急性淋巴細(xì)胞白血病患兒的口腔健康管理

唐雅文， 張琳， 楊雪， 鄒靜， 王艷

1.口腔疾病研究國家重點(diǎn)實驗室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院，四川 成都（610041）；2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒科，四川 成都（610041）； 3.口腔疾病研究國家重點(diǎn)實驗室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院兒童口腔科，四川 成都（610041）

兒童急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）發(fā)生率較高，是兒童白血病的主要類型，其治療方式主要為聯(lián)合化療，為預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)受癌細(xì)胞侵犯（中樞神經(jīng)白血?。€會進(jìn)行頭顱放療［1］。疾病本身和治療常導(dǎo)致多種口腔并發(fā)癥，造成口腔疼痛，功能障礙，影響患兒生活質(zhì)量和抗癌治療效果。ALL 患兒治療過程中，應(yīng)重視口腔健康管理，根據(jù)各口腔并發(fā)癥病因進(jìn)行有針對性地預(yù)防，維持口腔健康狀態(tài)，盡可能減少口腔并發(fā)癥的發(fā)生。

1 ALL 患兒口腔健康狀況

1.1 黏膜狀態(tài)

口腔黏膜炎是ALL 患兒的常見口腔并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)，ALL 患兒口腔黏膜炎發(fā)生率高達(dá)80%［2］?？谇火つぱ着R床表現(xiàn)為黏膜萎縮、腫脹、紅斑，甚至口腔黏膜潰瘍［3］?？谇火つぱ淄ǔＴ诳鼓[瘤治療開始后5～7 d 出現(xiàn)，并持續(xù)整個治療周期。其主要原因是化療細(xì)胞毒性藥物的使用［2］，化療藥物對處于有絲分裂的細(xì)胞具有非特異性干擾作用，降低口腔黏膜上皮基地層細(xì)胞更新率，導(dǎo)致黏膜萎縮、糜爛和潰瘍。此外，細(xì)菌病毒真菌感染也是ALL 患兒常見并發(fā)癥。其中，真菌感染以念珠菌最為常見，研究者對接受化療的口腔潰瘍患兒進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)有30%的患兒黏膜損傷是由白色念珠菌引起的，ALL 患兒口腔真菌感染發(fā)病率在27%～50%［4-5］。Figliolia 等［6］分析了169 例ALL 患兒口腔狀況，在23 位患兒口腔中檢出單純皰疹病毒，其中13 名患兒同時患有口腔黏膜炎。目前認(rèn)為是由于化療藥物的作用導(dǎo)致口腔黏膜屏障破壞和骨髓抑制，患者免疫力受損，更易受到真菌病毒感染，也更易發(fā)展為敗血癥、膿毒血癥等［7］。

1.2 牙周狀態(tài)

癌細(xì)胞浸潤牙齦、牙周膜和牙槽骨導(dǎo)致的牙周異常、牙齦腫大為兒童ALL 的初始表現(xiàn)。Kapoor等［8］對110 名ALL 確診患兒和110 名健康兒童的牙周情況進(jìn)行評估，結(jié)果顯示，ALL 組兒童的平均簡化口腔衛(wèi)生指數(shù)（OHI-S）為1.158，健康組的平均OHI-S 為1.252；ALL 組平均改良牙齦指數(shù)（modi-fied gingival index，MGI）為0.6779，健 康 組 為0.4783；盡管ALL 組患兒嚴(yán)格遵醫(yī)囑進(jìn)行口腔護(hù)理，但平均菌斑指數(shù)（plaque index，PI）評分為0.675，仍高于健康組兒童，后者平均PI 為0.655，推測是由于化療藥物的使用導(dǎo)致免疫抑制，促進(jìn)細(xì)菌定植，菌斑指數(shù)上升。研究發(fā)現(xiàn)，ALL 患兒的牙齦指數(shù)相對健康兒童高［9］，一方面是由于ALL 兒童癌細(xì)胞浸潤牙周組織導(dǎo)致牙齦腫脹，另一方面是化療損傷牙周組織且使牙齦變脆弱，致使牙齦指數(shù)增高。

1.3 牙齒形態(tài)

研究發(fā)現(xiàn)，ALL 患者常伴有牙齒發(fā)育異常、發(fā)育不全和牙齒畸形［10］。Kaste 等［11］回顧了423 例ALL 患兒的臨床記錄和全景X 線片，發(fā)現(xiàn)ALL 患兒牙齒畸形主要包括牙根發(fā)育不良，小牙畸形、牙齒缺失、牛牙樣牙和乳牙滯留，其中牙根發(fā)育不全人數(shù)占牙齒畸形人數(shù)的24.4%，為ALL 患兒最常見的牙齒畸形。研究表明，在牙齒發(fā)育的早期階段進(jìn)行放化療可導(dǎo)致牙齒發(fā)育不全或小牙畸形，而在后期階段可能干擾牙根發(fā)育［12］?；熕幬锶绛h(huán)磷酰胺、長春堿和長春新堿等被證明可干擾細(xì)胞周期和細(xì)胞內(nèi)代謝，阻礙膠原原纖維的形成和牙本質(zhì)基質(zhì)的分泌，導(dǎo)致牙根短、薄，或者錐形根。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，在5 歲之前確診并接受累積劑量＞120 mg/m2蒽環(huán)類藥物（阿霉素）的治療可能導(dǎo)致ALL 患兒患有更嚴(yán)重的牙齒缺陷，而確診時年齡大于5 歲的患兒牙齒畸形的比例相對較低。

1.4 患齲情況

關(guān)于ALL 患兒患齲狀況是否高于健康兒童的結(jié)論不一。Kapoor 等［8］研究表明，ALL 患兒的恒牙dmft 指數(shù)（齲失補(bǔ)指數(shù)）和乳牙dmft 指數(shù)得分均數(shù)低于健康兒童，ALL 組患兒患齲率低于健康組兒童，注意口腔護(hù)理的ALL 患兒患齲率低于不注意口腔護(hù)理的ALL 患兒。Mazaher 等［13］研究顯示，不額外進(jìn)行口腔護(hù)理的情況下，ALL 患兒患齲率高。提示口腔護(hù)理可顯著降低ALL 患兒患齲風(fēng)險。

1.5 顳下頜關(guān)節(jié)狀態(tài)

顳下頜關(guān)節(jié)紊亂（temporomandibular disorder，TMD）是包括顳下頜關(guān)節(jié)（temporomandibular joint，TMJ）和咀嚼肌及其相關(guān)結(jié)構(gòu)異常的疾病。常表現(xiàn)為TMJ 疼痛，咬合不正，下頜活動范圍受限，關(guān)節(jié)彈響和鎖定，是頜面部最常見的疾病之一［14］。Dahll?f 等［15］對19 名經(jīng)過放射治療的骨髓移植患兒顳下頜關(guān)節(jié)狀態(tài)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與健康兒童相比，接受放療的兒童張口能力明顯下降，53%的兒童髁突平移運(yùn)動減少，而對照組僅為5%。這是由于長期放療和化療會引起結(jié)締組織和肌肉組織的變化，從而導(dǎo)致炎癥并最終造成纖維化，造成顳下頜關(guān)節(jié)功能障礙［16］。

2 ALL 患兒的口腔健康管理

2.1 口腔表征對ALL 患兒的預(yù)警作用

有報告稱，在353 名白血病患者中僅7%的患者是以白血病為原發(fā)病入院，更多的是由于其他癥狀就醫(yī)，檢查后診斷為白血病。如前所述，ALL患兒發(fā)病初始表現(xiàn)可能為牙齦腫脹、牙齦出血，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)牙齒松動。因此，作為兒童口腔醫(yī)生在臨床接診到存在牙周狀況異常的患兒，應(yīng)詳細(xì)詢問全身狀況，高度懷疑血液性疾病的患兒，應(yīng)推薦其進(jìn)行血常規(guī)檢查，避免漏診。

2.2 ALL 患兒治療前口腔健康管理

對于確診的ALL 患兒，全程有效的口腔健康教育對患兒口腔疾病的預(yù)防十分重要，有研究證實口腔健康教育可顯著降低兒童口內(nèi)牙菌斑［17］。在患兒開始進(jìn)行抗腫瘤治療前，應(yīng)對口腔疾病進(jìn)行處理，建議在治療前至少10～14 d 對ALL 患兒進(jìn)行全面口腔檢查，可以配合的患兒應(yīng)嘗試進(jìn)行全景X 線檢查，對于任何可疑的牙齒感染，必須進(jìn)行牙科X 線檢查，及時發(fā)現(xiàn)口腔問題并處理。在全身狀況允許的情況下，可對患兒所有牙體和牙周疾病進(jìn)行根治，可進(jìn)行牙周潔治和刮治，治療應(yīng)在化療前1 個月內(nèi)完成，對于可能引起感染的牙齒，特別是感染灶已擴(kuò)散至牙髓甚至更深處的牙齒，建議在治療前3 周拔除，以最大程度地減少抗腫瘤期間發(fā)生口腔和全身并發(fā)癥的風(fēng)險，同時保證拔牙部位充分愈合［18］。與此同時，檢查包括患兒頭部、面部、頸部、口腔內(nèi)軟硬組織，發(fā)現(xiàn)齲齒、牙齦出血、牙周炎、軟硬組織損傷和外傷等，在評估全身健康狀況后做出相應(yīng)治療處理。需要強(qiáng)調(diào)的是，在進(jìn)行任何侵入性操作或有創(chuàng)檢查前，都應(yīng)對患兒進(jìn)行血液檢查并評估風(fēng)險。對于齲洞和非急性牙科治療，在處理時間有限時，可先放置臨時修復(fù)材料，進(jìn)行初步治療，待患者病情穩(wěn)定后再進(jìn)行徹底治療。同時，應(yīng)優(yōu)先處理牙齒感染、拔牙、牙周治療，消除黏膜刺激性來源［19］。若患兒需要進(jìn)行較廣泛的牙科治療，可考慮全身麻醉下一次性解決。此外，ALL 患兒在治療前應(yīng)接受潔牙和預(yù)防性治療，如涂氟治療，窩溝封閉等，告知患兒父母監(jiān)督患兒按時規(guī)范清潔口腔，建議患者每天使用軟毛牙刷刷牙兩次，使用牙線、漱口水等清潔口腔，以降低嚴(yán)重出血的風(fēng)險［20］。同時，應(yīng)告知患者避免食用黏性以及高糖或刺激性強(qiáng)的食物。

2.3 ALL 患兒治療期間口腔健康管理

患兒治療期間用0.12%葡萄糖酸氯己定和精油配方的口腔沖洗液沖洗口腔是目前較受認(rèn)可的放化療期間口腔殺菌抗感染的方法［21］；此外，聚維酮碘也是有效的口腔殺菌藥物［22］。還可使用碳酸氫鈉或鹽水漱口，減少口腔微生物的定植，預(yù)防黏膜炎及齲病。口服冷凍療法（吸吮冰片）、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（如角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子1，角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子2，白細(xì)胞介素11 和轉(zhuǎn)化生長因子Beta-3）已被證明可有效防治口腔黏膜炎［23-25］。有研究表明，在進(jìn)行化療前給ALL 患兒預(yù)防性服用帕利夫明可降低患兒黏膜炎的發(fā)生率，預(yù)防嚴(yán)重黏膜炎的復(fù)發(fā)［26］。還有研究者發(fā)現(xiàn)，低劑量紅外線照射治療可縮短成人化療誘導(dǎo)的口腔黏膜炎持續(xù)的時間［27］，但該治療方法對ALL患者療效相關(guān)研究尚少。

若檢查出患兒已出現(xiàn)口腔黏膜問題，可使用局麻藥物如利多卡因或阿片類藥物進(jìn)行止痛。頭頸部的高劑量放療已被證明會引起唾液化學(xué)成分的變化以及成人唾液流量的速度和流量的減少［28］。輻射引起的口干癥也會導(dǎo)致口腔菌群向高致酸性和致齲性種群轉(zhuǎn)變［29］。故按時進(jìn)行口腔護(hù)理和檢查，保持良好的口腔衛(wèi)生在治療期間同樣非常必要。依據(jù)Kapoor 等［8］的研究結(jié)果，在治療期間遵從醫(yī)囑、注意口腔護(hù)理可顯著降低ALL 患兒患齲齒的風(fēng)險。另外，有學(xué)者推薦每天給患兒使用洗必泰漱口，可有效降低白血病患兒患齲風(fēng)險，雖然已有研究證實洗必泰可較少牙菌斑形成［30］，但是否適用于ALL 患兒仍存有爭議。

對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，需要接受頭顱放射治療的患兒，局部使用0.4%的氟化錫凝膠可有效預(yù)防輻射齲，但患兒常因其金屬味以及黏膜刺激性而依從性較差，可使用1%氟化鈉凝膠，該凝膠對口腔黏膜刺激性相對較小。建議每日對患兒口腔評估兩次，每隔2～4 h 用水浸潤紗布或海綿擦拭口腔一次。對于血小板計數(shù)在200 000～50 000/mm3的ALL 患兒，應(yīng)使用超軟刷毛牙刷進(jìn)行口腔護(hù)理，而對于血小板計數(shù)小于20 000/mm3的ALL 患兒，建議使用海綿軟簽或濕紗布護(hù)理牙齒和牙齦［31］。對于處于換牙期的患兒，允許乳牙自然脫落，但在乳牙松動還未脫落時應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)督，及時制止患兒用手撥動玩弄乳牙，以免發(fā)生感染甚至菌血癥。對于正在進(jìn)行活動或固定正畸治療的患兒，如果無法保證口腔清潔狀態(tài)，建議在癌癥治療前移除矯正器械。治療期間，患兒可能因口腔疼痛而無法刷牙，可用沾有碳酸鈉或氯已定溶液的濕巾擦拭口腔。此外，嘔吐是ALL 患兒治療過程中的常見的癥狀，建議患兒嘔吐后用清水沖洗口腔，盡可能洗去殘留在口腔中的消化液，避免消化液腐蝕牙釉質(zhì)導(dǎo)致脫礦，減少口腔黏膜刺激［32］。

對于治療期間以念珠菌為主的口腔真菌感染，建議局部應(yīng)用唑類或制霉菌素，每天四次，持續(xù)7～14 d。若出現(xiàn)嚴(yán)重的暴發(fā)性感染，尤其是對于反復(fù)發(fā)病者，應(yīng)考慮使用兩性霉素b、氟康唑、伊曲康唑或酮康唑等［33］進(jìn)行全身治療7～14 d 或更長時間，其中兩性霉素b 被視為口腔抗真菌治療首選藥物［34］。若需進(jìn)行緊急口腔治療，建議在血液科醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行。

2.4 ALL 患兒治療后口腔健康管理

治療結(jié)束后建議每3～6 個月進(jìn)行至少一次口腔科隨訪。使用含氟牙膏、牙線、牙刷清潔牙齒，用0.05%氟化鈉漱口水漱口。由于ALL 患兒經(jīng)過治療后牙齒畸形的幾率增加，顳下頜關(guān)節(jié)可能存在功能異常，對患兒面部美學(xué)以及咬合功能造成影響，可進(jìn)行正畸治療、美學(xué)修復(fù)以及顳下頜關(guān)節(jié)治療。需要注意的是，由于放療輻射和多藥物化療會導(dǎo)致患兒易患第二原發(fā)癌，其中鱗狀細(xì)胞癌和黏液表皮樣癌是同種異體造血干細(xì)胞移植術(shù)后的第二原發(fā)性口腔實體惡性腫瘤。因此，治療后對ALL 患兒進(jìn)行口腔檢查十分關(guān)鍵。

3 小 結(jié)

口腔并發(fā)癥是ALL 患兒常見并發(fā)癥，主要包括口腔黏膜炎、牙齒畸形、牙齦出血腫脹、齲齒、下頜骨病變等，給患兒生活和治療帶來嚴(yán)重影響，嚴(yán)重者甚至威脅生命。對于患兒口腔健康管理應(yīng)貫穿治療前、治療期間以及治療后全過程。定期進(jìn)行口腔檢查及護(hù)理，注重治療前全面檢查，及時處理口腔疾病和潛在感染源；治療期間常規(guī)預(yù)防與檢查；治療后進(jìn)一步完善口腔健康。

【Author contributions】 Tang YW wrote the article. Zhang L，Yang X，Zou J，Wang Y revised the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.