恩度胸腔灌注治療肺癌所致惡性胸腔積液的臨床療效及對(duì)血清HIF-1α、VEGF的影響

劉 柳

遼寧省阜新市中心醫(yī)院血液腫瘤科，遼寧阜新 123000

惡性胸腔積液是惡性腫瘤患者晚期最常出現(xiàn)的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者呼吸功能、循環(huán)功能，降低患者生活質(zhì)量，危及患者生命安全[1]。晚期肺癌患者是好發(fā)惡性胸腔積液的群體之一，目前臨床多采用胸腔內(nèi)灌注順鉑等化療藥物治療，能在一定程度上控制惡性胸腔積液，改善患者生活質(zhì)量[2]。隨著對(duì)腫瘤的不斷深入研究，研究人員發(fā)現(xiàn)恩度能改善惡性腫瘤患者胸腔積液情況。恩度是重組人血管內(nèi)皮抑素，能作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，從而阻礙誘導(dǎo)受體和下游分子磷酸化，阻止腫瘤血管分泌惡性胸腔積液[3]。本研究對(duì)本院肺癌患者進(jìn)行恩度聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療，分析恩度對(duì)肺癌患者惡性胸腔積液的影響，為臨床治療惡性腫瘤所致惡性胸腔積液患者提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年9月至2019年9月本院收治的78例肺癌所致惡性胸腔積液患者作為研究對(duì)象，本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組39例。對(duì)照組中男21例，女18例；年齡48～76歲，平均(56.8±4.6)歲；病理類型：腺癌18例，鱗癌15例，小細(xì)胞癌6例。研究組中男20例，女19例；年齡46～79歲，平均(57.2±4.8)歲；病理類型：腺癌19例，鱗癌13例，小細(xì)胞癌7例。兩組患者性別、年齡以及病理類型差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]的患者；(2)卡氏評(píng)分(KPS)超過60分，預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月的患者；(3)自愿進(jìn)行研究并簽字同意的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝、腎嚴(yán)重衰竭的患者；(2)對(duì)本研究用藥過敏者；(3)1個(gè)月內(nèi)接受過胸腔灌注治療的患者；(4)有精神異常無法配合研究者；(5)同時(shí)參與其他研究者。

1.2方法 兩組患者均在B超引導(dǎo)下置入胸腔引流管，48 h內(nèi)排盡胸腔積液。對(duì)照組患者單純采用順鉑(濟(jì)南三九益民制藥有限責(zé)任公司，規(guī)格：100毫升/支，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050269)胸腔灌注治療，順鉑灌注50毫克/次，1次/周(每周第1天)[5]。研究組患者采用恩度(山東先聲麥得津生物制藥有限公司，規(guī)格：15 mg∶3 mL；批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088)聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療，恩度灌注30毫克/次，胸腔灌注2次/周(每周第1天、第5天)[6]，順鉑灌注方法同對(duì)照組。灌注結(jié)束叮囑患者30 min內(nèi)不斷變換體位，使灌注藥物能均勻地接觸整個(gè)胸腔，加強(qiáng)治療效果。兩組患者均治療21 d。

1.3觀察指標(biāo) (1)觀察兩組患者治療效果、血清缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平以及不良反應(yīng)情況。根據(jù)療效標(biāo)準(zhǔn)[7]，完全緩解：治療4周后患者無臨床癥狀，積液完全吸收，無胸腔積液生成；部分緩解：治療4周后患者臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，積液量減少一半以上，無須引流胸腔積液；無效：治療4周后患者臨床癥狀無改善，積液量減少不足一半或增加不足四分之一；惡化：積液量增加超過四分之一。緩解率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)采用日常生活質(zhì)量(ADL)和生存質(zhì)量(QOL)評(píng)分評(píng)估患者生活質(zhì)量，ADL滿分100分，QOL滿分60分，分值越高，生存質(zhì)量越好[8]。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者治療效果對(duì)比 研究組緩解率為92.31%，明顯高于對(duì)照組的74.36%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療效果對(duì)比

2.2兩組患者生活質(zhì)量水平對(duì)比 治療前兩組患者ADL、QOL評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后研究組ADL、QOL評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者生活質(zhì)量水平對(duì)比分)

2.3兩組患者血清HIF-1α、VEGF水平對(duì)比 治療前兩組患者HIF-1α、VEGF水平對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后研究組HIF-1α、VEGF水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比 兩組患者發(fā)生的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷、白細(xì)胞減少、發(fā)熱以及乏力。研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率為46.15%，對(duì)照組為35.90%，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表3 兩組患者血清HIF-1α、VEGF水平對(duì)比

表4 兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比

3 討 論

惡性胸腔積液是惡性腫瘤晚期患者最常見的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和生命安全。惡性胸腔積液的發(fā)生與微血管通透性增加及新生血管形成有密切關(guān)系。胸腔灌注可直接作用于胸膜，順應(yīng)胸膜的血液流動(dòng)作用于腫瘤組織，藥物代謝動(dòng)力學(xué)較好，能明顯緩解患者癥狀，從而達(dá)到減少胸腔積液的效果。

順鉑是化療治療惡性腫瘤的常用藥物，主要是通過對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA和RNA合成的抑制來達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的效果。同時(shí)順鉑還能刺激胸膜增殖和纖維化，控制胸腔積液量。但單純采用順鉑進(jìn)行胸腔灌注治療難以達(dá)到最佳效果。恩度是近年來研究的一種新型重組血管內(nèi)皮抑素，主要作用于新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞，抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞滅亡，從而起到抑制新生血管生長(zhǎng)的作用。目前研究顯示，恩度在聯(lián)合其他化療藥物時(shí)具有協(xié)同作用[9]。PRADO-GARCIA等[10]的研究顯示，恩度能防止淋巴管生成，阻擋腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。因此本研究對(duì)本院收治的肺癌所致惡性胸腔積液患者采用恩度聯(lián)合順鉑進(jìn)行胸腔灌注治療，結(jié)果顯示，研究組患者治療緩解率(92.31%)明顯高于對(duì)照組(74.36%)，提示恩度聯(lián)合順鉑進(jìn)行胸腔灌注治療效果明顯優(yōu)于單純順鉑胸腔灌注治療，恩度聯(lián)合順鉑治療具有協(xié)同作用，提高了治療效果。

既往研究發(fā)現(xiàn)，VEGF、HIF-1α在腫瘤新生血管的形成中起到了重要作用[11]。VEGF可誘導(dǎo)新生血管的生成，多在內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞上表達(dá)，其表達(dá)水平與肺癌的轉(zhuǎn)移、預(yù)后有密切關(guān)系。HIF-1α是腫瘤細(xì)胞中的DNA結(jié)合蛋白，可介導(dǎo)細(xì)胞適應(yīng)缺氧環(huán)境，具有調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄水平的功能，直接參與了缺氧組織周圍血管的生成[12]。有學(xué)者指出，HIF-1α水平與肝癌的侵襲性有密切關(guān)系[13]。HIF-1α在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用，可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞因子的基因表達(dá)，促進(jìn)腫瘤新生血管的生成。還有研究發(fā)現(xiàn)，在缺氧環(huán)境下，HIF-1α和VEGF啟動(dòng)子結(jié)合可誘導(dǎo)新生血管形成，HIF-1α上調(diào)VEGF受體轉(zhuǎn)錄水平，還能使VEGF mRNA穩(wěn)定性增加[14]。因此HIF-1α和VEGF水平是反映腫瘤患者預(yù)后的重要指標(biāo)。本文對(duì)兩組患者HIF-1α和VEGF水平進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示，治療后研究組HIF-1α和VEGF水平明顯低于對(duì)照組，提示恩度聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療能有效抑制HIF-1α和VEGF的表達(dá)，阻斷腫瘤細(xì)胞新生血管的生成途徑，從而達(dá)到提升治療效果的目的。

在兩組患者生活質(zhì)量方面，研究組ADL、QOL評(píng)分均高于對(duì)照組，結(jié)果也進(jìn)一步顯示了恩度聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療效果較佳，明顯改善患者臨床癥狀，生活質(zhì)量有明顯提高。不良反應(yīng)一直是化療的重點(diǎn)觀察指標(biāo)，患者化療的效果也與不良反應(yīng)息息相關(guān)[15]。由于化療藥物不良反應(yīng)較大，臨床上多數(shù)惡性腫瘤患者化療停藥與不良反應(yīng)有關(guān)，因此恩度的使用是否會(huì)加重患者的不良反應(yīng)也是臨床關(guān)注的重點(diǎn)內(nèi)容。本文對(duì)兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率為46.15%，略高于對(duì)照組的35.90%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明恩度聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療并不會(huì)明顯增加患者的不良反應(yīng)，患者耐受性高，安全性較好。

綜上所述，恩度聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療肺癌患者能有效減少惡性胸腔積液，降低HIF-1α、VEGF水平，改善患者生活質(zhì)量，不良反應(yīng)無明顯增加，值得臨床應(yīng)用及推廣。