炙甘草湯對比西醫(yī)治療心房顫動臨床療效的Meta分析*

張晶芳 沈曉旭△ 李 穎 劉 蕾 姚婷婷

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京100700；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)房山醫(yī)院，北京 102499）

心房顫動是室上性心律失常之一，本病的臨床表現(xiàn)主要有心慌乏力等，明顯影響患者的生活質(zhì)量，也是腦卒中的重要原因。有研究表明中國35歲以上成年人房顫總患病率為1.14%［1］，近11年，房顫的患病率增加了20倍，相關(guān)卒中增加了13倍，大于75歲的患者的罹患率是大于50歲患者的2倍［2］。房顫屬于中醫(yī)學(xué)“心悸”的范疇。炙甘草湯又名復(fù)脈湯，主治心動悸?！秱s病論》中治療心律失常使用頻次最高的方劑也為炙甘草湯，共出現(xiàn)了18次［3］。近年來多位學(xué)者對炙甘草湯治療房顫進行了隨機對照試驗（RCT）研究，證實了炙甘草湯治療房顫有良好的療效及較小的不良反應(yīng)，但對于此類研究嚴謹?shù)目茖W(xué)整合分析較少，為進一步比較炙甘草湯與西醫(yī)治療房顫的臨床療效、提供更加充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本研究在已有的文獻基礎(chǔ)上篩選出使用炙甘草湯治療心房顫動的RCT進行Meta分析?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇

納入標準：研究類型為臨床隨機對照試驗；研究對象為通過心電圖或動態(tài)心電圖明確診斷為房顫的患者，并測定了臨床療效、不良反應(yīng)、心率、射血分數(shù)（LVEF）、轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律的有效率等相關(guān)結(jié)局指標，不受患者病史、病程、年齡、性別的限制；干預(yù)措施為實驗組單獨或聯(lián)合使用炙甘草湯加減方或復(fù)脈湯加減方，對照組使用抗心律失常藥物；觀察指標有臨床療效、不良反應(yīng)、心率的變化、LVEF的變化、轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律的有效率。排除標準：具有相似或相同內(nèi)容重復(fù)發(fā)表的文獻；非RCT研究；基礎(chǔ)實驗、系統(tǒng)性評價、綜述等非臨床研究；學(xué)位論文和會議摘要；無法獲取全文以及不符合主題的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、CBM、Pubmed、Web of science、EMbase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫。檢索采用Mesh主題詞和自由詞結(jié)合的方式，查找炙甘草湯治療心房顫動的臨床隨機對照研究，檢索時間范圍是2000年1月至2020年6月21日。中文檢索詞包括：“炙甘草湯”“復(fù)脈湯”“房顫”“心房纖顫”“心房顫動”“隨機對照”。英文檢索詞包括：“zhigancao soup”“zhigancao decotion”“fried glycyrrhizae decotion ”“fu mai tang ”“AF”“Atrial Fibrillation”“Auricular Fibrillation”“RCT”“randomized clinical trials”“randomized”，以Pubmed為例，具體檢索策略見圖1。

圖1 檢索策略示意圖

1.3 文獻篩選、資料提取與質(zhì)量評價

2位研究員獨立閱讀文獻篩選后，提取資料并進行質(zhì)量評價，如有爭議可通過討論解決或交由第本文通信作者解決分歧。主要提取以下內(nèi)容。1）所納入研究的基本情況及患者基本特征：包括題目、作者、發(fā)表時間、患者年齡、病程、納入病例數(shù)、干預(yù)措施等。2）質(zhì)量評價的指標。3）結(jié)局指標：臨床療效、不良反應(yīng)、心率的變化、LVEF的變化、轉(zhuǎn)竇的有效率。納入研究的質(zhì)量評價根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0標準。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Revman 5.4軟件對數(shù)據(jù)進行分析及處理。二分類變量采用比值比（OR）表示，連續(xù)型變量采用均方差（MD）表示，并計算兩者的95%置信區(qū)間，用CI表示，采用I2統(tǒng)計量定量評估異質(zhì)性的大小。統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較小時（P＞0.10，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型，統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較大時（P＜0.10，I2＞50%），先通過亞組分析和敏感性分析考察異質(zhì)性產(chǎn)生的來源，對可能產(chǎn)生異質(zhì)性的原因進行具體分析，若無臨床異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型。通過漏斗圖對發(fā)表性偏倚的情況進行分析，若各項研究分布集中于漏斗圖中線附近則不存在發(fā)表性偏倚，若各項研究分散且位于漏斗圖外，則認為此研究存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻基本情況

共檢索出324篇相關(guān)文章，去除105篇重復(fù)文獻，通過閱讀題目和摘要初篩后，對46篇文獻進行全文閱讀，最終納入22［4-25］個RCT，共納入1 923例患者，均為中文文獻，見圖2。

圖2 文獻檢索及篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征

本研究納入22篇臨床研究［4-25］，全部為中文文獻，共納入1 923例患者，見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 文獻質(zhì)量評價

隨機序列的生成方式：有3項研究使用隨機數(shù)字表法［5-6，15］生成，1項研究使用計算機產(chǎn)生的隨機數(shù)字分類［5］，偏倚風(fēng)險較低。其余18項研究均僅描述“隨機”，沒有對具體方法進行闡述，故無法判斷偏倚風(fēng)險。盲法：1項研究提到雙盲［7］，1項研究提到單盲［20］，但均未闡述具體盲法如何實施，故無法判斷偏倚風(fēng)險。隨機隱藏情況：全部研究均未提及隨機序列隱藏的情況，故無法判斷偏倚風(fēng)險。不完整結(jié)局數(shù)據(jù)偏倚評估：王禮彬的研究［10］中共有2例因肺部感染退出，因退出的人數(shù)較少，對研究結(jié)果影響較小。李杰等［12］研究中胺碘酮干預(yù)組有4例因藥物不良反應(yīng)停藥情況，炙甘草湯干預(yù)組及聯(lián)合干預(yù)組未出現(xiàn)停藥情況，實驗組及對照組患者人數(shù)較少，且未對丟失數(shù)據(jù)進行詳細說明及處理，其不完整結(jié)局數(shù)據(jù)偏倚風(fēng)險較高。其余研究未對人員缺失情況進行說明，偏倚風(fēng)險無法確定。其他：22項研究因信息不全，無法判斷其選擇性報告偏倚。從PICOS角度分析，全部22項RCT研究均有不同程度的信息缺失，例如多數(shù)研究均未提及設(shè)盲情況、少數(shù)提及應(yīng)用的隨機方案、少數(shù)提及人員缺失情況，故無法判斷其他偏倚情況，見圖3、圖4。

圖3 本研究納入文獻方法學(xué)質(zhì)量評估的各項占比圖

圖4 本研究納入文獻方法學(xué)質(zhì)量的評估示意圖

2.4 炙甘草湯對比西醫(yī)治療心房顫動

2.4.1 炙甘草對比西醫(yī)治療心房顫動的臨床療效 共有19項RCT對炙甘草湯治療房顫患者的有效性進行了評價，I2=52%，P＜0.00001（見圖5），其中14項為炙甘草湯聯(lián)合西藥組對比西藥組，納入了1 295例患者，其中治療組669例，對照組626例。Meta分析結(jié)果，OR=3.34，95%CI［2.42-4.62］，I2=0%，P＜ 0.00001，說明炙甘草湯聯(lián)合西藥組治療的有效性優(yōu)于對照組，有統(tǒng)計學(xué)意義。5項為單純炙甘草湯組對比西藥組，OR=1.22，95%CI［0.77-1.94］，I2=81%，P=0.39，有很強的異質(zhì)性，對5篇文獻進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)李杰［12］和蔣正強［17］對異質(zhì)性影響較大，去掉這2項研究之后再次進行異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示余下的17篇文獻不存在異質(zhì)性，排除之后，采用固定效應(yīng)進行Meta分析。再次對17項RCT對炙甘草湯治療房顫患者的有效性進行了評價（見圖6），I2=0%，P＜0.00001，共納入了1 542例患者，其中治療組792例，對照組732例，Meta分析結(jié)果，OR=3.36，95%CI［2.51-4.50］，I2=0%，P＜0.00001，說明炙甘草湯治療房顫的有效性優(yōu)于對照組，有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖5 炙甘草湯對比西醫(yī)治療房顫臨床療效的Meta分析

圖6 炙甘草湯對比西醫(yī)治療房顫臨床療效的Meta分析（敏感性分析后）

2.4.2 炙甘草湯對比西醫(yī)治療心房顫動轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律的療效 9項RCT研究對房顫患者轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律的療效進行了評價，共納入了837例患者，其中治療組435例，對照組402例。Meta分析結(jié)果，OR=2.42，95%CI［1.76，3.34］，I2=3%，P＜0.00001。說明治療組治療房顫轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律的療效優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖7。

圖7 炙甘草湯對比西醫(yī)治療心房顫動轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律療效的Meta分析

2.4.3 炙甘草湯對比西醫(yī)治療心房顫動患者心率的變化 10項RCT研究對房顫患者的心率變化進行了評價，共納入了812例患者（治療組412例，對照組404例）。Meta分析結(jié)果，I2=95%，治療組與對照組比較有明顯的異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型，MD=-4.24，95%CI［-9.33，0.85］，I2=95%，P=0.10，說明炙甘草湯治療房顫后治療組的心率與對照組的心率變化未見明顯差別，見圖8。

圖8 炙甘草湯對比西醫(yī)治療心房顫動患者心率變化的Meta分析

2.4.4 炙甘草湯對比西醫(yī)治療心房顫動患者LVEF（%）的變化 5項RCT研究對房顫患者的心率變化進行了評價，共納入了392例患者，其中治療組196例，對照組196例。Meta分析結(jié)果，治療組與對照組比較有明顯的異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，MD=1.65，95%CI［0.70，0.26］，I2=94%，P=0.00006＜0.05，說明治療組治療房顫后患者的LVEF（%）優(yōu)于對照組，有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖9。

圖9 炙甘草湯對比西醫(yī)治療心房顫動患者LVEF（%）變化的Meta分析

2.4.5 炙甘草湯對比西醫(yī)治療心房顫動患者的不良反應(yīng) 5項RCT研究對藥物的不良反應(yīng)進行了評價，共納入了324例患者（治療組158例，對照組166例）。Meta分析結(jié)果，OR=0.32，95%CI［0.15，0.66］，I2=0%，P=0.002＜0.05。說明治療組治療房顫不良反應(yīng)少于對照組，有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖10。

圖10 炙甘草湯對比西醫(yī)治療心房顫動患者不良反應(yīng)的Meta分析

2.4.6 亞組分析 對炙甘草湯與不同西藥治療心房顫動的臨床療效進行了亞組分析。有10項研究使用胺碘酮作為對照組進行治療，納入治療組498例，對照組460例，共958例患者。兩組比較異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，OR=2.96，95%CI［2.07，4.22］，I2=25%，P＜0.00001，說明治療組治療房顫的臨床療效優(yōu)于胺碘酮組，有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖11。有3項研究使用酒石酸美托洛爾作為對照組進行治療，納入治療組116例，對照組116例，共232例患者。兩組比較異質(zhì)性較小，也采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，OR=5.84，95%CI［2.14，15.98］，I2=0%，P=0.0006＜0.05，說明治療組治療房顫的臨床療效也優(yōu)于酒石酸美托洛爾組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖12。

圖11 炙甘草湯對比胺碘酮治療房顫臨床療效的Meta分析

圖12 炙甘草湯對比酒石酸美托洛爾治療房顫臨床療效的Meta分析

2.5 發(fā)表性偏倚分析

見圖13。本研究采用漏斗圖評價發(fā)表性偏倚，通過臨床療效指標療效觀察有無發(fā)表偏倚I2=0%（＜50%），漏斗圖見：所有RCT研究分布集中，相對均勻，位于軸線兩側(cè)，有2項研究分布較散，發(fā)表偏倚尚可接受。在單純使用炙甘草湯組與對照組的臨床療效對比研究中，I2=81%（＞50%），有2項研究分布位于“漏斗”外，發(fā)表性偏倚較大，這2項研究為之前進行敏感性分析時所篩查出的李杰［12］和蔣正強［17］的研究。

圖13 炙甘草湯對比西醫(yī)治療房顫臨床療效的發(fā)表性偏倚分析漏斗圖

3 討論

心房顫動屬中醫(yī)學(xué)“心悸”范疇，其病位在心，且和肝、肺、脾、腎均密切相關(guān)。炙甘草湯首見于張仲景的《傷寒論·辨太陽病脈證并治》，又名復(fù)脈湯，主要作用為復(fù)脈補血、滋陰益氣，可改善患者心功能，提高生活質(zhì)量［26］。現(xiàn)代研究已證實炙甘草湯可能是作用于離子通道產(chǎn)生了抗心律失常的作用，并可以保護心肌、延緩心肌重構(gòu)。動物實驗顯示炙甘草湯對心肌缺血及再灌注、過敏、藥物、離子紊亂誘發(fā)的心律失常均有效［28］。臨床抗心律失常的常用西藥療效顯著，但具有一定的不良反應(yīng)，如對患者的肝、腎功能，甲狀腺功能有不同程度的損害，大部分的抗心律失常藥物還具有負性肌力的作用，還可能會導(dǎo)致其他類型的心律失常［29］，目前房顫的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療存在一定的局限性和不良反應(yīng)。本篇Meta分析在一定程度上證實臨床上配合使用炙甘草湯治療房顫可以減輕藥物的不良反應(yīng)，安全有效。

最新臨床研究結(jié)果顯示［30］，房顫和心衰并發(fā)率極高，可導(dǎo)致明顯的血流動力學(xué)指標異常，增加發(fā)病率和死亡率。心房顫動和心力衰竭經(jīng)常共存于同一患者，存在其中一種疾病則會增加另一種患病的可能性。我國的心衰相關(guān)研究調(diào)查顯示32.3%的住院心衰患者合并房顫。隨著人口的老齡化，預(yù)計房顫與心衰兩種疾病并存的患病率未來還會增加［31］，故關(guān)注房顫患者心功能變化也顯得尤為重要。有研究表明，加用炙甘草湯治療心衰可改善患者的心功能，延緩心肌重構(gòu)，降低心肌損傷程度，保護心肌細胞［32］?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示炙甘草含有豐富的甘草氨酸、黃酮等活性成分，具有較強的抗氧化應(yīng)激、抗炎等作用；桂枝和人參具有較強抗炎、抗自由基的作用，生地黃具有良好的抑菌作用，聯(lián)合使用具有抗炎作用而緩解炎性因素致慢性心衰加強［33］。本研究在之前相關(guān)系統(tǒng)性評價的基礎(chǔ)上進行數(shù)據(jù)補充及分析，表明炙甘草湯在提高心房顫動患者LVEF，改善患者心功能方面有一定的效果，但由于納入文獻數(shù)目太少，存在異質(zhì)性，未來臨床上仍需要更多質(zhì)量更高的RCT進行該結(jié)果的論證。

本研究目前納入研究的質(zhì)量偏低，且均為中文研究，部分研究存在信息（隨機分配隱藏、設(shè)盲方案、失訪及脫落情況等）缺失情況，存在選擇性偏倚和實施偏倚的可能。納入的研究樣本量偏小，隨訪時間較短以及隨訪制度不完善，因此未來如果能增加大樣本量的RCT，完善隨訪制度可減少研究結(jié)果偏倚。

綜上所述，聯(lián)合應(yīng)用炙甘草湯治療房顫的臨床療效對比單獨使用西醫(yī)治療房顫具有一定的優(yōu)勢，且臨床療效分別優(yōu)于單獨使用胺碘酮、酒石酸美托洛爾等抗心律失常藥物。在改善患者轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律及射血分數(shù)方面有一定臨床療效，且應(yīng)用炙甘草湯可以明顯減輕藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，由于本研究結(jié)果存在一定的偏倚，未來仍需要納入更多高質(zhì)量的RCT對上述結(jié)論加以補充論證。但此研究結(jié)果仍可以說明炙甘草湯治療房顫的巨大潛力與優(yōu)勢，未來還需進一步深入挖掘探索。