養(yǎng)元護(hù)腎消癜方治療過敏性紫癜腎炎急性期的療效及對微循環(huán)指標(biāo)、血清sICAM-1、sVCAM-1、IL-33、IL-8的影響*

徐梅秀 薛丕良 王冬梅 李麗琦

（黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150036）

過敏性紫癜（HSP）是由免疫復(fù)合物所介導(dǎo)的一種過敏性小血管炎綜合征，臨床主要表現(xiàn)為間歇性發(fā)作的皮膚紫癜、關(guān)節(jié)痛或炎、腎臟受累等［1］。HSP中腎臟受累達(dá)44%～47%，引起紫癜性腎炎（HSPN），且腎臟受累程度與臨床預(yù)后密切相關(guān)［2］。HSPN的發(fā)病原因和機(jī)制尚未完全闡明，大量研究認(rèn)為其與免疫-炎癥反應(yīng)異常等有關(guān)，多依靠糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等進(jìn)行治療，癥狀控制效果尚可，但停藥后反跳現(xiàn)象普遍，且不良反應(yīng)較多［3］。近年來，諸多研究報(bào)道了中醫(yī)藥在HSPN治療中的效果及安全性，且證實(shí)中西醫(yī)結(jié)合治療較單純西醫(yī)治療能夠提高近期療效、降低復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)率，但既往研究缺乏對HSPN急性期的療效及機(jī)制的研究［4］。本研究對HSPN急性期患者擬用養(yǎng)元護(hù)腎消癜方治療，并從微循環(huán)治療、炎癥因子及黏附分子等多方面探討其可能作用機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷符合《腎臟病診斷與治療學(xué)》［5］中對HSPN的診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證屬于風(fēng)熱夾瘀證［6］。年齡18～65歲；病程≤6個(gè)月，且處于急性發(fā)作期；患者及其家屬均同意且簽署知情同意書，研究設(shè)計(jì)獲得醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)審核批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心、腦、肝、肺等臟器功能障礙者；其他疾病如狼瘡性腎炎、腎靜脈壓迫綜合征等誘發(fā)的蛋白尿、血尿者；繼發(fā)腸穿孔、腸套疊、神經(jīng)系統(tǒng)受累所致行為異常者；原發(fā)性或繼發(fā)性腎小球疾病后出現(xiàn)HSP者；近3個(gè)月內(nèi)接受免疫調(diào)節(jié)劑、糖皮質(zhì)激素治療者；合并急性感染者；腎小球硬化率≥50%者；妊娠期、哺乳期女性。

1.2 臨床資料 納入2019年1月至2020年6月期間在本院治療的HSPN急性期患者96例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。對照組48例，男性28例，女性20例；年齡20～60歲，平均（30.36±5.64）歲；病程1～4周，平均（2.82±0.65）周。觀察組48例，男性31例，女性17例；年齡20～60歲，平均（31.03±5.86）歲；病程1～4周，平均（2.79±0.60）周。兩組患者臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對照組患者參照《腎臟病診斷與治療學(xué)》［5］與《紫癜性腎炎的中西醫(yī)結(jié)合治療》［7］給予常規(guī)綜合治療，即在充分休息、合理飲食、避免接觸可疑過敏食物或藥物、預(yù)防感染等基礎(chǔ)上，應(yīng)用醋酸潑尼松（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021207，規(guī)格：5 mg/片）口服，初始劑量20～40 mg/d，分2～4次口服，癥狀減輕后每2～3日降低5 mg，治療4周。同時(shí)，給予雷公藤多苷片（浙江得恩德制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z33020422，規(guī)格：10 mg/片）口服，1.0～1.5 mg（/kg·d）。觀察組在對照組基礎(chǔ)上，應(yīng)用養(yǎng)元護(hù)腎消癜方治療，組方：黃芪30 g，黨參、白術(shù)各20 g，白茅根、熟地黃、紫草、生山藥各15 g，玄參、茜草、女貞子、益母草、丹參、牡丹皮、菟絲子、淫羊藿各10 g，龜板6 g。加減：腹痛甚者，加白芍10 g及甘草6 g；血尿嚴(yán)重者，加小薊15 g及三七粉3 g；蛋白尿嚴(yán)重者，加芡實(shí)10 g；皮疹不退者，加牛膝10 g及青黛3 g。每日1劑水煎至300 mL，三餐前分服，療程4周。

1.4 觀察指標(biāo) 1）臨床癥狀評分：參照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［6，8］對主要癥狀進(jìn)行半定量評分，按無、輕、中、重度以0～6分6級評價(jià)，得分越高則癥狀越重。2）血液指標(biāo)檢測：治療前后分別采集清晨空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清內(nèi)皮素-1（ET-1）、血栓素-2（TXB2）、6-酮-前列腺素F-1α（6-KetoPGF-1α）、可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1（sVCAM-1）、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（sICAM-1）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、白細(xì)胞介素-33（IL-33）水平，采用硝酸還原酶法測定血清一氧化氮（NOS）水平。3）腎功能相關(guān)指標(biāo)：治療前后，測定外周血尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr），測定尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)以及24 h尿白蛋白量（24 h UP）。4）安全性評價(jià)：每周檢測1次血尿便常規(guī)、心電圖、肝功能，統(tǒng)計(jì)藥物相關(guān)性不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照相關(guān)文獻(xiàn)［6，9］擬定。完全緩解：臨床癥狀及陽性體征消失，24 h UP＜0.15 g，尿蛋白轉(zhuǎn)陰，血尿等消失，停藥后3個(gè)月內(nèi)無復(fù)發(fā)。顯效：臨床癥狀及體征基本消失，尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、24 h UP降低≥50%，且無出血傾向。有效：臨床癥狀及體征有所改善，尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、24 h UP降低25%～50%。無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。兩組癥狀評分、微循環(huán)指標(biāo)、血清相關(guān)指標(biāo)等以（）表示，比較經(jīng)t檢驗(yàn)；療效及不良反應(yīng)以%表示，用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。觀察組總有效率顯著高于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后癥狀評分比較 見表2。兩組治療后1周、2周及4周時(shí)癥狀評分均較治療前顯著下降（P＜0.05），觀察組顯著低于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后癥狀評分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后癥狀評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別觀察組對照組n 48 48治療前35.86±3.61 35.67±3.52治療1周22.03±3.44*△26.03±3.49*治療2周14.25±3.11*△16.85±3.74*治療4周9.13±2.14*△12.82±3.01*

2.3 兩組治療前后微循環(huán)指標(biāo)比較 見表3。治療后，兩組血清6-Keto-PGF-1α、NO水平均較治療前升高（P＜0.05），且觀察組高于對照組（P＜0.05）；兩組治療后的血清TXB2、ET-1水平與治療前比較均顯著降低（P＜0.05），且觀察組下降較對照組更為明顯（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后微循環(huán)指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組治療前后微循環(huán)指標(biāo)比較（±s）

組別觀察組（n=48）對照組（n=48）時(shí)間治療前治療后治療前治療后6-Keto-PGF-1α（ng/L）53.64±5.17 70.29±9.03*△54.21±6.01 62.85±6.43*TXB2（ng/L）78.82±6.79 54.02±5.21*△76.97±6.65 62.02±6.14*ET-1（pg/L）93.65±8.24 74.65±5.17*△92.48±8.11 82.25±7.43*NO（μmol/L）46.72±6.03 61.15±9.42*△47.33±6.15 56.81±7.95*

2.4 兩組治療前后血清sICAM-1、sVCAM-1、IL-33、IL-8水平比較 見表4。治療后，兩組血清sICAM-1、sVCAM-1、IL-33、IL-8水平均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后血清sICAM-1、sVCAM-1、IL-33、IL-8水平比較（ng/L，±s）

表4 兩組治療前后血清sICAM-1、sVCAM-1、IL-33、IL-8水平比較（ng/L，±s）

組別觀察組（n=48）對照組（n=48）時(shí)間治療前治療后治療前治療后sICAM-1 369.75±60.21 251.05±30.36*△366.49±58.42 292.45±46.17*sVCAM-1 766.15±102.35 542.19±62.15*△761.69±98.79 588.41±65.82*IL-8 98.32±10.45 55.23±8.14*△96.49±9.27 62.03±8.78*IL-33 92.95±17.89 66.02±11.25*△90.43±15.97 72.43±10.16*

2.5 兩組治療前后腎功能相關(guān)指標(biāo)比較 見表5。治療前，兩組血BUN、Scr、尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及24 h UP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。

表5 兩組治療前后腎功能相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表5 兩組治療前后腎功能相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

組別觀察組（n=48）對照組（n=48）時(shí)間治療前治療后治療前治療后BUN（mmol/L）8.82±1.59 6.33±0.56*△8.71±1.52 7.12±0.84*Scr（μmol/L）136.69±22.56 70.45±12.18*△134.82±21.13 88.42±15.63*尿沉渣紅細(xì)胞（個(gè)/HP）42.13±7.75 9.43±2.24*△41.08±7.21 16.07±2.65*24 h UP（g/24 h）2.95±0.54 0.59±0.23*△2.89±0.51 1.17±0.34*

2.6 兩組不良反應(yīng)比較 兩組觀察期間均未見明顯肝功能異常及血常規(guī)異常，無嚴(yán)重感染等明顯不良反應(yīng)。

3 討論

HSPN是繼發(fā)于HSP的嚴(yán)重并發(fā)癥，也是HSP的腎臟表現(xiàn)，臨床多采用抗炎、抗過敏、免疫抑制等對癥治療HSPN，近期療效尚可，但停藥后容易反復(fù)發(fā)作。HSPN一旦發(fā)展至腎病綜合征階段，其病情更為嚴(yán)重，復(fù)發(fā)率更高，更容易發(fā)展為慢性腎功能衰竭［10］。

HPSN屬中醫(yī)學(xué)“紫斑”“水腫”“血尿”等范疇，多因外感邪毒化熱、血熱妄行結(jié)合致脈絡(luò)損傷而發(fā)病，病情反復(fù)發(fā)作，則致氣陰耗傷，可致陰虛火旺、氣不攝血等，發(fā)病初期主要為“瘀”“熱”“實(shí)”證，多為虛實(shí)夾雜之癥。養(yǎng)元護(hù)腎消癜方中紫草具有涼血止血和解毒透疹之功效，白茅根清熱生津、涼血止血、利尿通淋，玄參解毒散結(jié)、滋陰降火、清熱涼血，茜草活血通經(jīng)、涼血止血，4藥共為本方之君，且均有抗炎、抑菌、免疫調(diào)節(jié)等作用。黃芪為補(bǔ)氣良藥，有健脾益氣、扶正固本之功，且有利尿、降壓、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)免疫、抗血小板聚集等作用，有利于改善腎臟血液微循環(huán)；黨參健脾益肺、補(bǔ)中益氣、鎮(zhèn)靜解熱，具有抗缺氧、降壓及增強(qiáng)免疫等作用；白術(shù)燥濕利水、健脾益胃、止渴生津，并有鎮(zhèn)靜、抗血凝、利尿、擴(kuò)張血管等作用；熟地黃養(yǎng)血補(bǔ)血、涼血、滋陰補(bǔ)腎，并有利尿強(qiáng)心等作用；女貞子具有涼血益血、清熱滋陰之功效，且具有調(diào)節(jié)免疫、抗變態(tài)反應(yīng)等作用；淫羊藿祛風(fēng)除濕、補(bǔ)腎壯陽，且有降血壓、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等作用；龜板養(yǎng)血補(bǔ)心、益腎強(qiáng)骨、滋陰潛陽，對腰痛、自汗、盜汗等具有良好療效，且具有良好的免疫調(diào)節(jié)作用；生山藥、菟絲子既可補(bǔ)益脾腎，又可固攝下焦；以上共為本方之臣。益母草利尿消腫、活血化瘀，且具有改善血循環(huán)、抗血栓、抗菌及利尿等作用；牡丹皮為血中氣藥，有活血祛瘀、清熱涼血之功，現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)其有抗菌、抗炎、免疫調(diào)節(jié)及抗變態(tài)反應(yīng)等作用；丹參活血化瘀，并兼免疫調(diào)節(jié)作用［11］；以上共為本方之佐。全方共奏活血通絡(luò)、滋陰補(bǔ)腎、清熱解毒、清消紫癜之功。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療1、2、4周后臨床癥狀評分較對照組顯著降低，BUN、Scr、尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及24 h UP均顯著低于對照組。同時(shí)，觀察組近期療效明顯優(yōu)于對照組，均無明顯不良反應(yīng)。證實(shí)養(yǎng)元護(hù)腎消癜方與西藥聯(lián)用安全可行，且能夠更好地緩解HSPN患者的臨床癥狀及腎損傷，提高臨床療效。治療后，兩組的血清NO和6-Keto-PGF-1α水平均明顯升高，ET-1和TXB2均明顯升高，且觀察組的改善幅度明顯優(yōu)于對照組，其中，NO和6-Keto-PGF-1α主要發(fā)揮舒血管活性作用，ET-1和TXB2則主要發(fā)揮縮血管活性作用，舒-縮血管平衡直接影響腎臟微循環(huán)狀態(tài)?？梢婐B(yǎng)元護(hù)腎消癜方的應(yīng)用可能更好地調(diào)節(jié)腎臟微循環(huán)狀態(tài)，這對腎功能損傷的修復(fù)具有積極意義。

小動(dòng)脈及毛細(xì)血管無菌性炎癥是HSPN的病理生理基礎(chǔ)，多種黏附分子、細(xì)胞因子參與了其發(fā)生及發(fā)展，如sICAM-1可介導(dǎo)細(xì)胞間黏附或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間黏附，促使炎癥向血管深層浸潤；sVCAM-1可介導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞激活、黏附，并可促進(jìn)其釋放大量氧自由基而介導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷［12］。文獻(xiàn)報(bào)道顯示，HSPN患者具有明顯外周血sICAM-1和sVCAM-1高表達(dá)［13］。IL-8能夠趨化淋巴細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞，促進(jìn)其在全身小血管周圍聚集并刺激其活化［14］。IL-33可與其受體ST2結(jié)合而誘導(dǎo)Th2性細(xì)胞因子的生成，參與機(jī)體免疫-炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)，文獻(xiàn)報(bào)道其在HSP患者中明顯高表達(dá)，且急性期明顯高于恢復(fù)期［15］。本研究中，兩組治療后血清sICAM-1、sVCAM-1、IL-33、IL-8水平均獲得明顯下降，且觀察組的降低幅度更為顯著，提示養(yǎng)元護(hù)腎消癜方的應(yīng)用能夠有效抑制HSPN患者的炎癥、黏附因子的表達(dá)，抑制無菌性炎癥反應(yīng)，這也HSPN治療的關(guān)鍵。

綜上所述，養(yǎng)元護(hù)腎消癜方聯(lián)合西藥治療HSPN較單用西藥治療能夠顯著減輕相關(guān)臨床癥狀及體征，促進(jìn)腎損傷修復(fù)，改善微循環(huán)狀態(tài)，下調(diào)sICAM-1、sVCAM-1、IL-33、IL-8表達(dá)而抑制無菌性炎癥，近期療效滿意。