醫(yī)藥企業(yè)吉利德科學(xué)公司抗病毒藥物專(zhuān)利分析及其啟示*

許 軼 張 嫻 李姝影 朱月仙

（中國(guó)科學(xué)院成都文獻(xiàn)情報(bào)中心，成都 610041）

病毒是最小的一種病原微生物，人類(lèi)傳染病約75%是由病毒引起的［1］。目前，病毒病的防治主要是疫苗和藥物兩個(gè)途徑。由于疫苗在實(shí)際應(yīng)用中存在局限性且可能出現(xiàn)散毒現(xiàn)象，因此，抗病毒藥物一直是抗病毒研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)［2］。為了應(yīng)對(duì)耐藥突變的挑戰(zhàn)，盡可能尋找具有高選擇性的新化學(xué)實(shí)體藥物，已有藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或改造制備新的衍生物，設(shè)計(jì)有效的藥物傳遞系統(tǒng)，提高抗病毒藥的療效是目前研究重點(diǎn)［3］。

據(jù)Grand View Research統(tǒng)計(jì)，2019年全球抗病毒藥物市場(chǎng)規(guī)模為564億美元［4］。吉利德科學(xué)公司（Gilead Sciences，Inc.）抗病毒業(yè)務(wù)占據(jù)全球約35%的市場(chǎng)份額，是抗病毒藥物市場(chǎng)上值得關(guān)注的巨頭。吉利德科學(xué)公司成立于1987年，抗病毒業(yè)務(wù)是其一直以來(lái)最核心的業(yè)務(wù)，2019年全年銷(xiāo)售收入貢獻(xiàn)接近90%，其中兩大主要營(yíng)收來(lái)源是肝臟病毒疾?。ū危℉CV）、乙肝（HBV））藥物和艾滋?。℉IV）藥物［5］。雖然HCV藥物近年來(lái)出現(xiàn)衰退，但是新一代 HIV藥物 Genvoya、Odefsey、Descovy有望成為吉利德公司新的強(qiáng)力增長(zhǎng)點(diǎn)。

由于醫(yī)藥行業(yè)的知識(shí)和技術(shù)高度密集，醫(yī)藥企業(yè)需要特別注重對(duì)創(chuàng)新成果進(jìn)行保護(hù)。專(zhuān)利作為發(fā)明創(chuàng)造的重要保護(hù)方式，在醫(yī)藥企業(yè)保護(hù)技術(shù)創(chuàng)新和提升市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力中扮演重要角色［6］。尤其是新藥研發(fā)領(lǐng)域，研發(fā)投入巨大、風(fēng)險(xiǎn)大、臨床周期和上市后市場(chǎng)培育時(shí)間長(zhǎng)、回報(bào)高，新藥原研企業(yè)運(yùn)營(yíng)的成敗高度依賴專(zhuān)利保護(hù)策略。運(yùn)作合理的專(zhuān)利保護(hù)策略可以構(gòu)建堅(jiān)固的專(zhuān)利堡壘、有效延長(zhǎng)藥品專(zhuān)利保護(hù)期，為制藥企業(yè)帶來(lái)豐厚的商業(yè)收益，從而保障藥品研發(fā)創(chuàng)新的良性循環(huán)。黃璐［7］認(rèn)為專(zhuān)利保護(hù)貫穿藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前開(kāi)發(fā)、藥物臨床試驗(yàn)以及藥品上市后的整個(gè)藥物研究與開(kāi)發(fā)的全過(guò)程，并探討生物醫(yī)藥領(lǐng)域的專(zhuān)利保護(hù)與專(zhuān)利布局策略。薛亞萍［8］從技術(shù)、市場(chǎng)、法律三個(gè)維度論述了醫(yī)藥領(lǐng)域海外專(zhuān)利布局的策略。雷鳴［9］分析了化學(xué)藥品制劑制造企業(yè)的海外專(zhuān)利布局，建議企業(yè)基于競(jìng)爭(zhēng)決策制定差異化專(zhuān)利策略。劉桂明［10］通過(guò)典型案例分析了新藥研發(fā)中的專(zhuān)利申請(qǐng)策略、基本專(zhuān)利策略和后續(xù)專(zhuān)利策略。

吉利德公司借助專(zhuān)利申請(qǐng)、收購(gòu)等多種運(yùn)營(yíng)手段實(shí)現(xiàn)了跨越式發(fā)展，其專(zhuān)利運(yùn)營(yíng)策略受到業(yè)內(nèi)的高度關(guān)注。耿勝燕［11］分析了吉得利公司抗艾滋病藥物的專(zhuān)利構(gòu)成和發(fā)展脈絡(luò)，建議國(guó)內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)借鑒吉利德的藥物開(kāi)發(fā)動(dòng)向和保護(hù)思路。錢(qián)麗娜［12］分析了吉利德公司抗病毒藥物的專(zhuān)利信息，并重點(diǎn)剖析該公司的中國(guó)專(zhuān)利布局，旨在為國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)研發(fā)提供支撐。黃琦［13］分析了吉利德公司抗丙肝藥物專(zhuān)利布局策略，建議相關(guān)企業(yè)高度關(guān)注該公司的專(zhuān)利走向，基于已有專(zhuān)利尋求壟斷突破。周靜［14］分析了吉利德公司的索非布韋藥物中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)的技術(shù)主題、法律狀態(tài)和專(zhuān)利布局。張嫻［15］分析了吉利德公司在研藥物瑞德西韋（Remdesivir）專(zhuān)利布局及主要技術(shù)內(nèi)容，指出吉利德公司相關(guān)專(zhuān)利技術(shù)具有保護(hù)嚴(yán)密、市場(chǎng)布局主動(dòng)、運(yùn)營(yíng)潛力巨大的特點(diǎn)。本文通過(guò)對(duì)吉利德公司抗病毒藥物專(zhuān)利開(kāi)展分析，以及針對(duì)重點(diǎn)藥物的專(zhuān)利和技術(shù)信息進(jìn)行深入解讀，總結(jié)和提煉吉利德公司在抗病毒藥物領(lǐng)域的知識(shí)產(chǎn)權(quán)策略，為我國(guó)藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)相關(guān)研發(fā)活動(dòng)和專(zhuān)利布局策略提供參考。

1 數(shù)據(jù)來(lái)源及方法

數(shù)據(jù)來(lái)源：科睿唯安（Clarivate Analytics）公司的Cortellis藥物數(shù)據(jù)庫(kù)和 Derwent Innovation（DI）數(shù)據(jù)庫(kù)。藥物的市場(chǎng)及臨床信息來(lái)源于Cortellis藥物數(shù)據(jù)庫(kù)。專(zhuān)利的申請(qǐng)時(shí)間、優(yōu)先權(quán)、專(zhuān)利家族成員、受理地區(qū)、法律狀態(tài)、引用等信息來(lái)源于Derwent Innovation數(shù)據(jù)庫(kù)。

檢索方法：在Cortellis數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索吉利德公司（包含吉利德收購(gòu)的關(guān)聯(lián)企業(yè)）所有抗病毒藥物，篩選出在研及停研藥物共計(jì)127個(gè)；在DI數(shù)據(jù)庫(kù)中提取上述藥物相關(guān)的專(zhuān)利，篩選出專(zhuān)利申請(qǐng)人或?qū)＠麢?quán)人是吉利德科學(xué)公司的專(zhuān)利，得到相關(guān)專(zhuān)利家族共計(jì)190項(xiàng)，家族展開(kāi)共計(jì)3502件專(zhuān)利申請(qǐng)。檢索日期為2020年3月12日。由于專(zhuān)利公開(kāi)存在最長(zhǎng)可達(dá)18個(gè)月的遲滯，截至檢索日，2018、2019和 2020年數(shù)據(jù)不完全，僅供參考。

2 吉利德公司抗病毒藥物專(zhuān)利態(tài)勢(shì)

2.1 全球?qū)＠暾?qǐng)情況

2.1.1 申請(qǐng)趨勢(shì)

從專(zhuān)利家族最早優(yōu)先權(quán)年度的數(shù)量分布來(lái)看（圖1），吉利德公司抗病毒藥物專(zhuān)利申請(qǐng)主要分為以下3個(gè)階段。

圖1 吉利德公司抗病毒藥物全球?qū)＠暾?qǐng)量分布Fig.1 Number of Global Patent Applications for Gilead's Antiviral Drugs

第一階段（1985—1999年）：這一階段為技術(shù)起源期，年均申請(qǐng)量不足3項(xiàng)，這個(gè)階段吉利德主要關(guān)注的是針對(duì)艾滋病病毒、乙肝病毒以及流感病毒相關(guān)化合物及衍生物的制備技術(shù)，如恩曲他濱、阿德福韋酯、奧司他韋等。

第二階段（2000—2008年）：吉利德有關(guān)抗病毒藥物的專(zhuān)利申請(qǐng)活躍度升高，年均申請(qǐng)量接近6項(xiàng)。該階段吉利德瞄準(zhǔn)針對(duì)丙肝抗病毒化合物的篩選，如索非布韋，以及包括Truvada、Atripla、Descovy等抗艾滋病藥物組合的開(kāi)發(fā)與更為完善的產(chǎn)品專(zhuān)利布局，涉及藥物組合、治療用途、劑型等。同時(shí)，吉利德還關(guān)注登革熱、黃熱病等流行性病毒感染的治療藥物開(kāi)發(fā)。

第三階段（2009年至今），吉利德有關(guān)抗病毒藥物的專(zhuān)利申請(qǐng)活躍度進(jìn)一步升高，年均申請(qǐng)量超過(guò)10項(xiàng)。該階段吉利德抗丙肝病毒技術(shù)進(jìn)入成熟期，如基于索非布韋研發(fā)的革命性產(chǎn)品丙肝新藥Sovaldi和Harvoni上市，相關(guān)技術(shù)專(zhuān)利布局更為完善。抗艾滋病、乙肝藥物研發(fā)依然是吉利德的重點(diǎn)。除此之外，廣義抗病毒、黃熱病病毒（如瑞得西韋）、呼吸道病毒的治療藥物研發(fā)也受到關(guān)注。

2.1.2 專(zhuān)利領(lǐng)域分布

從吉利德公司專(zhuān)利權(quán)利要求保護(hù)主題的基本類(lèi)型來(lái)看（圖2），具有治療活性的新型小分子一直是其專(zhuān)利保護(hù)的重點(diǎn)，在各個(gè)發(fā)展階段的專(zhuān)利申請(qǐng)量均較高。2000—2008年，與現(xiàn)有化合物制劑及制劑制備方法相關(guān)的劑型、工藝、聯(lián)合用藥類(lèi)型的專(zhuān)利申請(qǐng)數(shù)量明顯增加。2009年以后，聯(lián)合用藥、劑型、新鹽類(lèi)、對(duì)映異構(gòu)物或先前已知化合物的變型等衍生物、新用途類(lèi)型的專(zhuān)利申請(qǐng)數(shù)量大幅增長(zhǎng)。這明顯反映了吉利德公司的專(zhuān)利布局策略，即以基礎(chǔ)小分子結(jié)構(gòu)作為核心專(zhuān)利加以保護(hù)，隨著藥品研發(fā)階段的開(kāi)展，其后圍繞基礎(chǔ)核心專(zhuān)利申請(qǐng)工藝、衍生物、晶型等衍生專(zhuān)利，延長(zhǎng)核心技術(shù)專(zhuān)利保護(hù)期，并加強(qiáng)制劑、聯(lián)合用藥、新用途等外圍產(chǎn)品專(zhuān)利布局，保障其技術(shù)自由實(shí)施，進(jìn)而提高其市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力和持續(xù)占有力。

圖2 吉利德公司抗病毒藥物全球?qū)＠夹g(shù)分布Fig.2 Technology Distribution of Global Patent Applications for Gilead's Antiviral Drugs

除此之外，近年來(lái)吉利德公司還布局新的生物技術(shù)在抗病毒治療中的應(yīng)用，如沒(méi)有特定治療應(yīng)用的促成技術(shù)、常規(guī)藥物治療之外的生物技術(shù)治療方法等。

2.1.3 專(zhuān)利地域分布

美國(guó)和歐洲是吉利德公司營(yíng)業(yè)收入的兩大主要地區(qū)，2019年美國(guó)地區(qū)營(yíng)收為166億美元（占總量的74.8%），歐洲為36億美元（占總量的16.2%）［5］。專(zhuān)利布局是藥物上市的前驅(qū)保障。從圖3可以看出，美國(guó)及歐洲同樣是吉利德公司專(zhuān)利布局的重點(diǎn)地區(qū)，其次是日本、澳大利亞等。中國(guó)、印度等發(fā)展中國(guó)家較高的專(zhuān)利申請(qǐng)量體現(xiàn)了吉利德對(duì)新興市場(chǎng)地區(qū)的重視。

圖3 吉利德公司抗病毒藥物專(zhuān)利國(guó)家/地區(qū)分布Fig.3 Regional Distribution of Global patent Applications for Gilead's Antiviral Drugs

專(zhuān)利申請(qǐng)途徑的選擇可清晰反映出吉利德公司的全球化布局戰(zhàn)略。從專(zhuān)利的申請(qǐng)途徑看，吉利德含PCT專(zhuān)利申請(qǐng)的專(zhuān)利家族占比達(dá)到96%，同時(shí)還包括利用歐專(zhuān)局、歐亞專(zhuān)利組織主導(dǎo)的區(qū)域性專(zhuān)利保護(hù)協(xié)議申請(qǐng)的專(zhuān)利。

2.2 在華專(zhuān)利概況

2.2.1 在華專(zhuān)利申請(qǐng)趨勢(shì)

吉利德公司自1992年開(kāi)始在中國(guó)進(jìn)行抗病毒藥物的專(zhuān)利布局（圖4），專(zhuān)利類(lèi)型均為發(fā)明專(zhuān)利。1992至1997年，年均專(zhuān)利申請(qǐng)量為3.8件；從1998年開(kāi)始，雖然偶有波動(dòng)，但是專(zhuān)利年度申請(qǐng)量整體增加（年均值接近8件），2010年到達(dá)峰值17件。通過(guò)對(duì)吉利德中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)保護(hù)主題的判讀發(fā)現(xiàn)，該公司對(duì)相關(guān)藥物就化學(xué)結(jié)構(gòu)及衍生物、晶型以及劑型、工藝、聯(lián)合用藥等多個(gè)方面進(jìn)行了專(zhuān)利申請(qǐng)，充分說(shuō)明了吉利德公司對(duì)中國(guó)市場(chǎng)的重視，持續(xù)加大了在中國(guó)的專(zhuān)利和產(chǎn)品布局力度。

圖4 吉利德公司抗病毒藥物中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)趨勢(shì)Fig.4 The Trend of Patent Applications for Gilead's Antiviral Drugs in China

2.2.2 在華專(zhuān)利法律狀態(tài)

吉利德公司在華專(zhuān)利中（圖5），已授權(quán)且維持有效的專(zhuān)利為61件（占32.11%），仍然處于實(shí)質(zhì)審查階段的專(zhuān)利申請(qǐng)37件（占19.47%），失效專(zhuān)利92件（占48.42%）。吉利德在華專(zhuān)利有較大比例的在審專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)幱跈?quán)利待確定過(guò)程中。

圖5 吉利德公司抗病毒藥物中國(guó)專(zhuān)利法律狀態(tài)Fig.5 The Legal Status of Patent Applications for Gilead's Antiviral Drugs in China

2.3 吉利德公司主要的抗病毒藥物專(zhuān)利保護(hù)狀況

截至檢索日，吉利德公司在全球批準(zhǔn)上市及在研的抗病毒藥物共43種，適應(yīng)癥涉及艾滋病、乙肝病毒、丙肝病毒、巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎、呼吸道合胞體病毒、冠狀病毒感染等（表1）。其中已上市藥物19種，處于臨床前研究階段藥物5種，處于臨床1～3期階段的藥物18種，新藥發(fā)現(xiàn)階段藥物1種。其中12個(gè)藥物已在中國(guó)上市。本文選擇了吉利德公司抗HIV藥物的元老級(jí)別成分恩曲他濱（Emtricitabine）和第三代抗丙肝藥物丙通沙（Epclusa）為代表，分析吉利德公司創(chuàng)新和專(zhuān)利布局策略。

表1 吉利德公司上市及研發(fā)中的抗病毒藥物Tab.1 Gilead's Antiviral Drugs on Launched and under Development Status

續(xù)表1

續(xù)表1

2.3.1 恩曲他濱

艾滋?。ˋIDS）是HIV病毒感染造成的傳染性疾病。恩曲他濱（Emtricitabine）是吉利德公司抗HIV系列藥物的元老級(jí)別的成分，且在吉利德公司近年來(lái)上市的多個(gè)抗HIV新藥（如Stribild、Biktarvy）中作為重要的組成部分。

1991年 1月 31日，埃默里大學(xué)（Emory University）向世界知識(shí)產(chǎn)權(quán)組織提交了有關(guān)恩曲他濱化合物及合成方法的專(zhuān)利申請(qǐng)（WO1991011186A1），隨后通過(guò)專(zhuān)利家族在全球36個(gè)國(guó)家/地區(qū)進(jìn)行布局（圖6）。1996年11月，Triangle制藥公司獲得埃默里大學(xué)的研發(fā)和商業(yè)化許可，開(kāi)發(fā)恩曲他濱的光學(xué)異構(gòu)體用于治療HIV-1感染。2002年12月，吉利德以4.02億美元現(xiàn)金收購(gòu)Triangle制藥公司，除此之外，吉利德公司還支付埃默里大學(xué)5.4億美元，用于買(mǎi)斷恩曲他濱未來(lái)銷(xiāo)售提成收益的權(quán)利。2003年7月恩曲他濱藥物在美國(guó)通過(guò)批準(zhǔn)上市，此后陸續(xù)在英國(guó)、德國(guó)、法國(guó)、荷蘭、瑞典、日本、澳大利亞等國(guó)家或地區(qū)上市。吉利德在獲得恩曲他濱化合物研發(fā)許可的基礎(chǔ)上，引入非均相溶劑體系對(duì)制備方法進(jìn)行改進(jìn)（EP1119635B1）；并于2002年3月申請(qǐng)恩曲他濱新晶型專(zhuān)利以延長(zhǎng)保護(hù)期（WO2002070518A1）。圍繞化合物核心專(zhuān)利，吉利德陸續(xù)申請(qǐng)了恩曲他濱化合物晶型、工藝、組合物、治療用途等多類(lèi)型的專(zhuān)利，構(gòu)建了全方位的核心技術(shù)專(zhuān)利保護(hù)體系。

圖6 吉利德公司有關(guān)恩曲他濱主要專(zhuān)利申請(qǐng)F(tuán)ig.6 Gilead's Main Patent Application for Emtricitabine

不同于Triangle制藥公司對(duì)恩曲他濱用于非HIV治療用途的開(kāi)發(fā)，如乙肝等，吉利德的研發(fā)方向始終瞄準(zhǔn)的是治療HIV感染的藥物，尤其是基于恩曲他濱藥物組合的開(kāi)發(fā)。在單一用藥的情況下，艾滋病病毒極易產(chǎn)生抗藥性，增大了后續(xù)治療難度。多種抗病毒藥物聯(lián)合使用的雞尾酒療法明顯減少了這一風(fēng)險(xiǎn)，最大限度地抑制了病毒的復(fù)制，使免疫功能部分甚至全部恢復(fù)，艾滋病逐漸從必死癥變成了可以控制的慢性病。收購(gòu)Triangle制藥公司之前，吉利德已經(jīng)上市了用于治療HIV感染的替諾福韋（Viread）。在整合了Triangle制藥公司的恩曲他濱研發(fā)管線的基礎(chǔ)上，2004年1月吉利德申請(qǐng)涵蓋恩曲他濱和替諾福韋酯組合的多種藥物聯(lián)合使用療法的專(zhuān)利申請(qǐng)（WO2004064845A1），并于2004年8月推出第一個(gè)“半方案”雞尾酒療法——二聯(lián)療法的Truvada（主要成分為恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯）。2006年6月，吉利德申請(qǐng)了恩曲他濱和替諾福韋酯組合物的單一劑型的干法制粒制備方法（WO2006135932A2）；2006年7月吉利德推出每日一片的三聯(lián)療法Atripla（主要成分為替諾福韋酯/恩曲他濱/依非韋倫），成為首個(gè)全方案雞尾酒療法，將患者每天要服用的20多粒藥物減少為1粒。

對(duì)于抗病毒小分子藥物，口服給藥是最簡(jiǎn)單方便的給藥方式，具有成本低、能重現(xiàn)、順應(yīng)性好以及非侵入性的優(yōu)點(diǎn)［1］。吉利德針對(duì)聯(lián)合用藥的單一片劑制備（WO2008010921A2、WO2009008989A1）、固體載體顆粒（WO2013106732A1）、藥物劑量配比（WO2013115916A1）等提升用藥便捷性方面展開(kāi)研發(fā)。與此同時(shí)，吉利德推出以恩曲他濱為核心的一系列雞尾酒療法藥物，引入新型整合酶抑制劑等組分，提高治愈率和安全性。2012年，吉里德首次在雞尾酒療法藥物Stribild（主要成分為恩曲他濱/替諾福韋酯/埃替格韋/科比司他）中加入了整合酶抑制劑埃替格韋，大幅降低藥物依賴性。2018年 2月，Biktarvy（主要成分為Bictegravir/恩曲他濱/替諾福韋艾拉酚胺）引入新型整合酶抑制劑Bictegravir作為新一代的雞尾酒療法抗HIV/AIDS用藥在美國(guó)上市（WO2017083304A1）。吉利德還探索針對(duì)多種感染病癥合并治療的用藥方案（WO2019084020A1），治療乙型肝炎病毒或艾滋病毒與結(jié)核病菌感染的情況。

在加大自主研發(fā)的同時(shí)，吉利德還重視對(duì)外研發(fā)合作。2011年6月28日，吉利德公司許可楊森公司（Janssen（Ireland），強(qiáng)生子公司）開(kāi)發(fā)抗HIV感染藥物Symtuza，于2018年獲批上市，兩家公司分享Symtuza的收入。

2011年7月12日，吉利德公司就艾滋病藥品與Medicines Patent Pool（MPP）達(dá)成許可協(xié)議，之后分別于2014年、2015年和2017年對(duì)協(xié)議進(jìn)行了擴(kuò)充?；谒幤穼?zhuān)利池的合作模式，仿制藥企業(yè)可以向MPP提出申請(qǐng)獲得相關(guān)藥物的專(zhuān)利許可，如果符合MPP的條件，就可以在專(zhuān)利期內(nèi)生產(chǎn)相應(yīng)藥物，但生產(chǎn)出來(lái)的藥品必須在Gilead限定的116個(gè)中低收入國(guó)家進(jìn)行銷(xiāo)售，并須向Gilead支付專(zhuān)利費(fèi)和銷(xiāo)售提成［16］。

2.3.2 丙通沙

綜上所述，在關(guān)于防爆柴油機(jī)無(wú)軌膠輪車(chē)檢測(cè)檢驗(yàn)中重點(diǎn)選擇了8個(gè)重點(diǎn)項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，分別是車(chē)輛啟動(dòng)性能、制動(dòng)距離、最大靜制動(dòng)距離、噪聲、尾氣排放、防暴車(chē)轉(zhuǎn)向性能、照明和信號(hào)燈、車(chē)輛側(cè)滑。

丙肝疫苗的開(kāi)發(fā)受到多種挑戰(zhàn)，包括病毒的變異性和不完全的自然免疫力，盡管有數(shù)十年的研究，但疫苗的開(kāi)發(fā)仍未成功，因此丙肝藥物治療依然是最佳選擇。吉利德公司于推出第三代抗丙肝藥物丙通沙（Epclusa），是NS5B抑制劑索非布韋（Sofosbuvir）和泛基因型NS5A抑制劑維帕他韋（Velpatasvir）的固定劑量口服片劑。2016年6月30日首次在美國(guó)獲批上市，是第一個(gè)獲批的全基因型單片療法方案。2017年丙通沙銷(xiāo)售額快速攀升至35.1億美元，雖然2019年銷(xiāo)售額回落至19.65億美元［17］，但仍然位列當(dāng)年全球抗病毒藥物銷(xiāo)售額前十。丙肝的直接抗病毒治療具有多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，吉利德申請(qǐng)的專(zhuān)利保護(hù)已對(duì)靶點(diǎn)進(jìn)行了全面覆蓋。2018年2月，吉利德宣布該產(chǎn)品美國(guó)專(zhuān)利保護(hù)期將至2032年［18］。2018年5月Epclusa在中國(guó)獲批上市；2019年底，Epclusa被列入中國(guó)國(guó)家報(bào)銷(xiāo)藥品清單。

Epclusa主要成分之一是索非布韋。2004年4月21日，丙肝治療醫(yī)藥公司Pharmasset向世界知識(shí)產(chǎn)權(quán)組織提交了有關(guān)索非布韋化合物及制備方法的專(zhuān)利申請(qǐng)（WO2005003147A2）。2011年11月吉利德公司以110億美元的價(jià)格收購(gòu)了Pharmasset公司。在收購(gòu)Pharmasset之后，吉利德圍繞索非布韋基礎(chǔ)化合物專(zhuān)利，陸續(xù)申請(qǐng)了制備方法（WO2010135569A1）、晶型（WO2011123672A1）等方面的衍生專(zhuān)利（圖7）。據(jù)此，索非布韋在美國(guó)專(zhuān)利保護(hù)將于2029年到期，歐洲專(zhuān)利保護(hù)將于2028年到期，同時(shí)該產(chǎn)品在美國(guó)和歐盟的專(zhuān)利期限擴(kuò)展申請(qǐng)正在審理中。索非布韋的基礎(chǔ)化合物專(zhuān)利于2009年在中國(guó)獲得授權(quán)，將于2024年到期［19］。2018年 8月，醫(yī)藥獲取與知識(shí)組織（Initiative for Medicines Access&Knowledge，I-MAK）向中國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局提出專(zhuān)利挑戰(zhàn)，吉利德隨后撤回了在中國(guó)持有的索非布韋基本化合物權(quán)利要求，僅保留了涉及索非布韋化合物的代謝產(chǎn)物的4項(xiàng)權(quán)利要求［20］。

圖7 吉利德公司有關(guān)丙通沙的主要專(zhuān)利申請(qǐng)F(tuán)ig.7 Gilead's Main Patent Application for Epclusa

Epclusa另一有效成分是維帕他韋。2011年11月16日，吉利德公司提交了有關(guān)維帕他韋化合物的專(zhuān)利申請(qǐng)（WO2012068234A2），用于保護(hù)一種可用于丙型肝炎病毒抑制劑的取代稠和環(huán)狀化合物。此后陸續(xù)提交多件專(zhuān)利申請(qǐng)，從分子結(jié)構(gòu)（WO2014008285A1）、制備方法（WO2015191437A1）、晶型（WO2015191431A1）、配方（WO2015030854A1）等角度展開(kāi)全面保護(hù)。

在已有技術(shù)基礎(chǔ)上吉利德提交了涉及Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir的專(zhuān)利申請(qǐng)（WO2017210483A），相關(guān)藥品吉四代 Vosevi于2017年7月在美國(guó)獲批上市。吉利德?lián)死^續(xù)維持市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

在布局海外專(zhuān)利保護(hù)的同時(shí)，吉利德公司積極擴(kuò)展在發(fā)展中國(guó)家的授權(quán)仿制藥。2015年與多家公司簽訂非排他性許可協(xié)議，與 Cipla、Hetero、Biocon、Hetero Drugs和 Strides等公司生產(chǎn)和分銷(xiāo)通用的索非布韋/維帕他韋固定劑量聯(lián)合用藥方案來(lái)預(yù)防丙型肝炎病毒感染，范圍涵蓋印度、巴西等101個(gè)發(fā)展中國(guó)家［21］。吉利德還計(jì)劃通過(guò)其全資子公司Asegua Therapeutics在2019年1月推出授權(quán)仿制藥，即通用版本的 Epclusa（Sofosbuvir和 Velpatasvir片劑）［22］，提高市場(chǎng)占有率。

3 吉利德公司抗病毒藥物專(zhuān)利策略的特點(diǎn)

3.1 持續(xù)專(zhuān)注研發(fā)創(chuàng)新，實(shí)施知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)全球化布局策略

吉利德公司核心定位就是抗病毒治療，為此賣(mài)掉了其他治療領(lǐng)域的業(yè)務(wù)。在抗病毒質(zhì)量領(lǐng)域長(zhǎng)期保持較高的研發(fā)投入，持續(xù)增強(qiáng)其知識(shí)產(chǎn)權(quán)創(chuàng)造能力。以抗艾滋病藥物為例，曾在HIV治療領(lǐng)域擁有絕對(duì)話語(yǔ)權(quán)的葛蘭素史克公司（GSK），在過(guò)去10年只上市了4個(gè)治療方案，而吉利德推出了9個(gè)治療方案。并且，面對(duì)抗HIV治療需要長(zhǎng)期用藥的需求，吉利德公司最早注重給藥方案的簡(jiǎn)潔性，特意研制了肝藥酶抑制劑科比司他，以實(shí)現(xiàn)每日一片給藥的雞尾酒療法，使得公司比競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手占盡先機(jī)與優(yōu)勢(shì)。與此同時(shí)，吉利德還加強(qiáng)行業(yè)內(nèi)部的研發(fā)合作，強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手增強(qiáng)研發(fā)實(shí)力。正是因?yàn)檫@種長(zhǎng)期專(zhuān)注、模式靈活的研發(fā)創(chuàng)新策略，吉利德逐漸成為全球艾滋病治療市場(chǎng)當(dāng)之無(wú)愧的霸主。

3.2 樹(shù)立壟斷性專(zhuān)利壁壘，保障技術(shù)自由實(shí)施

化學(xué)小分子藥物的專(zhuān)利保護(hù)主題豐富，包括：化合物類(lèi)，如基本化合物、衍生物、多晶型等；藥物類(lèi)，如前體藥物、藥用制劑、治療用途（適應(yīng)癥）、藥物組合物等；合成方法類(lèi)，如制備方法、中間體等。綜合考慮申請(qǐng)和維權(quán)成本，化合物專(zhuān)利和藥物用途（適應(yīng)癥）相關(guān)的專(zhuān)利保護(hù)力度相對(duì)較強(qiáng)。吉利德不僅高度重視化合物結(jié)構(gòu)專(zhuān)利布局，并且圍繞化合物基礎(chǔ)專(zhuān)利申請(qǐng)中間體、晶型、制備方法、組合物、治療用途等多個(gè)方面的衍生專(zhuān)利，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候提交更多專(zhuān)利申請(qǐng)以涵蓋化合物、產(chǎn)品和技術(shù)的改進(jìn)，加強(qiáng)制劑、制備方法等產(chǎn)品化專(zhuān)利及相關(guān)外圍專(zhuān)利的布局，形成了覆蓋全面的專(zhuān)利網(wǎng)，使競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手難以利用相關(guān)技術(shù)創(chuàng)造出有競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品，同時(shí)難以獲得阻礙吉利德實(shí)施相關(guān)技術(shù)的專(zhuān)利權(quán)。除了自主研發(fā)，無(wú)形資產(chǎn)收購(gòu)、許可也是吉利德重要的技術(shù)獲取途徑，替諾福韋酯由歐洲大學(xué)授權(quán)而來(lái)，恩曲他濱則由收購(gòu)Triangle獲得，索非布韋由收購(gòu)Pharmasset獲得。

藥物研發(fā)周期和審批時(shí)間較長(zhǎng)，成功上市后基礎(chǔ)專(zhuān)利的保護(hù)期通常所剩不多，吉利德綜合運(yùn)用了多種專(zhuān)利期擴(kuò)展方式以保持壟斷優(yōu)勢(shì)：一是基于基礎(chǔ)專(zhuān)利開(kāi)展專(zhuān)利延展申請(qǐng)，后續(xù)申請(qǐng)諸如多晶型等一系列衍生專(zhuān)利以延展藥品相關(guān)技術(shù)的專(zhuān)利保護(hù)期；二是鑒于藥物上市之前需要嚴(yán)格和耗時(shí)的行政許可程序，在一些國(guó)家申請(qǐng)專(zhuān)利保護(hù)期延長(zhǎng)（如專(zhuān)利補(bǔ)償期限制度）、補(bǔ)充保護(hù)證書(shū)（如藥品補(bǔ)充保護(hù)證書(shū)制度）或兒童用藥獨(dú)占權(quán)（Pediatric exclusivity）；雖然部分傳統(tǒng)藥物專(zhuān)利已經(jīng)或即將到期，但是吉利德研發(fā)的新型藥物不斷崛起，并憑借優(yōu)異的療效迅速替代已有藥物，繼續(xù)壟斷市場(chǎng)。

3.3 因地制宜開(kāi)展知識(shí)產(chǎn)權(quán)運(yùn)營(yíng)

吉利德公司靈活處置知識(shí)產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)，實(shí)現(xiàn)專(zhuān)利價(jià)值最大化。通過(guò)專(zhuān)利許可獲取收入，2015年度吉利德的特許權(quán)使用費(fèi)、合同和其他收入最高，達(dá)4.88億美元，主要來(lái)自瑞士羅氏制藥（Roche）銷(xiāo)售用于治療甲型和乙型流感藥物達(dá)菲（Tamiflu），2016—2019年分別是 4.4億美元、4.45億美元、4.5億美元、3.3億美元；研發(fā)投入的費(fèi)用逐年攀升（2018年50.18億美元，2019年91.06億美元），專(zhuān)利許可使用費(fèi)收入為其提供了有力支撐。

吉利德公司因地制宜擴(kuò)大專(zhuān)利藥品的使用和市場(chǎng)占有率。一是與印度、巴西的多家仿制藥生產(chǎn)商建立自愿許可和技術(shù)轉(zhuǎn)讓合作伙伴關(guān)系，授權(quán)生產(chǎn)吉利德的專(zhuān)利仿制藥品，并在100多個(gè)中低收入國(guó)家銷(xiāo)售，在中低收入國(guó)家擴(kuò)大吉利德專(zhuān)利藥品的使用。二是加入由聯(lián)合國(guó)支持的藥品專(zhuān)利池計(jì)劃，促進(jìn)低收入國(guó)家使用藥品專(zhuān)利。吉利德是加入MPP的第一家創(chuàng)新制藥公司。通過(guò)MPP協(xié)議，授予印度、中國(guó)和南非仿制藥制造商分許可，允許其生產(chǎn)包含吉利德化合物專(zhuān)利的抗病毒藥物仿制產(chǎn)品，分銷(xiāo)到116個(gè)中低收入國(guó)家。

4 對(duì)我國(guó)醫(yī)藥企業(yè)的啟示

隨著越來(lái)越多的企業(yè)進(jìn)入醫(yī)藥領(lǐng)域，行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)日益激烈。本文通過(guò)對(duì)吉利德公司抗病毒藥物專(zhuān)利開(kāi)展分析，以及針對(duì)重點(diǎn)藥物進(jìn)行深入解讀，總結(jié)了吉利德公司在抗病毒藥物領(lǐng)域的知識(shí)產(chǎn)權(quán)策略，為我國(guó)醫(yī)藥企業(yè)的相關(guān)研發(fā)活動(dòng)提供參考。

對(duì)于國(guó)內(nèi)企業(yè)來(lái)說(shuō)，如何做到從知識(shí)產(chǎn)權(quán)未來(lái)發(fā)展中受益是當(dāng)前面臨的重大挑戰(zhàn)。首先掌握核心技術(shù)、制定有效的專(zhuān)利申請(qǐng)和布局策略，是保護(hù)專(zhuān)利權(quán)人利益幫助其占領(lǐng)市場(chǎng)的關(guān)鍵。擁有的核心基本專(zhuān)利越多，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力也就越強(qiáng)。其次應(yīng)當(dāng)根據(jù)研發(fā)周期適時(shí)開(kāi)展專(zhuān)利布局，分析和預(yù)測(cè)專(zhuān)利技術(shù)的可能應(yīng)用范圍，有重點(diǎn)有目的地進(jìn)行專(zhuān)利申請(qǐng)布局，既可以從化合物結(jié)構(gòu)的角度，也可以從晶型、劑型、中間體、降低生產(chǎn)成本、優(yōu)化合成反應(yīng)過(guò)程等角度出發(fā)進(jìn)行專(zhuān)利布局，構(gòu)建地域和技術(shù)領(lǐng)域的復(fù)合專(zhuān)利保護(hù)網(wǎng)。同時(shí)對(duì)市場(chǎng)價(jià)值較大的專(zhuān)利可利用優(yōu)先權(quán)原則或申請(qǐng)從屬專(zhuān)利的方式盡可能延長(zhǎng)保護(hù)期限。

對(duì)于核心技術(shù)已被申請(qǐng)專(zhuān)利的領(lǐng)域，可重點(diǎn)關(guān)注化合物和晶型專(zhuān)利到期時(shí)間，適時(shí)開(kāi)發(fā)或仿制；或申請(qǐng)衍生物結(jié)構(gòu)、新用途等外圍專(zhuān)利獲得核心技術(shù)專(zhuān)利持有的對(duì)話和談判的基礎(chǔ)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)企業(yè)技術(shù)的自由實(shí)施；或設(shè)計(jì)技術(shù)規(guī)避方案，重新對(duì)技術(shù)方案的改進(jìn)來(lái)實(shí)現(xiàn)與現(xiàn)有專(zhuān)利的保護(hù)范圍不同的新技術(shù)；必要時(shí)可采取主動(dòng)措施如無(wú)效訴訟以縮短或清除競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手核心專(zhuān)利權(quán)利。