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    氯氮平片仿制藥與原研藥溶出度一致性評價研究

    2021-05-13 07:43:36陳曉鋌陳彩霞劉舒雅
    中國現(xiàn)代藥物應用 2021年8期
    關鍵詞:原研藥氯氮溶出度

    陳曉鋌 陳彩霞 劉舒雅

    氯氮平是比較常用的抗精神病藥物,屬于第2 代藥物,能夠用于精神分裂癥,尤其是難治性精神分裂癥的治療。很多文獻報道了關于氯氮平治療難治性精神分裂癥的療效,結(jié)果顯示,該藥物治療的安全性尚可[1,2]。氯氮平是一種苯并二氮雜類藥物,還可與其他藥物聯(lián)合使用,進而擴大其應用范圍。藥物支出是醫(yī)療成本中的重要組成部分,甚至可占據(jù)部分地區(qū)衛(wèi)生總費用的近一半。因此,為降低醫(yī)療成本,全世界多個國家均鼓勵研發(fā)仿制藥,從而減少原研藥物的應用,進而縮減藥物支出[3,4]。我國目前仍屬于發(fā)展中國家,若藥物支出過高,對普通國民的日常生活能夠造成沉重負擔,因此,研制出療效好、經(jīng)濟性高的仿制藥物,是滿足廣大百姓的重要措施。但需要注意的是,很多仿制藥物的質(zhì)量高低不等,這使得仿制藥在國民和醫(yī)務人員心中信心不足。本次研究以氯氮平為例,探討仿制藥與原研藥在溶出度方面的一致性。本次研究選擇2019 年1~6 月為研究時間段,分析氯氮平片仿制藥及原研藥在不同溶解介質(zhì)中的溶出度等指標,分析數(shù)據(jù)差異,現(xiàn)報告如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 本次研究擇取2019 年1~6 月為研究時間段,選擇來自國內(nèi)9 家企業(yè)生產(chǎn)的氯氮平片,對比來自瑞士諾華的氯氮平片(25 mg/片),而氯氮平對照組則來自中國食品藥品檢定研究院(含量99.8%)。本次研究選擇高效液相色譜儀1260 系列,同時以甲醇、三酰胺、四氫呋喃為色譜純,以磷酸為分析純,以甲醇水溶液(7∶3,預先加入0.4%三乙胺)緩沖液為流動相,采取SOTAX 溶出試驗儀,柱溫、流速及進樣量分別為40℃、1.0 ml/min 及20 μl。

    1.2 方法

    1.2.1 制備溶液

    1.2.1.1 對照品 精密測量氯氮平對照組25 ml,送入量瓶內(nèi)(容量50 ml)內(nèi),再加入甲醇,輕攪勻,并將其稀釋至刻度后,另精密取5 ml,送入量瓶內(nèi)(容量100 ml),去甲醇,稀釋至刻度,輕搖勻后待用。

    1.2.1.2 供試品 分別在溶出介質(zhì)酸堿度4.0、6.8,以及SDS水溶液(濃度0.2%)的條件下,取樣品12片(國內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)品),制備供試品溶液后,經(jīng)0.45 μm 濾膜過濾后取液。

    1.2.2 溶出條件選擇 檢測原研藥物,分析溶出度曲線,依照Gastro Plus 軟件檢測實驗數(shù)據(jù)后,篩查合適的實驗條件。

    1.2.3 試驗方法 本次研究以高效液相色譜法機進行檢測,建立回歸方程,分析線性范圍。

    1.3 觀察指標 ①不同溶出介質(zhì)條件下氯氮平原研藥溶解度,氯氮平原研藥在溶出介質(zhì)pH 1.0、pH 4.0、pH 6.8 及純凈水條件下,分析溶解度;溶出介質(zhì)為SDS水溶液濃度0.05%、0.10%、0.15%、0.20%時,分析氯氮平原研藥溶解度。②氯氮平原研藥在溶出介質(zhì)pH 1.0、pH 4.0、pH 6.8及純凈水,SDS水溶液濃度0.05%、0.10%、0.15%、0.20%時,試驗開始后20 min、60 min及120 min 時的,原研藥溶出量。③不同溶出介質(zhì)條件下氯氮平仿制藥檢測結(jié)果,分析當溶出介質(zhì)條件分別為pH 1.0、pH 4.0、pH 6.8、SDS 0.2%水溶液時,氯氮平仿制藥線性范圍及r 值。④不同溶出條件時氯氮平原研藥回收試驗結(jié)果,當溶出介質(zhì)條件分別為pH 1.0、pH 4.0、pH 6.8、SDS 0.2%水溶液時,氯氮平原研藥溶出量RSD 及回收率、RSD。⑤不同氯氮平仿制藥與原研藥相似度,分析氯氮平仿制藥與原研藥相似度在溶解度介質(zhì)為pH 6.8、0.2% SDS 水溶液時,相似度f2 因子數(shù)據(jù)。

    2 結(jié)果

    2.1 不同溶出介質(zhì)條件下氯氮平原研藥溶解度 氯氮平原研藥在溶出介質(zhì)pH 1.0、pH 4.0、pH 6.8 及純凈水中溶解度分別為296.10 μg/ml、169.87 μg/ml、95.17 μg/ml 及1.35 μg/ml。而當溶出介質(zhì)為濃度0.05%、0.10%、0.15%、0.20%的SDS 水溶液時,氯氮平原研藥溶解度分別為15.98 μg/ml、31.11 μg/ml、80.37 μg/ml及223.50 μg/ml。

    2.2 不同溶出條件下氯氮平原研藥釋放速度 當溶出介質(zhì)條件為濃度0.20%的SDS 水溶液時,氯氮平原研藥物釋放速度最快。見表1。

    表1 不同溶出條件下氯氮平原研藥溶出量(%)

    2.3 不同溶出介質(zhì)條件下氯氮平仿制藥檢測結(jié)果 當溶出介質(zhì)條件分別為pH 1.0、pH 4.0、pH 6.8、SDS 0.2%水溶液時,氯氮平仿制藥線性范圍為2.228~48.658 μg/ml,r 均為1.000。

    2.4 不同溶出條件時氯氮平原研藥回收試驗結(jié)果 當溶出介質(zhì)條件分別為pH 1.0、pH 4.0、pH 6.8、SDS 0.2%水溶液時,氯氮平原研藥溶出量RSD 分別為0.15%、0.17%、0.15%、0.10%,以pH 4.0 時氯氮平原研藥溶出量 RSD 最高,SDS 0.2%水溶液最低;其回收率、RSD分別為99.20%、0.60%,99.78%、0.25%,100.12%、0.32%,99.20%、0.65%,以pH 6.8 回收RSD 最高。

    2.5 不同氯氮平仿制藥與原研藥相似度 分析氯氮平仿制藥與原研藥相似度在溶解度介質(zhì)為pH 6.8、0.2%SDS 水溶液的條件下,其相似度f2 因子范圍分別為29.35~60.45、35.53~71.55。見表2。

    表2 不同氯氮平仿制藥與原研藥相似度

    3 討論

    氯氮平在精神病藥物治療中比較很常用,據(jù)文獻報道,采取氯氮平能夠獲得良好的臨床效果,但其血液中血脂指標水平與氯氮平用量血藥濃度有一定關聯(lián)[5,6]。但需要注意的是,精神病病程較長,需要長時間服藥治療,因此藥物支出在精神病患者家庭日常支出中占比并不小,尤其是很多精神病患者家庭條件并不寬裕,這說明,研制仿制藥的重要性及需要性,而且,國內(nèi)外均有仿制藥物[7-9]。據(jù)文獻報道,仿制藥物質(zhì)量參差不齊,比如,脆碎度及分割后損失度高于原研藥,溶出度與原研藥也存在一定差異[10,11]。仿制藥物與原研藥之間一致性的研究是了解仿制藥與原研藥相似度,仿制藥質(zhì)量的重要手段,對降低藥物支出成本具有重要作用。據(jù)文獻報道[12],基本藥物、非基本藥物等不同分類藥物中,原研藥與仿制藥價格MPR 差異為24.840%~44.750%,以頭孢曲松為例,1 g/支的原研藥物MPR 值為11.111,仿制藥則為0.220,二者差異較大;而沙丁胺醇的氣霧劑,原研藥的MPR 值為1.431,仿制藥物為1.054。而且即使是相同的仿制藥,不同省份的價格也存在差異,但仿制藥相對于原研藥物的質(zhì)量而言,仍存在一定差距。這體現(xiàn)了我國繼續(xù)加大對仿制藥物研制開發(fā)力度的重要性及必要性。

    本次研究結(jié)果顯示,氯氮平原研藥在溶出介質(zhì)pH 1.0 溶解度296.10 μg/ml 最高,當SDS 水溶液濃度為0.20%時,氯氮平原研藥物釋放速度最快,20 min時已經(jīng)達到63.15%、60 min 時達到92.50%,120 min 時達到99.50%;當溶出介質(zhì)條件分別為pH 1.0、pH 4.0、pH 6.8、SDS 0.2%時,氯氮平仿制藥線性范圍為2.228~48.658 μg/ml,r 均為1.000;氯氮平原研藥回收率、RSD最高分為100.12%、0.65%;氯氮平仿制藥與原研藥相似度在溶解度介質(zhì)為pH 6.8、0.2% SDS 水溶液的條件下,其相似度f2 范圍分別為29.35~60.45、35.53~71.55。研究證實,氯氮平片仿制藥與原研藥溶出度相似,但因為不同企業(yè)藥品質(zhì)量不同,這與其生存工藝不同有關,這就使得即使是仿制藥,其溶出行為也不同。需相關職能部門、醫(yī)藥相關單位共同努力,積極開展對仿制藥的研究工作,打破國外藥物在國內(nèi)高藥價、國外企業(yè)壟斷的局面,減輕我國精神病治療醫(yī)療成本,促進國內(nèi)醫(yī)療行業(yè)有序健康發(fā)展。

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