“局外人”推動的生物信息學(xué)革命

王瑢

1984年，美國國家生物醫(yī)學(xué)研究基金會啟動了一個免費在線數(shù)據(jù)庫項目——蛋白質(zhì)信息資源數(shù)據(jù)庫（PIR），其中包含超過28.3萬種蛋白質(zhì)序列。如今，世界各地的科學(xué)家都可以將其獲得的未知蛋白質(zhì)與該數(shù)據(jù)庫中的已知蛋白質(zhì)進(jìn)行比對，考察它們的相似性和差異性。借助這些數(shù)據(jù)，科學(xué)家能夠快速、準(zhǔn)確地推斷出某種蛋白質(zhì)的進(jìn)化史，及其與各種生命形式的關(guān)系。

這個規(guī)模龐大的在線數(shù)據(jù)庫的建立，要歸功于一位名叫瑪格麗特·戴霍夫的女性撰寫的《蛋白質(zhì)序列與結(jié)構(gòu)圖冊》。這本書記載了當(dāng)時已知的65種蛋白質(zhì)序列。為了編寫這本圖冊，戴霍夫采用了尖端的計算機(jī)技術(shù)來解決生物學(xué)問題，從而在無形中推動了“生物信息學(xué)”這個全新領(lǐng)域的誕生。

前衛(wèi)的研究方法

1925年3月11日，戴霍夫出生于美國費城。1945年，她以優(yōu)異的成績畢業(yè)于紐約大學(xué)數(shù)學(xué)系。同年，她進(jìn)入哥倫比亞大學(xué)，在著名化學(xué)家喬治·金博爾的指導(dǎo)下攻讀量子化學(xué)博士學(xué)位，用了3年獲得了量子化學(xué)博士學(xué)位。這在當(dāng)時是非常罕見的事情，因為男性在化學(xué)領(lǐng)域占據(jù)著壟斷地位，只有5%的化學(xué)博士學(xué)位被授予女性。

在戴霍夫就讀期間，哥倫比亞大學(xué)是美國計算技術(shù)的重鎮(zhèn)，擁有美國歷史最悠久的計算機(jī)實驗室，其中包括沃森科學(xué)計算實驗室。在第二次世界大戰(zhàn)的最后幾個月里，沃森科學(xué)計算實驗室是盟軍的計算機(jī)中心。戰(zhàn)爭結(jié)束后，它成為首批超級計算機(jī)的開發(fā)地，“阿波羅計劃”所使用的超級計算機(jī)就是在這里誕生的?！敖畼桥_先得月?！贝骰舴?qū)⒆约簩瘜W(xué)的興趣與打孔卡片機(jī)（早期的計算機(jī)）進(jìn)行的計算相結(jié)合。打孔卡片機(jī)能夠自動執(zhí)行計算，將算法存儲在一組卡片上，將數(shù)據(jù)存儲在另一組卡片上。通過使用該機(jī)器，戴霍夫能夠更快、更準(zhǔn)確地進(jìn)行計算。戴霍夫特別感興趣的研究對象是多環(huán)有機(jī)化合物，她使用打孔卡片機(jī)進(jìn)行了大量計算。1949年，她與金博爾作為共同作者，在《化學(xué)物理》雜志上發(fā)表了題為《共振能的打孔卡片計算》的論文。

1952年，戴霍夫的第一個孩子出生了，她暫時告別了研究工作，做起了全職媽媽。重返研究領(lǐng)域后，戴霍夫迎來了職業(yè)生涯中的黃金時期。1960年，她接受了生物物理學(xué)家羅伯特·萊德利的邀請，加入了美國國家生物醫(yī)學(xué)研究基金會。在萊德利看來，戴霍夫高超的計算機(jī)技能對于該基金會完成將計算、生物學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域相結(jié)合的目標(biāo)是至關(guān)重要的。

戴霍夫和萊德利使用全新的晶體管計算機(jī)搜索蛋白質(zhì)序列。和速度較慢、體積較大的真空管計算機(jī)相比，晶體管計算機(jī)速度更快、效率更高，能夠處理復(fù)雜的應(yīng)用程序。他們用自己編寫的程序?qū)Φ鞍踪|(zhì)序列進(jìn)行比較。他們將計算機(jī)分析應(yīng)用于生物學(xué)和化學(xué)的做法在當(dāng)時非常前衛(wèi)。那時，大多數(shù)生物學(xué)和化學(xué)領(lǐng)域的研究者對統(tǒng)計分析非常陌生——更不用說利用計算機(jī)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析了，有些人甚至以不懂?dāng)?shù)據(jù)分析為榮。

“局外人”的貢獻(xiàn)

蛋白質(zhì)的功能是什么？自20世紀(jì)50年代以來，研究人員就一直苦苦思索這個問題。蛋白質(zhì)測序是解答這個問題的方法之一，但是對單個蛋白質(zhì)進(jìn)行測序的效率非常低下。戴霍夫和萊德利采用了不同的方法。他們沒有孤立地分析蛋白質(zhì)，而是比較了不同物種的蛋白質(zhì)，尋找其中相同的部分。如果一個蛋白質(zhì)序列在所有物種中都相同，那就表明該序列對于蛋白質(zhì)的功能至關(guān)重要。

戴霍夫進(jìn)行了更深入的研究。她不僅分析了不同物種的蛋白質(zhì)的相似性，還分析了它們的差異。她用這些差異來衡量物種之間的進(jìn)化關(guān)系，然后據(jù)此重新構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)生樹（又稱演化樹或進(jìn)化樹，是表明被認(rèn)為具有共同祖先的各物種間演化關(guān)系的樹狀圖）。

1969年，戴霍夫在《科學(xué)美國人》雜志上發(fā)表《蛋白質(zhì)進(jìn)化的計算機(jī)分析》一文，向公眾介紹了她使用計算機(jī)對蛋白質(zhì)進(jìn)行測序的研究成果。她寫道：“每測定一個蛋白質(zhì)序列，每闡明一個進(jìn)化機(jī)制，每揭示一個進(jìn)化史上的重大突破，都將增進(jìn)我們對生命科學(xué)史的理解?！彼噲D向生命科學(xué)界展示計算機(jī)模型的巨大潛力。

戴霍夫的另一個重要工作是將所有已知的蛋白質(zhì)收集起來，研究人員可以在其中找到所需要的序列并將其與其他序列進(jìn)行比較。與如今僅用一個關(guān)鍵字即可輕松地在電子數(shù)據(jù)庫中調(diào)用數(shù)據(jù)不同，戴霍夫當(dāng)時不得不翻閱無數(shù)文獻(xiàn)來查找她想要的蛋白質(zhì)。在許多情況下，這意味著要檢查研究人員的工作是否存在錯誤。即使借助計算機(jī)，對蛋白質(zhì)序列的收集和分類也需要大量的時間和敏銳的科學(xué)眼光。

但是，當(dāng)時并不是每個人都認(rèn)為戴霍夫所做的事情有價值。對很多生物學(xué)家來說，戴霍夫的工作類似于19世紀(jì)自然史研究者的收集和編目工作，而不是20世紀(jì)科學(xué)家的實驗工作。因此，戴霍夫成了他們眼中的“局外人”，她的貢獻(xiàn)沒有得到認(rèn)可。

1965年，戴霍夫的《蛋白質(zhì)序列和結(jié)構(gòu)圖冊》出版了，書中收集了當(dāng)時已知的蛋白質(zhì)序列。這份成果不斷更新，并催生了蛋白質(zhì)信息資源數(shù)據(jù)庫。如今，各種數(shù)據(jù)庫已經(jīng)成為生物學(xué)研究的必備工具。研究者不僅會在研究成果中提供新的數(shù)據(jù)，還會將自己的數(shù)據(jù)與公共數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進(jìn)行比對，做出推論。毫不夸張地說，正是由于戴霍夫的開拓性貢獻(xiàn)，一場生物信息學(xué)革命才如火如荼地展開。

探索生命起源的強(qiáng)大工具

戴霍夫運用計算機(jī)輔助科研的能力在天文學(xué)領(lǐng)域也得到了發(fā)揮。1961年，通過光譜學(xué)家利平科特的介紹，戴霍夫結(jié)識了天文學(xué)家卡爾·薩根。他們3人進(jìn)行了為期6年的合作。戴霍夫設(shè)計了一個計算機(jī)程序來計算行星大氣層中氣體的平衡濃度。利平科特和薩根利用戴霍夫開發(fā)的程序?qū)υ剡M(jìn)行分析，從而研究出許多不同的大氣成分。最終，他們建立了金星、木星、火星以及地球的原始大氣模型。

戴霍夫相信，對地球原始大氣的研究能幫助她找到“生命形成所必需的化合物”。從微小的蛋白質(zhì)到廣闊的大氣層，戴霍夫利用計算技術(shù)不斷探索有關(guān)地球生命起源的秘密。雖然她沒能揭開所有的秘密，但她給后來者提供了繼續(xù)展開跨學(xué)科研究的強(qiáng)大工具。

（摘自《科學(xué)畫報》2020年第12期）