蘇博雅，許元生，王 華，湯宇晴，張時群，宋 燕

（廣州領晟醫(yī)療科技有限公司，廣州510663）

骨關節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種嚴重影響患者生活質量的關節(jié)退行性疾病，主要癥狀為關節(jié)疼痛及壓痛、關節(jié)活動受限、關節(jié)畸形等，會對個人和社會造成沉重的經濟負擔。

OA在中老年人群中發(fā)病率較高，65歲以上的人群50%以上為OA患者，我國膝關節(jié)癥狀性OA（膝關節(jié)Kellgren&Lawrence評分≥2，同時存在膝關節(jié)疼痛）的患病率為8.1%；女性高于男性，從區(qū)域特征來看，農村地區(qū)膝關節(jié)癥狀性OA患病率高于城市地區(qū)。OA可導致關節(jié)疼痛、畸形與活動功能障礙，進而增加心血管事件的發(fā)生率及全因病死率，尤其是癥狀性膝關節(jié)OA，研究認為可導致全因病死率增加近1倍。隨著我國人口老齡化的發(fā)展趨勢，OA的發(fā)病率還有逐漸上升的趨勢［1］。

OA的治療目的是緩解疼痛，延緩疾病進展，矯正畸形，改善或恢復關節(jié)功能，提高患者生活質量?？傮w治療原則是依據患者年齡、性別、體重、自身危險因素、病變部位及程度等選擇階梯化及個體化治療［1］。根據《骨關節(jié)炎診療指南（2018年版）》中提出的治療方案，對于病變程度不重、癥狀較輕的OA患者首選基礎治療。當疾病進一步進展時需要采取藥物治療，現有的藥物治療主要以緩解疼痛進而改善關節(jié)功能為主，包括局部及全身的非甾體抗炎藥（NSAIDs）以及其他復方鎮(zhèn)痛藥，關節(jié)腔注射激素、玻璃酸鈉、氨基葡萄糖等，抗抑郁藥和中成藥也用于OA的治療。當OA發(fā)展至終末期，關節(jié)出現畸形、疼痛及功能嚴重受限，可選擇外科手術如關節(jié)鏡下清理手術、人工膝關節(jié)置換等恢復關節(jié)功能。

在現有的治療方案中，鎮(zhèn)痛的治療手段無法抑制關節(jié)結構的進一步惡化，OA最終會進展至終末期從而需要進行手術治療，給患者帶來更長的恢復期以及伴隨發(fā)生并發(fā)癥的風險。因此，在OA發(fā)展為需要進行藥物干預的病程時，理想的情況下是藥物不僅能改善患者的癥狀，還能及時從根本上修復受損的軟骨關節(jié)結構，抑制疾病進一步發(fā)展，延緩疾病病程。迄今為止，尚無被監(jiān)管機構批準的療法可有效阻止或逆轉軟骨和骨骼的結構退化，努力尋找可改善關節(jié)結構的藥物是骨關節(jié)炎新藥研發(fā)中的重要策略之一。

1 潛在的抑制OA疾病進展的藥物(DMOAD)

DMOAD（disease-modifying OA drug）是一種旨在改善OA結構性進展的藥物，是相對于現階段治療骨關節(jié)炎的旨在緩解癥狀的藥物方案提出的。根據歐洲藥品管理局（EMA）［2］和美國食品藥物管理局（FDA）［3］發(fā)布的藥物開發(fā)指南顯示，該類藥物的開發(fā)及注冊需滿足：（1）改善關節(jié)結構并同時緩解OA癥狀。此類藥物的注冊需同時證明對疾病的結構和癥狀指標均具有有益作用。（2）結構改善，對癥狀無直接影響。有間接證據表明藥物對結構的改善有利于改變OA的自然病程，可以在大部分患者中獲得長期的臨床益處。

目前為止OA的發(fā)病機制暫不清楚，與年齡有關的關節(jié)軟骨和下骨磨損，肢體過度使用，以及遺傳疾病和代謝綜合征（肥胖/炎癥反應和糖尿病等）都被視為OA發(fā)病和進展的重要因素。最初OA被定義為機械誘發(fā)的疾病，異常的生物力學會引起關節(jié)穩(wěn)態(tài)的變化［4］。在過去幾十年的研究中，OA逐漸被認為是整個關節(jié)受累的異質性疾病，特征為軟骨損傷、軟骨下骨重塑和滑膜炎癥等。人們認為這些變化與復雜的生化途徑網絡有關，這些生化途徑在不同的關節(jié)組織之間涉及多種分解代謝和細胞因子，從而導致軟骨損傷［5］。就影響疾病進展的關節(jié)結構相關因素，收集整理近年來作為DMOAD研發(fā)的文獻資料分析得出，OA的主要的疾病致病機制和結構表現基礎分為：軟骨驅動型［6］、軟骨下骨驅動型［7］和炎癥驅動型［8］，各機制所對應的DMOAD藥物分類及代表品種見表1。需要注意的是，同一患者在疾病發(fā)作的不同進程間也可能會涉及一種以上的致病機制。

表1 DMOAD類藥物分類[9]及代表藥物

1.1 靶向軟骨代謝的DMOAD

關節(jié)軟骨磨損是骨關節(jié)炎最主要的發(fā)病原因，促進透明軟骨的主要成分Ⅱ型膠原和蛋白聚糖的表達并抑制其分解代謝是修復軟骨的主要目的。OA軟骨中幾種關鍵的合成代謝和分解代謝途徑酶的失調，為鑒定和驗證新藥靶標提供了機會，目前已進入臨床階段的代表性藥物見表2。

表2 進入臨床階段的靶向軟骨及軟骨基質代謝的DMOAD類代表藥物

1.1.1 促進軟骨再生 生長因子，例如成纖維細胞生長因子18（FGF-18）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白7（BMP-7）等，以及包含多種生長因子的富含血小板的血漿（PRP）［10］，均可刺激軟骨及軟骨基質的合成。目前已有多個研究嘗試將生長因子以各種形式局部施用于骨關節(jié)腔，試圖修復受損的關節(jié)軟骨。另外，干細胞治療作為再生醫(yī)學中重要的一環(huán)，也被用于修復軟骨治療骨關節(jié)炎方面的探索。

Sprifermin是一種重組人成纖維細胞生長因子18（rhFGF18）的截短形式，可誘導軟骨細胞增殖和軟骨基質產生。一項研究病例192例的臨床Ⅰ期研究（NCT01033994）顯示［11］，經藥物注射6個月和12個月后通過MRI評估目標膝關節(jié)內側脛股間室的軟骨厚度并無顯著性結構改善，未達到主要療效終點。但事后分析整個脛骨關節(jié)軟骨損失跟藥物呈顯著的劑量依賴關系，表明Sprifermin具有結構保護作用。相比之下，另一項Ⅱ期研究（NCT01919164）以磁共振成像（MRI）觀察到的軟骨厚度為主要終點，最小關節(jié)間隙寬度（joint space width，JSW）和西安大略麥馬斯特大學骨關節(jié)炎指數可視化量表（WOMAC）評分為次要終點。結果顯示［12］關節(jié)腔內注射Sprifermin可有效阻止關節(jié)軟骨的流失。治療2年后，Sprifermin組的脛骨關節(jié)軟骨厚度呈劑量依賴性增加，每6個月100μg組和每12個月100μg組的軟骨厚度分別增加了0.03和0.02 mm，而安慰劑組減少了0.02 mm（P＜0.001）。各治療組的WOMAC評分均改善50%左右，但與安慰劑組相比差異無統(tǒng)計學意義。研究期間，藥物的安全性良好，各組患者不良反應的發(fā)生率相似。從現有的數據結果來看，Sprifermin對軟骨厚度的變化有積極作用，但對疼痛癥狀的改善與安慰劑組相比無統(tǒng)計學差異，這與FDA對此類藥物開發(fā)要求的同時改善結構和癥狀的標準不一致，也導致了該品種可能面臨更大規(guī)模的臨床Ⅲ期研究或更長的觀察時間來確定該產品是否有利于改變OA的自然病程，及對OA患者是否具有長期臨床收益。

骨形態(tài)發(fā)生蛋白7（BMP-7）又稱成骨蛋白1（OP-1）。已有研究證明其具有刺激相關組織（如關節(jié)軟骨、韌帶和骨骼）的細胞中的基質合成的作用［13］，同時也在骨關節(jié)炎患者的關節(jié)滑液中檢測到其水平降低，使其成為促進關節(jié)軟骨修復的潛在候選藥物。Stryker公司完成了3項臨床試驗（NCT01111045，NCT01133613，NCT00456157），其中前兩項未發(fā)布結果，最后一項Ⅰ期研究結果顯示［14］沒有發(fā)現BMP-7的劑量限制性毒性，安全性良好。但在研究終點中沒有包括軟骨的影像學指標，且BMP-7組的WOMAC評分結果與安慰劑組相似，兩組疼痛癥狀均得到了20%的改善。

血小板包含多種生長因子，例如血小板衍生生長因子（PDGF）、轉化生長因子β（TGF-β）、胰島素樣生長因子、血管內皮生長因子以及細胞因子、趨化因子等，在組織修復和再生機制中起關鍵作用。TGF-β和PDGF可能指導局部間充質細胞遷移，促進膠原蛋白和基質的合成［15］。但是在血小板富集血漿（PRP）制備過程（如離心速度和時間）和注射程序（如注射頻率和次數）方面，PRP方案具有異質性，很難將其有效性與其他干預措施進行比較。目前已有十幾項臨床試驗，其中大多數報告在注射PRP長達12個月后癥狀緩解，但仍然缺乏檢驗結構性改善的臨床試驗。

干細胞治療也是促進軟骨再生的一種選擇，來源于脂肪或骨髓的間充質干細胞注射入關節(jié)腔后分化為軟骨細胞，同時刺激生長因子的表達和軟骨基質成分的分泌，達到軟骨再生的目的。和PRP治療存在同樣的問題，目前的研究在部分OA患者中觀察到有效的趨勢，但高質量的證據較少，無長期隨訪數據。同時，受不同研究中注射的干細胞制劑、劑量和老年自體干細胞分化能力的差異的影響，無法獲得具有一致性的有效性評估標準［16-17］。另外，干細胞趨向于分化為纖維軟骨而非基質的主要成分透明軟骨，因此干細胞治療OA的療效需要進行更加嚴謹的臨床研究來證明。目前中國有很多機構將干細胞療法作為治療OA的一項醫(yī)療技術進行探索嘗試，國內作為藥物申報并獲得臨床批件的只有西比曼生物科技有限公司的脂肪間充質干細胞產品。

1.1.2 抑制軟骨分解代謝 軟骨及軟骨基質的降解是關節(jié)炎患者軟骨損傷的另一個重要因素，基質金屬蛋白酶（MMPs）抑制劑［18］和聚集蛋白聚糖酶（如ADAMTS-4和ADAMTS-5）［19］是導致OA中軟骨基質降解的關鍵蛋白酶，另外，與軟骨細胞和成骨細胞分解代謝相關的信號通路Wnt/β-catenin途徑也成為了抑制軟骨分解治療骨關節(jié)炎的候選靶標之一［20］。

MMPs是一類鋅原子依賴性內肽酶，激活的MMPs可選擇性降解多種細胞外基質成分，主要包括膠原，明膠，彈性蛋白等，是較早被發(fā)現在OA關節(jié)中影響軟骨基質降解的關鍵蛋白酶。用于治療骨關節(jié)炎的廣譜MMPs抑制劑的代表候選物為寶潔公司開發(fā)的PG-116800（PG-530742），在治療1年后并未顯著改善JSW或WOMAC評分，并且在治療組中出現了肌肉骨骼毒性，導致研究終止（NCT00041756）［21］。后續(xù)的研究發(fā)現MMP中的一個亞型MMP13在軟骨退化的進展中起主要作用［22］，且特異性更高的MMP13抑制劑與廣譜MMP抑制劑相比可能具有更好的安全性。但已開發(fā)的MMP-13選擇性抑制劑包括CP-544439、AZD-8955均已在進入Ⅱ期臨床后宣布終止研究，目前仍需要對MMP-13抑制劑進行更多的研究，以觀察其作為DMOAD開發(fā)的安全性與有效性。

ADAMTs-5是軟骨中主要的聚集蛋白聚糖酶，參與軟骨細胞外基質的主要成分聚集蛋白聚糖的降解過程，蛋白聚糖的丟失是OA患者關節(jié)軟骨降解中的重要因素［19］。Galapagos公司開發(fā)的GLPG-1972是該靶點研究進展最快的品種，已完成的Ⅰ期試驗（NCT02851485，NCT03311009）研究了口服不同劑量GLPG-1972在關節(jié)炎患者中的安全耐受性和藥代動力學；2018年開展的為期52周的Ⅱ期研究（NCT03595618，n=938），主要終點為MRI檢測到的中央脛骨股內側室軟骨厚度相比基線的變化，2020年10月公布頂線結果顯示，主要終點與次要終點均與安慰劑無統(tǒng)計學差異。另外，Merck公司和Ablynx公司共同開發(fā)靶向ADAMTs-5的納米抗體M-6495（NCT03224702）和Rottapharm Biotech公司研發(fā)的一種IgG4人鼠嵌合型ADAMTs-5單抗CRB0017也已進入Ⅰ期研究。

Wnt/β-catenin信號途徑參與了軟骨細胞和成骨細胞的分化及與軟骨分解代謝相關蛋白酶的生成，在關節(jié)塑形中具有重要作用。在關節(jié)炎患者中，Wnt信號上調驅使間充質干細胞分化為成骨細胞，并刺激金屬蛋白酶產生，導致軟骨退化［23］。SM04690是首個關節(jié)腔注射給藥治療OA的Wnt/β-catenin信號通路小分子抑制劑，安全性及耐受性良好。一項Ⅱ期臨床研究（NCT02536833）［24］對0.03、0.07及0.23 mg劑量的SM04690的療效進行了評價，結果顯示意向性治療人群的臨床結果及JSW并未顯著改善，但52周時，0.07 mg劑量組單側癥狀患者，WOMAC評分和JSW優(yōu)于對照組。接下來進行的為期24周的Ⅱb期試驗（NCT03122860）結果于2018年公布，0.07和0.23 mg SM04690組在12周和24周時的疼痛與功能評分有不同程度的改善，JSW結果未公布。從SM04690目前公布的臨床數據分析，該品種對患者疼痛和功能的改善有明顯的優(yōu)勢，但在對結構改善的結果中并未顯示有力的證據，目前作為DMOAD開發(fā)的有效性存疑。但SM04690目前進行的臨床試驗中所使用的結構性終點為X射線所檢測的JSW，并非MRI所檢測到的軟骨厚度/體積，兩種影像學檢測手段的精度和靈敏度均不同，可持續(xù)關注其后續(xù)研究是否會對該產品對結構改善的終點進行進一步驗證。

1.2 靶向軟骨下骨重塑的DMOAD

軟骨下骨骼除了營養(yǎng)供應以外，吸收生理和非生理的沖擊和對軟骨的支撐才是其主要的功能［25-26］。因此，軟骨下骨結構與OA有關的變化長期以來一直被認為是骨骼對關節(jié)軟骨中生物力學變化的適應。最近，一些臨床前和臨床研究表明，骨骼結構的改變甚至可能先于并介導了軟骨病理學［27］，而OA的進展與骨骼結構的變化時間有關。在早期OA中，加速的骨轉換導致骨板變薄和孔隙率增加，此時軟骨下骨的骨重塑率明顯增加。晚期OA中，軟骨碎片剝落，軟骨下骨裸露。此時軟骨下骨的骨重塑率明顯下降，骨轉換平衡被打破，成骨增加［26］。這個過程導致軟骨下骨的骨量明顯增加，鈣化軟骨變厚，骨硬化明顯，但骨組織的礦化程度下降。軟骨與軟骨下骨間的“屏障層”被破壞，各種細胞因子交換增多。OA的標志性骨髓病變（BML）在疾病早期出現，并伴有疼痛和軟骨變性的加?。?8］。因此，靶向軟骨下骨轉換組織是DMOAD開發(fā)的另一種選擇。直接抑制破骨細胞活性藥物、靶向骨的合成代謝療法等均為用于治療骨質疏松的成熟療法，靶向破骨細胞分泌的溶骨蛋白酶-組織蛋白酶K目前是此類藥物探索的新方向，具體代表藥物與研究階段見表3。

表3 進入臨床階段的靶向軟骨下骨重塑的DMOAD類代表藥物

雙磷酸鹽類藥物是有效的抗骨吸收藥，能夠通過抑制骨質疏松癥中的破骨細胞活性來有效的減慢骨轉換，但其在OA中的有效性仍不確定［29］。最近的一項薈萃分析得出結論：雙磷酸鹽在緩解疼痛、改善功能或預防影像學顯示的結構性進展方面對OA患者沒有明顯優(yōu)于安慰劑的作用［30］。此類臨床試驗失敗的其中一個原因可能是招募的OA患者嚴重程度過高而錯過了雙磷酸鹽的治療時機，在OA早期的BML或高骨轉換的患者中，雙磷酸鹽可能會更有益［31］。所以，雙磷酸鹽對OA的藥效驗證更多地依賴于對患者進行更精確的分類，但目前受限于現階段對早期OA疾病診斷的限制，招募早期OA階段的患者可能具有挑戰(zhàn)性。

降鈣素是由卵泡旁甲狀腺細胞產生的一種多肽激素，通過破骨細胞上的降鈣素受體抑制破骨細胞的骨吸收［32］。在一項為期2年的口服降鈣素的Ⅲ期臨床試驗中（NCT00486434），與安慰劑組相比，口服降鈣素組中膝OA患者的臨床癥狀明顯改善。由于前列腺癌事件的出現，另一項Ⅲ期試驗在男性患者中提前終止（NCT00704847）。在2012年，EMA建議降鈣素治療只應在短期內使用，因為長期使用會增加0.7%～2.4%的腫瘤風險，尤其是鼻內降鈣素。由于OA是一種慢性病，在患有多種合并癥的老年人中非常普遍，因此這種嚴重的不良反應可能會限制降鈣素作為DMOAD的潛在用途。

重組人甲狀旁腺激素（PTH）特立帕肽是一種用于骨質疏松癥的骨合成代謝療法。在臨床前研究中特立帕肽對軟骨變性的減速、基質再生的刺激以及微結構和軟骨下骨重塑的改善產生了令人鼓舞的效果［33］。一項Ⅱ期研究（NCT03072147）目前正在招募OA患者，使用MRI和X射線檢測結果作為1年以上的結構性改善的有效性終點。觀察性概念驗證試驗（NCT03217513）最近也開始研究特立帕肽在膝OA并發(fā)骨質疏松癥中的結果。

組織蛋白酶K是破骨細胞分泌的主要溶骨蛋白酶［34］，有多個該靶點藥物開發(fā)用于治療骨質疏松，但多處于終止狀態(tài)。Novartis公司開發(fā)的bali?catib（AAE581）曾開展Ⅱ期臨床（NCT00371670）研究其對膝OA患者軟骨體積和JSW的影響（n=223，6個月），2015年發(fā)表的會議摘要報告了9位受試者發(fā)生皮膚相關不良反應，尚未公布完整的有效性結果［35］。Medivir公司研發(fā)的口服組織蛋白酶K抑制劑MIV-711已完成2項Ⅱ期研究（NCT02705625，NCT03037489），研 究的結果顯示［36］，在口服MIV-711（每日1次）26周后，對骨關節(jié)炎患者的疼痛評分NRS并無顯著改善，但顯著降低了股骨內側股區(qū)域的進展（100 mg/d，P=0.002和200 mg/d，P=0.004）和股內側軟骨變薄（100 mg/d，P=0.023和200 mg/d，P=0.125），并顯著降低了骨骼和軟骨生物標志物（CTX-I和CTXII）水平，研究中并無出現類似的皮膚相關不良反應。但目前已公開的數據顯示，MIV-711的開發(fā)也存在與Sprifermin類似的只改善軟骨結構，對疼痛評分無顯著效果的問題。其后續(xù)的開發(fā)策略與試驗方案和FDA的態(tài)度對同類產品的開發(fā)具有重要的參考意義，可保持持續(xù)關注。

1.3 靶向炎癥通路的DMOAD

現在普遍認為OA具有炎性成分，在特定患者亞組的關節(jié)組織中可能更為明顯。在許多臨床前OA動物模型和患者中已證明了各種促炎性介質（如前列腺素，細胞因子和趨化因子）的釋放［8］?；ぱ资茄装Y性OA的常見特征，隨著超聲和MRI等成像技術的進步，可觀察到處于不同疾病階段的患者均患有滑膜炎［37］。非甾體抗炎藥和糖皮質激素通常用于治療OA，但長期使用會出現療效不佳和嚴重不良反應［38-39］，目前作為DMOAD開發(fā)的抗炎機制代表藥物見表4。

表4 進入臨床階段的靶向炎癥通路的DMOAD類代表藥物

靶向炎癥通路的在研藥物中大多數生物制劑都是針對類風濕性關節(jié)炎（RA）開發(fā)的，在RA的治療中屬于成功的改善疾病進展型藥物，但在OA中的嘗試結果并不樂觀。迄今為止，靶向白介素1（IL-1）和白介素6（IL-6）以及腫瘤壞死因子α（TNF-α）的生物制劑在預防和治療OA的疼痛和結構性進展方面的嘗試并未成功。Amgen公司由于缺乏可證明的臨床益處［40］終止了IL-1單抗AMG108的開發(fā)。結合IL-1β的抗體格伐克單抗（gevokizumab）、康納單抗（canakinumab）針對OA的Ⅱ期 研 究（NCT01683396，NCT01882491，NCT01160822）已完成，但未公布研究結果。ABT-981是艾伯維開發(fā)的IL-1α和IL-1β雙特異性抗體，Ⅰ期臨床結果顯示［41］，研究過程中出現了與藥物相關的中性粒細胞數降低和嚴重支氣管炎等不良事件，藥物安全性存疑，Ⅱ期試驗結果顯示對骨關節(jié)炎相關的滑膜炎癥和WOMAC疼痛評分均無改善［42］。靶向TNF-α的阿達木單抗、英夫利昔單抗、依那西普等藥物在OA患者中的臨床研究中僅顯示出對OA的疼痛癥狀有限的療效，并沒有明顯的疾病進展的改善［43-46］。

從以上結果中可以推測靶向單細胞因子的影響可能很小，最近的策略旨在干擾促炎性信號傳導級聯的其他上游通路。Toll樣受體下游靶標包括p38 MAPK（促分裂素原活化蛋白激酶）、Janus激酶等分子，以及核轉錄因子等［47］，已經進行了幾種嘗試來干擾信號分子以抑制OA中的炎癥。針對p38 MAPK靶點的PH-797804［48］和FX-005未在臨床方案設計中加入軟骨結構改善指標作為臨床終點，不能判斷其是否有結構改善作用。賽諾菲公司針對NF-κB信號通路的SAR113945在Ⅱa期的試驗中效果不佳［49］。另外，一氧化氮合酶（iNOS）的抑制劑Cindunistat（SD-6010）公布的Ⅱ期試驗（NCT00565812）結果表明無顯著有效性改善［50］，由此終止了研究。這些失敗的試驗結果可能表明OA涉及到各種細胞因子的更復雜的相互作用，仔細評估患者的炎癥狀態(tài)可能有助于確定反應更敏感的患者亞組或關節(jié)，也可能需要靶向多種細胞因子以達到療效，但此種方案也預期會增加嚴重不良反應的發(fā)生率，不適合老年患者長期治療。

2 總結與展望

OA是涉及整個關節(jié)的異質性疾病，通過復雜的分子機制介導多個組織受累，關節(jié)軟骨的損傷、軟骨下骨的重塑和滑膜炎癥在OA疾病進展中可能會起到重要作用。通過對本文提到的多個在研藥物分析，靶向關節(jié)軟骨的在研藥物Ⅱ期結果較為喜人，靶向軟骨下骨和炎癥通路的藥物研發(fā)過程中需要更關注安全性以及耐受性的問題。DMOAD類藥物的研發(fā)中仍存在許多問題和挑戰(zhàn)，如需要進一步明確骨關節(jié)結構改善與癥狀改善的關系，明確這類藥物作用于OA時效果最優(yōu)的疾病進展階段，發(fā)展影像學技術并突破現有診斷在精度和靈敏度上對OA診斷和疾病進展評估的局限性，探索更多可以輔助影像學結果進行療效判斷的替代終點，以及為了提高安全性和依從性開發(fā)長效關節(jié)內注射的藥物遞送系統(tǒng)等。

DMOAD的研發(fā)目的是為了填補現有治療方案中的止痛治療與手術治療之間的從根本上抑制疾病進展藥物的空白，在OA的藥物治療方案中具有重要意義。靶向軟骨的DMOAD在除骨關節(jié)炎的適應證之外，還可開發(fā)如急性軟骨損傷等其他和軟骨修復相關的適應證，對整個軟骨修復領域的治療具有革命性的突破。