補(bǔ)肺平喘方聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期（肺腎陽虛證）的療效觀察

張 慧 陳國(guó)忠

（湖北省武漢市武漢大學(xué)人民醫(yī)院，湖北 武漢 430060）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種以氣流持續(xù)性受限為主要特征的可預(yù)防與治療的疾病，受限氣流呈進(jìn)行性發(fā)展。COPD急性加重期（AECOPD）是COPD發(fā)展的急性發(fā)病過程，患者在短期內(nèi)出現(xiàn)氣促、氣喘、咳嗽、咯痰等呼吸系統(tǒng)癥狀急劇惡化，多與呼吸道感染有關(guān)，是導(dǎo)致COPD患者死亡的重要原因［1-2］。目前西醫(yī)治療COPD以吸氧、糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑為主，急性加重期再結(jié)合抗生素、呼吸興奮劑及機(jī)械通氣進(jìn)行治療，但長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用抗生素易造成耐藥，不利于COPD的長(zhǎng)遠(yuǎn)治療［3-4］。近年來，中醫(yī)藥治療COPD的研究越來越多，其以辨證論治和整體觀念為指導(dǎo)，在延長(zhǎng)COPD穩(wěn)定期、減少急性發(fā)作頻率、改善肺功能等方面顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，有助于提高COPD患者的生活質(zhì)量［5］。但目前關(guān)于中醫(yī)藥治療AECOPD的作用機(jī)制研究較少，本研究中筆者觀察了自擬補(bǔ)肺平喘方聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療AECOPD（肺腎陽虛證）的臨床療效，并嘗試從血清淀粉樣蛋白（SAA）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及降鈣素原（PCT）等炎性指標(biāo)水平的變化方面探討補(bǔ)肺平喘方治療AECOPD的作用機(jī)制。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷參照《2019年GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、治療及預(yù)防全球策略解讀》對(duì)COPD的規(guī)定［6］，根據(jù)患者臨床癥狀、危險(xiǎn)因素及實(shí)驗(yàn)室檢查等確診；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南·西醫(yī)疾病部分》［7］，辨證為肺腎陽虛證。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡40～75歲；病程處于急性加重期；意識(shí)清楚，均自愿簽署知情同意書。排除合并高熱及嚴(yán)重的心血管、腦血管、肝腎系統(tǒng)疾病者；合并消化道出血、肺癌、活動(dòng)性肺結(jié)核、肺間質(zhì)纖維化及支氣管擴(kuò)張者；急需機(jī)械通氣治療者；妊娠及哺乳期婦女；過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯坑盟幊煞诌^敏者；合并嚴(yán)重的精神疾病者。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 臨床資料 選擇2019年2月至2020年2月本院收治的76例AECOPD患者。將入組患者按隨機(jī)數(shù)學(xué)表法分為兩組。觀察組38例，男性23例，女性15例；年齡42～73歲，平均（63.20±5.80）歲；COPD病程3～11年，平均（6.30±1.30）年；AECOPD病程5～45 h，平均（31.50±3.50）h。對(duì)照組38例，男性25例，女性13例；年齡41～75歲，平均（63.50±5.90）歲；COPD病程2～11年，平均（6.40±1.20）年；AECOPD病程6～47 h，平均（32.10±3.60）h。兩組患者性別、年齡、病程等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組均給予以下治療方案：1）持續(xù)低流量吸氧；2）注射用頭孢地嗪鈉（蘇州中化藥品工業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113269，規(guī)格1.0 g），2.0 g加入0.9%氯化鈉注射液100 mL靜滴，每日1次；3）多索茶堿注射液（重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183215，規(guī)格10 mL∶0.2 g），0.2 g加入0.9%氯化鈉注射液100 mL靜滴，每日1次；4）鹽酸氨溴索注射液（上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140032，規(guī)格2 mL∶15 mg），60 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL靜滴，每日1次；5）鹽酸左氧氟沙星注射液（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990324，規(guī)格2 mL∶0.1 g）0.4 g加入0.9%氯化鈉注射液250 mL靜滴，每日1次。對(duì)照組聯(lián)合應(yīng)用布地奈德福莫特羅粉吸入劑［AstraZeneca AB，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20140458，規(guī)格（160 μg+4.5 μg）×60吸］治療，每日2吸，早晚各吸1次。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予自擬補(bǔ)肺平喘方口：制附子30 g，紫蘇子、桂枝各20 g，炙麻黃、炙款冬花、炙遠(yuǎn)志、炙紫菀、五味子各15 g，桔梗、茯苓各12 g，陳皮、石菖蒲、杏仁、公丁香各10 g，細(xì)辛、甘草各6 g。每日1劑，每劑150 mL，早中晚飯后1 h各服用1次。兩組均治療2周后評(píng)估療效。

1.4 觀察指標(biāo) 1）臨床癥狀積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［8］中制定的相關(guān)癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者治療前后咳嗽、咯痰、喘息、氣短等主要癥狀、體征進(jìn)行量化積分，癥狀按無、輕、中、重分別記 0、2、4、6分。2）血?dú)夥治鲋笜?biāo)：使用動(dòng)脈血?dú)夥治鰞x測(cè)定患者治療前后血氧分壓（PaO2）、血二氧化碳分壓（PaCO2）、血氧飽和度（SaO2）。3）血生化指標(biāo)檢測(cè)：采集患者治療前后空腹外周靜脈血，以3 000 r/min離心5 min后分離血清，樣本保存于-80℃冰箱，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)淀粉樣蛋白（SAA）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及降鈣素原（PCT）水平，試劑盒均由武漢塞維爾生物有限公司提供，嚴(yán)格按照操作說明書進(jìn)行。4）血常規(guī)檢測(cè)：患者治療前后行血常規(guī)檢測(cè)，比較統(tǒng)計(jì)血常規(guī)指標(biāo)中的中性粒細(xì)胞（NEUT）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）等異常指標(biāo)的變化。5）安全性比較：對(duì)比兩組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)；定量資料以（）表示，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布且方差齊時(shí)采用t檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)采用校正t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后癥狀積分比較 見表1。治療3、7 d及及2周后，兩組咳嗽、咯痰、喘息、氣短積分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組治療后相同時(shí)間點(diǎn)的癥狀積分明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.2 兩組治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較 見表2。治療3、7 d及2周后，兩組PaO2、SaO2指標(biāo)均較治療前明顯升高（P＜0.05），且觀察組相同時(shí)間點(diǎn)的PaO2、SaO2水平明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組PaCO2均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組相同時(shí)間點(diǎn)的PaCO2水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后癥狀積分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后癥狀積分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別觀察組（n=38）對(duì)照組（n=38）時(shí)間治療前治療3 d治療7 d治療2周治療前治療3 d治療7 d治療2周咳嗽5.03±0.63 3.39±0.62*△2.25±0.51*△1.17±0.24*△5.08±0.67 4.32±0.65*3.78±0.61*3.09±0.45*咯痰4.64±0.56 3.35±0.51*△2.21±0.43*△0.96±0.11*△4.56±0.62 3.81±0.60*3.02±0.52*1.79±0.25*喘息4.46±0.56 3.30±0.54*△2.03±0.47*△0.86±0.10*△4.37±0.52 3.83±0.54*3.05±0.51*2.09±0.35*氣短4.21±0.51 3.19±0.49*△1.89±0.43*△0.77±0.09*△4.13±0.56 3.79±0.53*2.98±0.49*1.83±0.31*

表2 兩組治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較（±s）

組別觀察組（n=38）對(duì)照組（n=38）時(shí)間治療前治療3 d治療7 d治療2周治療前治療3 d治療7 d治療2周PaO2（mmHg）51.89±6.34 68.71±6.81*△80.26±7.20*△93.72±10.49*△52.13±6.26 61.39±6.02*72.56±6.69*81.26±9.31*PaCO2（mmHg）78.89±9.12 63.11±6.72*△52.39±6.03*△40.91±5.17*△79.12±9.04 69.03±6.92*60.31±5.87*51.23±6.29*SaO2（%）56.21±6.75 72.36±7.82*△80.22±8.41*△91.38±10.25*△55.93±6.83 65.39±6.91*71.34±7.06*82.27±9.39*

2.3 兩組治療前后血生化指標(biāo)比較 見表3。治療3、7 d及2周后，兩組血清SAA、hs-CRP、PCT水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組相同時(shí)間點(diǎn)的SAA、hs-CRP、PCT水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后血生化指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組治療前后血生化指標(biāo)比較（±s）

組別觀察組（n=38）對(duì)照組（n=38）時(shí)間治療前治療3 d治療7 d治療2周治療前治療3 d治療7 d治療2周SAA（mg/L）17.17±4.73 11.02±3.36*△7.51±2.01*△3.95±0.51*△17.89±4.82 14.03±3.32*11.09±2.03*8.78±1.09*hs-CRP（mg/L）51.89±6.25 22.09±3.25*△15.09±2.28*△6.49±1.08*△52.11±6.16 31.08±3.19*22.07±2.87*11.67±1.91*PCT（ng/mL）1.03±0.12 0.83±0.11*△0.49±0.05*△0.15±0.03*△0.97±0.15 0.87±0.12*0.69±0.09*0.59±0.08*

2.4 兩組治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較 見表4。治療3、7 d及2周后，兩組NEUT、WBC指標(biāo)均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組相同時(shí)間點(diǎn)的NEUT、WBC水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較（×109/L，±s）

表4 兩組治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較（×109/L，±s）

組別 時(shí)間NEUT WBC觀察組（n=38）對(duì)照組（n=38）治療前治療3 d治療7 d治療2周治療前治療3 d治療7 d治療2周13.55±2.26 9.68±2.08*△7.09±1.89*△5.32±1.01*△13.12±2.37 11.09±1.88*9.05±1.52*7.81±1.09*13.83±2.05 10.36±2.03*△8.20±1.88*△6.33±0.71*△13.77±2.08 11.68±2.01*10.56±1.82*9.16±0.83*

2.5 兩組安全性比較 兩組患者治療期間肝功、腎功、檢查均未見異常變化，所用病例均未出現(xiàn)明顯不適感覺及反應(yīng)。

3 討論

COPD是臨床常見的肺系疾病，患者以不完全可逆但呈進(jìn)行性發(fā)展的氣流受限為主要表現(xiàn)，并以肺血管、肺實(shí)質(zhì)及氣道慢性炎癥為主要病理特征。本病會(huì)受多種因素影響而導(dǎo)致病情反復(fù)性加重，患者肺功能呈進(jìn)行性降低，嚴(yán)重者出現(xiàn)呼吸衰竭，危及生命安全［9］。一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，約51%的COPD急性加重是由細(xì)菌感染所致，其次為心力衰竭誘發(fā)，而剩余30%的原因不明患者大部分最終歸因于呼吸道感染［10］?？梢姾粑栏腥臼菍?dǎo)致COPD急性加重發(fā)作的重要原因。臨床在檢測(cè)感染性疾病時(shí)常用的指標(biāo)有NEUT、WBC、紅細(xì)胞沉降率、PCT及hs-CRP。PCT是降鈣素的前體物質(zhì)，由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞分泌合成，其在健康人體內(nèi)表達(dá)極低，在非特異性炎癥疾病及病毒感染疾病中同樣保持較低的水平，但在細(xì)菌感染性疾病中PCT水平會(huì)出現(xiàn)異常升高，提示PCT水平升高與細(xì)菌感染具有密切相關(guān)性，可作為評(píng)估COPD急性加重發(fā)作的重要指標(biāo)。hs-CRP是人體在應(yīng)激反應(yīng)下由肝臟合成的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，其在正常人體中含量極低，于炎癥反應(yīng)發(fā)生6～8 h開始迅速升高，于24～48 h內(nèi)到達(dá)高峰值。研究表明，hs-CRP能夠抑制氣道上皮生物活性，加重氣流受限和呼吸困難，因此檢測(cè)hs-CRP水平能夠有效反映COPD病情變化［11］。另外，SAA作為一種急性時(shí)相蛋白，在機(jī)體受到輕微炎癥刺激時(shí)可迅速達(dá)到峰值，升高幅度可達(dá)正常水平的數(shù)千倍，且半衰期非常短，在炎癥反應(yīng)被控制后，其水平可迅速恢復(fù)正常，可作為早期診斷AECOPD的重要指標(biāo)［12］?？傊?，檢測(cè)PCT、hs-CRP及SAA水平對(duì)AECOPD病情發(fā)展和治療效果的判斷具有重要的價(jià)值，可作為評(píng)估AECOPD感染控制程度的客觀炎癥指標(biāo)。

COPD歸屬中醫(yī)學(xué)“肺脹”范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病與肺腎關(guān)系十分密切。肺主呼氣，腎主納氣，二臟互相配合，共同完成呼吸運(yùn)動(dòng)。若肺腎虧虛，陽氣不足，氣機(jī)運(yùn)行受阻，則會(huì)導(dǎo)致痰瘀阻滯氣道，肺氣受阻，其宣發(fā)和肅降功能受到影響，最終形成肺脹。肺腎陽虛證是AECOPD的常見證型，患者久病引發(fā)肺虛，內(nèi)生痰飲，痰瘀互結(jié)，阻于肺部，腎為氣之根本，肺虛累及腎臟，導(dǎo)致腎不納氣，腎陽虧損，故見咳嗽，喘息，咯痰，面色晦暗，畏寒，唇甲紫紺，疲倦乏力等肺腎陽虛證癥狀和體征。治宜采用補(bǔ)肺溫腎、平喘止咳之法。補(bǔ)肺平喘方中，炙麻黃、細(xì)辛共為君藥，其中炙麻黃辛散兼具苦降之性，能促使郁閉之皮毛開放，以宣暢肺氣，阻止上逆之氣，恢復(fù)肺氣宣發(fā)和肅降的功能；細(xì)辛溫肺化飲、散寒解表，與炙麻黃相伍，彰顯降逆平喘、溫肺散寒之功。制附子、紫蘇子、桂枝、款冬花、炙遠(yuǎn)志、炙紫菀、桔梗、茯苓、陳皮、杏仁共為臣藥，制附子溫陽散寒、回陽救逆；紫蘇子潤(rùn)肺下氣、平喘止咳；桂枝溫陽通經(jīng)、解表發(fā)汗；款冬花、炙紫菀化痰止咳、潤(rùn)肺下氣；炙遠(yuǎn)志祛痰止咳、宣發(fā)肺氣；桔梗利咽宣肺、平喘止咳；茯苓健脾滲濕；陳皮和中理氣，與茯苓配伍，具有培土生金之功；杏仁平喘止咳。炙五味子、石菖蒲、公丁香為佐藥，炙五味子滋腎斂肺；公丁香溫腎助陽；石菖蒲祛痰化濕、理氣和中。甘草止咳潤(rùn)肺，調(diào)和諸藥為使。全方共奏補(bǔ)肺溫腎、平喘止咳之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，麻黃具有松弛支氣管平滑肌、抗病毒、抗過敏、發(fā)汗、平喘、鎮(zhèn)咳等作用［13］；附子具有顯著的抗炎作用，并能通過介導(dǎo)β腎上腺素能受體發(fā)揮松弛支氣管平滑肌的作用［14］；紫蘇子具有顯著的祛痰、鎮(zhèn)咳及平喘的功效［15］；桂枝具有抗菌、抗病毒、解熱、抗過敏、抗炎的作用［16］；款冬花具有祛痰、止咳、平喘、提高免疫力、興奮呼吸、抗過敏及抗炎的作用［17］；桔梗具有平喘、止咳、抑菌、抗炎、改善急性肺損傷及肺組織病變癥狀的作用［18］；五味子具有顯著的抑菌和抗炎作用，對(duì)急性肺部炎癥癥狀具有較好的治療作用［19］。

本研究中，觀察組治療后血?dú)夥治鲋笜?biāo)、臨床癥狀積分、血NEUT、WBC指標(biāo)、SAA、hs-CRP及PCT改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組，兩組患者治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。結(jié)果提示補(bǔ)肺平喘方聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療AECOPD（肺腎陽虛證）療效確切，能夠有效改善患者臨床癥狀和陽性體征，調(diào)節(jié)血?dú)夥治鲋笜?biāo)和異常的血常規(guī)指標(biāo)，初步分析與降低血清SAA、hs-CRP、PCT水平有關(guān)。期待以后開展相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，進(jìn)一步驗(yàn)證本方案治療AECOPD的作用機(jī)制。