左氧氟沙星仿制藥與原研藥用于非重癥社區(qū)獲得性肺炎的療效及安全性回顧性對比研究

陳嘉寧 王勻 張慕華 李維 鄧曉瑋 陳群芳

CAP 是指在醫(yī)院外患上的感染性肺實(shí)質(zhì)炎癥,包括有明確潛伏期病原體感染而在入院后潛伏期內(nèi)患病的肺炎患者,該癥在感染性肺炎中十分常見,我國CAP發(fā)病率約5.7%［1］。目前多采取抗生素治療,左氧氟沙星是治療CAP 的主要藥物,其屬于喹諾酮類抗生素,對肺炎支原體、肺炎鏈球菌、革蘭陽性球菌和陰性桿菌等成人CAP 常見的致病菌有較強(qiáng)作用,特別是對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌等致病菌對左氧氟沙星則具有高度敏感性,適用于合并基礎(chǔ)疾病的CAP 患者。有關(guān)專家指導(dǎo)意見推薦對于考慮病毒性肺炎合并細(xì)菌感染時(shí),針對CAP 的抗菌藥物選擇單用呼吸氟喹諾酮類如莫西沙星、左氧氟沙星。左氧氟沙星原研藥最早于1993 年在日本上市,我國近年來有多種左氧氟沙星仿制藥上市,在仿制藥的應(yīng)用過程中需保證藥物質(zhì)量和療效與原研藥一致,但以往研究多將健康受試者作為研究對象,可能導(dǎo)致藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)不同于病理?xiàng)l件下而產(chǎn)生差異,因此基于真實(shí)病理?xiàng)l件下對仿制藥的療效和安全性進(jìn)行評價(jià)有重要作用。以下將對比左氧氟沙星仿制藥和原研藥對非重癥CAP 患者的療效和安全性,采取回顧性分析法,選擇2019 年1 月～2020 年11 月確診為非重癥CAP 患者124 例為研究樣本進(jìn)行對比觀察,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019 年1 月～2020 年11 月124 例確診為非重癥CAP 患者的病歷資料,根據(jù)用藥種類不同分為仿制組和原研組,各62 例。仿制組男38 例,女24 例；年齡20～99 歲,平均年齡(68.11±16.05)歲；痰培養(yǎng)陽性30 例；平均體溫(37.23±0.95)℃。原研組男36 例,女26 例；年齡25～93 歲,平均年齡(67.16±14.06)歲；痰培養(yǎng)陽性34 例；平均體溫(37.25±1.02)℃。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會等制定的《成人社區(qū)獲得性肺炎基層診療指南(2018 年)》［2］及《成人社區(qū)獲得性肺炎基層合理用藥指南(2020 年)》［3］中非重癥CAP 的診斷標(biāo)準(zhǔn),包括：①社區(qū)發(fā)病。②新近出現(xiàn)的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重,伴或不伴膿痰、胸痛、呼吸困難及咯血；發(fā)熱；肺實(shí)變體征和/或聞及濕性啰音；外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)<4×109/L 或>10×109/L,伴或不伴細(xì)胞核左移。③胸部影像學(xué)檢查顯示新出現(xiàn)的斑片狀浸潤影、葉或段實(shí)變影、磨玻璃影或間質(zhì)性改變,伴或不伴胸腔積液。所有患者均簽署知情同意書,經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),遵循《赫爾辛基宣言》所述的醫(yī)學(xué)倫理準(zhǔn)則。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能嚴(yán)重異常,合并慢性肺部疾病,包括肺血管炎、肺結(jié)核、肺水腫、肺栓塞、肺部良惡性腫瘤、肺嗜酸性粒細(xì)胞浸潤、肺感染性肺間質(zhì)心肌?。蝗焉锲?、哺乳期女性患者；對大環(huán)內(nèi)酯類、頭孢菌素類、喹諾酮類藥物過敏患者；重癥獲得性肺炎患者；治療期間合并使用其他抗菌藥物患者。

表1 兩組一般資料對比(n,)

表1 兩組一般資料對比(n,)

注：兩組對比,P>0.05

1.2 方法 仿制組采取仿制鹽酸左氧氟沙星注射液(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司,國藥準(zhǔn)字H20133219,規(guī)格：5 ml∶0.5 g,單價(jià)：2.15 元/支)治療,靜脈滴注,500 mg/次,q.d.。

原研組采取原研左氧氟沙星氯化鈉注射液［商品名：可樂必妥,第一三共制藥(北京)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20020636,規(guī)格：100 ml∶左氧氟沙星0.5 g 與氯化鈉0.9 g,單價(jià)：92.16 元/袋］治療,靜脈滴注,500 mg/次,q.d.。

兩組均采取同一種超低密度的一次性使用聚氯乙烯輸液器［浙江京環(huán)醫(yī)療用品有限公司,國械注準(zhǔn)20153661919］,給藥時(shí)間≥90 min,輸液護(hù)理人員工齡≥5 年,輸液后24 h 內(nèi)密切觀察并記錄患者ADR 情況,同時(shí)臨床藥師根據(jù)1994 年國家食品藥品監(jiān)督管理局、國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心參照因果關(guān)系判斷方法(UMC)制定的不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價(jià)準(zhǔn)則及2017 年美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部常見不良事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)5.0 版對ADR 進(jìn)行跟蹤評價(jià),上報(bào)至省不良反應(yīng)監(jiān)測中心。兩組均以7～10 d 為1 個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 對比兩組患者臨床療效、痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率、退熱時(shí)間、住院時(shí)間、炎性因子水平、安全性和治療成本。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：患者咳痰、咳嗽、發(fā)熱癥狀完全消失,體征正常,WBC正常,痰培養(yǎng)陰性,胸部影像學(xué)檢查正常為治愈；臨床癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn),WBC 正常,痰培養(yǎng)菌群減少或陰性,胸部影像學(xué)檢查間質(zhì)性改變改善,肺部斑片狀影縮小≥80%為顯效；臨床癥狀和體征部分好轉(zhuǎn),WBC 未恢復(fù)正常但低于治療前,痰培養(yǎng)菌群減少,胸部影像學(xué)檢查間質(zhì)性病變有改善,斑片狀影縮小50%～79%為有效；臨床癥狀和體征未改善,病情加重,WBC、痰培養(yǎng)、胸部影像學(xué)檢查均未改善為無效。總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。炎性因子包括CRP、PCT。成本效果比(cost-effectiveness ratio,C/E)是將成本與效果有機(jī)結(jié)合,表示產(chǎn)生單位治療效果時(shí)所需的成本,其目的在于尋得達(dá)到一定治療效果時(shí)成本最低的治療方案。增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio,△C/△E),指的是每增加一個(gè)單位效果所需增加的成本或費(fèi)用,該比值越低則該方案的實(shí)施意義越大［4］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效、痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率對比 兩組總有效率對比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。仿制組痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率為93.33%(28/30),與原研組的97.06%(33/34)對比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.495,P=0.482>0.05)。

2.2 兩組退熱時(shí)間、住院時(shí)間、炎性因子水平對比 兩組住院時(shí)間、首次及末次CRP 水平對比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；仿制組退熱時(shí)間短于原研組,首次及末次PCT 水平均低于原研組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.3 兩組治療成本-效果分析 仿制組C/E 低于原研組,且△C/△E 為195.07。見表4。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比 原研組不良反應(yīng)發(fā)生率低于仿制組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表2 兩組臨床療效對比 ［n(%)］

表3 兩組退熱時(shí)間、住院時(shí)間、炎性因子水平()

表3 兩組退熱時(shí)間、住院時(shí)間、炎性因子水平()

注：與原研組對比,aP<0.05

表4 兩組治療成本-效果分析

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比［n(%)］

3 討論

非重癥CAP 可分為典型和非典型肺炎,典型肺炎致病原以肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌等腸桿菌科菌、卡他莫拉菌等為主,非典型肺炎則以肺炎衣原體、軍團(tuán)菌、流感病毒、呼吸道合胞病毒等非典型病原體為主,由于診斷CAP 時(shí)采取痰培養(yǎng)檢查至少需要3 d,因此患者感染后無法早期明確病原學(xué)診斷,因此臨床多采取廣譜抗生素進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療［5-7］。積極合理的抗菌治療能降低CAP 病情惡化風(fēng)險(xiǎn),臨床推薦一經(jīng)發(fā)現(xiàn)可疑CAP 癥狀和體征,用藥前應(yīng)及早留取合格的標(biāo)本送病原學(xué)檢查,在入院4 h內(nèi)需采取經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療,從而促進(jìn)患者病情穩(wěn)定,縮短住院時(shí)間。左氧氟沙星作為第三代呼吸喹諾酮類藥物,具有肺部組織濃度高、廣譜抗菌能力強(qiáng)的優(yōu)勢,可覆蓋常見的流感嗜血桿菌、革蘭陰性桿菌、肺炎鏈球菌以及非典型病原體,對常見的呼吸系統(tǒng)感染有顯著效果,包括支氣管炎急性發(fā)作、CAP、鼻竇炎等［8］。

可樂必妥最早為日本原研藥品,我國研制的仿制藥力求在劑量、安全性、品質(zhì)、對疾病的治療目的方面與原研藥一致,在治療成本上仿制藥更有優(yōu)勢,對仿制藥與原研藥的療效差異和安全性進(jìn)行評價(jià),明確其是否存在相互替代性,有利于仿制藥的推廣和節(jié)約醫(yī)療成本,更可提升我國的仿制藥質(zhì)量和制藥行業(yè)的整體發(fā)展水平,保證公眾用藥安全有效。本次研究結(jié)果顯示：兩組總有效率、痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率、住院時(shí)間、首次及末次CRP 水平對比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組退熱時(shí)間、首次及末次PCT 水平對比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。原因分析為：左氧氟沙星仿制藥和原研藥對病原體的清除能力相近,其主要對DNA 異構(gòu)酶產(chǎn)生作用,用藥后可阻斷呼吸道和肺部細(xì)菌增殖,從而提高抗菌活性,并降低耐藥幾率,但是本研究樣本量小,存在個(gè)體差異。此外,左氧氟沙星具有較強(qiáng)的組織穿透力,可在體液中廣泛分布,靜脈滴注后可迅速滲透到肺部組織,抑制肺炎鏈球菌、革蘭陰性菌和非典型病原體等增殖,并可控制肺部組織炎癥損傷,提高患者臨床療效［9,10］。在用藥安全性方面,原研組不良反應(yīng)發(fā)生率1.61%明顯低于仿制組17.74%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在左氧氟沙星藥品說明書中有明確記錄,其主要不良反應(yīng)以呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚及其附件損害為主,具體表現(xiàn)為呼吸困難、惡心、皮疹、瘙癢、蕁麻疹等［11,12］。本研究大部分患者在停藥或采取減量的情況下可自行好轉(zhuǎn),個(gè)別須對癥處理后得到緩解。而左氧氟沙星仿制藥的皮膚和軟組織不良反應(yīng)幾率要高于原研藥,具體表現(xiàn)為蕁麻疹、瘙癢、皮疹等,以往研究有國產(chǎn)左氧氟沙星致皮疹和橫紋肌溶解癥的報(bào)道,因此合并低鉀血癥、存在腎功能障礙的患者需慎用左氧氟沙星仿制藥［13］。有研究認(rèn)為［14］,國產(chǎn)左氧氟沙星存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件,如史蒂文斯-約翰遜綜合征(stevens-johnson syndrome,SJS),本研究發(fā)現(xiàn)1 例嚴(yán)重ADR,考慮患者存在頭孢過敏史,其與過敏體質(zhì)是否存在相關(guān)性有待考證。因此,在治療時(shí)應(yīng)嚴(yán)格把控使用指征及特殊人群用藥劑量,調(diào)整并控制給藥速度。在治療成本方面,仿制組C/E 低于原研組,且原研組與仿制組對比,每增加1%的有效率(一個(gè)單位治療效果),原研組需要多花費(fèi)195.07 元,說明仿制藥比原研藥更具經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢。

綜上所述,左氧氟沙星仿制藥與原研藥治療非重癥CAP 的療效相近,仿制藥的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)更高,以皮膚和軟組織不良反應(yīng)為主,可見SJS 等嚴(yán)重ADR 報(bào)道,但仿制藥治療費(fèi)用更低,可減少患者醫(yī)療成本。本研究的不足在于樣本量少,病種單一,今后將完善病種,擴(kuò)大樣本量的研究以驗(yàn)證結(jié)論。