長期口服奧美拉唑引起灼口綜合征樣癥狀6例臨床分析及文獻回顧

路瑩， 顏啟璋， 于大海

1. 廣西醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院/附屬口腔醫(yī)院，廣西口腔頜面修復(fù)與重建研究自治區(qū)級重點實驗室，廣西顱頜面畸形臨床醫(yī)學(xué)研究中心，頜面外科疾病診治研究重點實驗室(廣西高校重點實驗室)，廣西壯族自治區(qū) 南寧（530021）；2.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院口腔科，廣西壯族自治區(qū) 南寧（530021）

灼口綜合征（burning mouth syndrome，BMS）是一種以口腔內(nèi)燒灼樣疼痛、口腔黏膜感覺異常為主要臨床表現(xiàn)，且不伴有明顯臨床及病理損害的一組綜合征［1］。BMS 好發(fā)于舌部，女性中較為多見，尤其是圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后期的中老年女性的發(fā)病率更高［2］。BMS 相關(guān)的發(fā)病原因很多，如局部不良刺激、微生物感染、變態(tài)反應(yīng)、唾液成分改變、精神心理、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌紊亂、維生素和微量元素缺乏等都可引起B(yǎng)MS。奧美拉唑作為質(zhì)子泵抑制劑，是針對消化道疾病應(yīng)用廣泛且效果顯著的抑酸藥物［3］。隨著奧美拉唑的應(yīng)用越來越廣泛，有關(guān)口腔副反應(yīng)的報道集中在口干及口腔潰瘍等［4］。而其引起灼口綜合征（burning mouth syn-drome，BMS）樣癥狀未見報道，本文旨在分析其引起灼口綜合征樣癥狀的情況?，F(xiàn)將收治的6 例口服奧美拉唑引起B(yǎng)MS 樣癥狀患者報告如下。

1 病例資料

收集2019 年1 月至2020 年6 月于廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院口腔科就診的關(guān)于長期服用奧美拉唑引起B(yǎng)MS 樣改變的臨床病例。本研究6 名患者皆為女性，多為其他科室以“灼口綜合征”轉(zhuǎn)入我科，年齡為35～64 歲，均有不同程度的口唇及頰部感覺異常，且1 例伴有肢端麻木；均未發(fā)現(xiàn)口腔黏膜尤其舌部糜爛、潰瘍、乳頭萎縮、白斑、條紋樣改變等異常表現(xiàn)，僅1 例有少許潮紅。5 例患者有長期服用奧美拉唑病史（大于1 年），服藥1 年以上后出現(xiàn)BMS 樣癥狀；另1 例服藥半年后即出現(xiàn)BMS樣癥狀，給藥途徑均為口服給藥（表1）。

表1 奧美拉唑引起灼口綜合征樣癥狀患者基本情況Table 1 Basic information of patients with burning mouth syndrome like symptoms caused by omeprazole

2 結(jié) 果

本組6 例病例均為服用奧美拉唑后發(fā)生BMS樣癥狀，均出現(xiàn)口腔及舌部燒灼樣疼痛，1 例患者伴有口干，其余患者均不伴口干。5 例患者口腔黏膜外觀正常，僅1 例患者舌部黏膜稍潮紅；2 例患者口腔黏膜有觸痛，疼痛不明顯，1 例患者右耳后、頰部及口角按壓疼痛，其余無觸痛。在排除其他刺激因素（過銳牙尖、不良修復(fù)體、白色念珠菌感染、殘根殘冠等）后癥狀無好轉(zhuǎn)。均給予患者停藥處理，其中2 例患者服用維生素B1、B12，其余患者告知可自行補充維生素。3 例病人停藥1 個月至半年后自覺口腔燒灼感消失；2 例停藥3 月后自覺明顯好轉(zhuǎn)；1 人停藥半年后癥狀好轉(zhuǎn)，但仍有口腔感覺異常（表2）。表明該BMS 樣改變與奧美拉唑有關(guān)，停藥后癥狀不能立即消退，可持續(xù)至停藥后半年以上。

表2 奧美拉唑引起灼口綜合征樣癥狀患者治療情況Table 2 Treatment of patients with burning mouth syndrome-like symptoms caused by omeprazole

3 討 論

近年來多項研究表明，BMS 患者出現(xiàn)的多種口內(nèi)不適癥狀可能與其外周神經(jīng)或中樞神經(jīng)存在的損傷或異常有關(guān)［5］。Puhakka 等［6］通過定量感官實驗證實了部分BMS 患者存在疼痛部位局部的外周神經(jīng)纖維病變，BMS 患者舌黏膜組織病理檢查發(fā)現(xiàn)上皮內(nèi)神經(jīng)纖維明顯減少。Grémeau-Richard等［7］發(fā)現(xiàn)部分BMS 患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在病理學(xué)方面的變化，其面部神經(jīng)和三叉神經(jīng)感覺功能之間的異常相互作用，鼓索神經(jīng)的傳入纖維Aδ 纖維功能減退，味覺閾值降低，而菌狀乳頭主要由鼓索神經(jīng)纖維及舌神經(jīng)支配［8］。根據(jù)這一理論，Ka-mala 等［9］發(fā)現(xiàn)部分灼口綜合征患者由于舌前部有較多菌狀乳頭，因而會出現(xiàn)燒灼感。

奧美拉唑引起B(yǎng)MS 樣癥狀的機制尚不明確。奧美拉唑是一種弱堿基的前體藥物，其在體外活性較小，激活有pH 依賴性，在中性條件下穩(wěn)定，弱酸條件下較穩(wěn)定，強酸條件下有強作用。因此，其在胃壁細胞內(nèi)小管這一高酸性環(huán)境中才被濃縮轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)。一旦奧美拉唑在細胞內(nèi)被激活，它就與半胱氨酸殘基結(jié)合形成二硫鍵暴露在細胞膜上并抑制活性H+/K+-ATP 酶［10］。奧美拉唑常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘、血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高、神經(jīng)系統(tǒng)損傷等［10］，但未見引起B(yǎng)MS 樣口腔感覺異常的報道。Forgerini 等［11］表明口服奧美拉唑可出現(xiàn)指端麻木，引起周圍神經(jīng)病變，其機理可能與其在亞細胞水平上的極細微的生化變化有關(guān)。本研究也發(fā)現(xiàn)有1 例患者伴有肢端麻木。Suzuki 等［12］研究表明質(zhì)子泵抑制劑亦可引起中樞神經(jīng)副作用，顯著降低舌前部（鼓索神經(jīng)區(qū)）和舌后部（舌咽部）味覺閾值。而如前述，味覺閾值降低是導(dǎo)致灼口綜合征的重要原因。因此，奧美拉唑作為質(zhì)子泵抑制劑，引起的BMS 樣癥狀可能為奧美拉唑引起周圍神經(jīng)損傷導(dǎo)致的，其對中樞神經(jīng)的損傷也有一定的協(xié)同作用。

此外，奧美拉唑也可能在抑制胃酸分泌的同時導(dǎo)致唾液分泌成分的改變，引起口腔和腸道微生物群的改變［13］。研究表明奧美拉唑給藥后唾液pH 顯著增加［14］。于習(xí)習(xí)及Acharya 等［15-16］均發(fā)現(xiàn)唾液成分的改變可導(dǎo)致口干及口腔辣痛感。Proc-tor 等［17］也發(fā)現(xiàn)唾液成分改變導(dǎo)致口腔神經(jīng)病變和神經(jīng)傳導(dǎo)障礙，引起B(yǎng)MS。另一方面，可能是奧美拉唑妨礙某些維生素及微量元素的吸收，可導(dǎo)致鐵缺乏癥、維生素B12 缺乏癥［18］。維生素B12 為細胞生長分裂及維持神經(jīng)組織髓鞘完整所必需的物質(zhì)，可維持黏膜上皮細胞的正常代謝和功能。鋅、銅、鐵、鎂等的吸收與代謝互有影響，出現(xiàn)異常會產(chǎn)生多種代謝紊亂［19］。人體中這些維生素及微量元素的缺乏可導(dǎo)致BMS 的發(fā)生。

綜上所述，奧美拉唑所致的BMS 癥狀主要有舌及口唇黏膜麻木，可伴有肢端麻木。對于奧美拉唑所致的BMS，應(yīng)停藥，補充維生素B12 及微量元素；告知患者停藥后癥狀完全消退可能需要半年；提醒患者短期內(nèi)不要重新服用該藥；對中老年女性這類BMS 易感人群的胃病治療，建議改用其他抗酸藥。

【Author contributions】 Lu Y wrote the article. Yan QZ and Yu DH designed the study. All authors read and approved the final manu-script as submitted.