng)灌注壓波動在60~120 mmHg時，冠脈血流幾乎保持恒定。自身調(diào)節(jié)的原理可能是遠(yuǎn)端前小血管的肌源性反應(yīng)：灌注壓減低時舒張，增高時收縮。

3.1.4 心肌氧耗改變的反應(yīng) 心臟能量的產(chǎn)生主要通過氧化磷酸化（作用）。在靜息狀態(tài)下冠脈阻力血管張力很大，CBF處于很低的水平。內(nèi)在的高靜息張力使得冠脈循環(huán)可在心肌耗氧量增加時通過收縮血管，增加血流，這種機制被稱為功能性充血。任何水平的心肌耗氧、平均血管阻力（CVR）和血流量，都受各種神經(jīng)遞質(zhì)、血管壁產(chǎn)生的活性物質(zhì)、血液中活性物質(zhì)及作用于血管不同部位的藥物的調(diào)節(jié)。

3.2 冠脈代謝調(diào)節(jié)機制 生理狀態(tài)下，運動過程中血流自適應(yīng)的典型特征是冠脈動脈氧分壓的輕微改變甚至不改變，是通過CBF的前饋調(diào)節(jié)實現(xiàn)的[8]。組織缺氧情況下，多發(fā)生于病理條件下，動脈氧分壓的降低可能是冠脈舒張的最強刺激因子[9]。腺苷是CBF對缺氧反應(yīng)的一個重要調(diào)節(jié)物質(zhì)[10]。

4 冠脈微血管疾病發(fā)病機制

發(fā)病機制分為：功能性異常、結(jié)構(gòu)性異常、血管外因素所致[11]。

4.1 冠脈微血管功能性異常 可能是由于冠脈微血管舒張受損及冠脈微血管收縮增加等多重機制導(dǎo)致：①內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管舒張異常 主要是NO的產(chǎn)生和釋放異常。NO的生成減少及降解增多均會導(dǎo)致微血管舒張異常。多見于糖尿病、肥胖、吸煙及伴有其他心血管疾病危險因素者[12-14]；②內(nèi)皮細(xì)胞非依賴性血管舒張異常 血管活性物質(zhì)通過刺激血管平滑肌細(xì)胞膜受體和細(xì)胞內(nèi)信號通路而產(chǎn)生的血管舒張異常[15]；③微血管收縮 一些血管活性物質(zhì)可選擇性作用于微血管，使其彌漫性縮窄和心肌缺血，出現(xiàn)心絞痛，而對心外膜冠脈無顯著作用。

4.2 冠脈微血管結(jié)構(gòu)異常 表現(xiàn)為室壁間小動脈由于平滑肌細(xì)胞肥厚和膠原沉積所致的中膜肥厚，常伴有內(nèi)膜增厚，從而導(dǎo)致小動脈管腔面積的輕度縮?。ǔＲ娪诜屎裥托募〔『透哐獕篬16]）。微血管栓塞，導(dǎo)致微血管阻力增加，供血不足，多發(fā)生于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）中不穩(wěn)定斑塊的操作，阻塞物質(zhì)可由斑塊碎屑、微血栓或嗜中性粒細(xì)胞-血小板聚集物所組成。

4.3 血管外機制 由管腔外壓力變化和組織水腫所致，多見于左心室舒張壓明顯升高的疾?。ㄈ缱笮氖曳屎瘛⒆笮氖依w維化），以及可直接降低冠脈舒張壓的疾?。ㄈ缰鲃用}瓣狹窄、冠脈重度狹窄、前小動脈縮窄、低血壓等[17]）。

5 冠脈微血管病變評估方法

評估方法分為：有創(chuàng)檢查方法與無創(chuàng)檢查方法，但仍無直接檢查手段，且每種檢測方法均存在局限性。

5.1 冠脈血流的無創(chuàng)評估方法 ①心臟磁共振灌注成像（CMR）：使用暴露于磁場內(nèi)的原子核發(fā)生共振的特性從而獲得重建人體的影像。目前心肌灌注磁共振顯像（PCMR）和藥物負(fù)荷心臟磁共振（CMR）在冠心病血管病變評估中發(fā)揮了重要作用。通過評價心肌灌注和觀察室壁運動兩種方法判斷心肌活性，根據(jù)國內(nèi)外報道和以往研究結(jié)果證實：這兩種方法與SPET和冠脈造影（CAG）相比陽性符合率高[18,19]。②經(jīng)胸多普勒超聲心動圖（TTDE）：為間接測量冠脈血流的方法，常用來觀察冠脈前降支血流及狹窄情況，測量CBF，從而計算出CFR。同一研究者重復(fù)與不同研究者測量TTDE-CFR變異率不超過5%[20]，表明TTDE評估冠脈微血管功能可靠；TTDE測量CFR的局限性包括準(zhǔn)確性與操作者水平相關(guān)。③心肌聲學(xué)造影（MCE）：主要通過利用靜脈注射微泡材料作為對比劑來評估局部MBF。可做為早期隱匿性冠心病人群的篩選方法；Zhou等[21]采用定量低劑量腺苷負(fù)荷實時評價心肌灌注和冠脈狹窄定量研究發(fā)現(xiàn)：嚴(yán)重狹窄動脈的靜息灌注可能是正常的，但腺苷負(fù)荷可以檢測到灌注儲備受損。低劑量腺苷負(fù)荷（RT-MCE）對評價冠脈灌注儲備及冠脈狹窄具有良好的準(zhǔn)確性。在檢測和定量分析心肌灌注減低區(qū)域中CMR和SPECT表現(xiàn)高度一致[22]。④單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)（SPECT）及PET，統(tǒng)稱發(fā)射型計算機斷層成像（ECT）。兩者均是使用特定的示蹤劑，并進行圖像采集，從而反應(yīng)特定組織的特點功能。無論靜息狀態(tài)或血管活性藥物作用時，均可無創(chuàng)評估MBF?？梢酝瑫r評估整體或局部冠狀動脈微血管功能。PET與SPECT的區(qū)別：采用正電子核素標(biāo)記放射的藥物（例如：18F、15O、13N、11C）本身為人體組織及基本元素，標(biāo)記參與活體代謝的生物活性分子，可進行分子水平上反應(yīng)體內(nèi)代謝的影像；采用符合探測，不使用準(zhǔn)直器，使分辨率及靈敏度同時得到大幅度提高。心肌灌注顯像（MPI）對冠心病的診斷、危險度分層和預(yù)后評價具有重要臨床價值。

5.2 冠脈微血管創(chuàng)傷性評估方法 創(chuàng)傷性檢測主要是通過介入的方式來檢測心肌缺血程度及血流灌注情況。目前用于心血管疾病檢查的創(chuàng)傷性檢測方法主要包括以下幾種：①熱稀釋法及氣體洗脫法均是基于指示器稀釋原則，間接計算CBF。②冠脈內(nèi)多普勒超聲導(dǎo)絲：通過整合壓力傳感器，同時測量冠脈內(nèi)壓力。根據(jù)CBF速度和該血管橫截面積的比值，可計算出CBF，進一步評估冠脈血流儲備CFR。③校正的TIMI幀數(shù)（CTFC）：先算出造影劑從一段冠脈血管頭端開始造影劑著色至末端著色顯影，即TIMI幀數(shù)（TFC），左前降支的TFC除以1.7即得出CTFC。④微循環(huán)阻力指數(shù)（IMR）：IMR是指遠(yuǎn)端冠脈壓力乘以冠脈充盈平均時間[23]，IMR是一項簡單可靠的評估微循環(huán)損傷的指標(biāo)，不受血流動力學(xué)及心外膜狹窄病變等影響，可重復(fù)性強[24]。它不僅利于急性ST段抬高型心肌梗死患者的危險分層，同時可客觀評價藥物干預(yù)等改善微循環(huán)損傷的有效性。

5.3 血管活性藥物在CMD評估中的作用 血管活性藥物可作用于平滑肌細(xì)胞（非內(nèi)皮依賴性血管舒張）或內(nèi)皮細(xì)胞（內(nèi)皮依賴性血管舒張）引起血管舒張。冠脈內(nèi)注射血管活性藥物，使微血管達到最大程度的擴張，進而使冠脈阻力最大程度的降低，血管舒張能力以最大舒張狀態(tài)下的CBF與基線CBF的比例來表示。非內(nèi)皮依賴性血管舒張藥物：腺苷、雙嘧達莫、罌粟堿、硝普納；內(nèi)皮依賴性血管舒張藥物：乙酰膽堿、P物質(zhì)、緩激肽。

6 微血管病變共識及指南診斷流程

2020年歐洲首次頒布針對缺血伴非阻塞性冠狀動脈疾?。↖NOCA）的共識性文件—《EAPC/ESC缺血伴非阻塞性冠狀動脈疾?。↖NOCA）專家共識》。在此共識中冠脈血管舒縮功能障礙研究組提出了以下微血管心絞痛（MVA）診斷標(biāo)準(zhǔn)：心肌缺血的體征和癥狀；CFR減少（定義為冠脈血管接近最大擴張期間CBF與基線CBF的比值）；有心肌缺血的證據(jù)，但不是由阻塞性CAD引發(fā)，而是由冠脈微循環(huán)部位的功能或結(jié)構(gòu)異常引起的（表1）。

表1 微血管性心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)

侵入性技術(shù)判斷微血管病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①診斷性導(dǎo)絲和腺苷試驗：FFR＞0.8，CFR＜2.0，IMR≥25，HMR≥1.9；②乙酰膽堿激發(fā)試驗：無或＜90%的內(nèi)徑減小，有心絞痛癥狀，有缺血的心電圖改變（表明存在微血管痙攣）。

7 冠脈微血管疾病治療

7.1 改善生活方式及控制危險因素 包括戒煙限酒、運動鍛煉、控制體重、減輕生活壓力；控制血壓、血脂、血糖達標(biāo)；這些因素控制良好均可改善冠脈微血管內(nèi)皮功能。

7.2 藥物治療 ①β-受體阻滯劑具有降低心肌耗氧量及抗氧化性能，代表藥物為β3受體拮抗劑，改善血管內(nèi)皮功能的奈比羅爾；②鈣離子拮抗劑（氨氯地平），松弛血管平滑肌，降低心肌耗氧量；③尼可地爾：是腺苷三磷酸（ATP）鉀通道開放劑，具有硝酸鹽樣作用。阻止細(xì)胞內(nèi)鈣離子游離，增加細(xì)胞膜對鉀離子的通透性，擴張冠狀血管，持續(xù)性增加冠脈血流量，抑制冠脈痙攣的作用；還具有抑制血小板聚集防止血栓形成的作用；④雷諾嗪：通過改變心臟代謝方式，減少脂肪酸氧化，增加葡萄糖氧化，改善微血管灌注儲備指數(shù)及CFR；⑤血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素受體拮抗劑（ARB）：改善CFR，降低心臟負(fù)荷，改善小血管重塑。代表藥物：雷米普利；⑥伊伐布雷定：休息和運動時降低心率，不影響左室收縮力，應(yīng)用于持續(xù)性心絞痛患者；⑦曲美他嗪：維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，提高細(xì)胞對缺血的耐受性；⑧他汀類藥物：抗氧化、抗議及降低膽固醇作用，改善血管內(nèi)皮功能；⑨中藥麝香通心滴丸可改善炎性因子，抗微血管心絞痛治療。

7.3 非藥物治療方法 藥物療效不佳的患者可輔助脊髓刺激，經(jīng)皮神經(jīng)電刺激，增強型體外反博及心血管運動康復(fù)和心理干預(yù)等治療方法，改善微血管心絞痛癥狀。

冠脈微血管疾病發(fā)病率高，檢查率低，療效不佳，因此針對目前現(xiàn)狀，仍需加強對此疾病認(rèn)識，研究更精準(zhǔn)的診治手段，研制對冠脈微血管疾病更有效的藥物，使得臨床診治水平及療效進一步提高。