影像組學在頭頸部腫瘤診療中的應(yīng)用進展

谷金銘，王安然，李泉江，彭 娟，羅天友，呂發(fā)金

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院放射科，重慶400016）

0 引言

復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)和腫瘤異質(zhì)性給頭頸部腫瘤的精確診斷和個體化治療帶來了一系列挑戰(zhàn)。目前的傳統(tǒng)醫(yī)學影像診斷僅限于觀察腫瘤的解剖形態(tài)學改變，無法提供腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性方面的信息，因此遠遠不能滿足臨床精準診療所需。而影像組學作為近年來的研究熱點，可深入挖掘圖像所包含的龐大的數(shù)字化信息，揭示圖像的生物學本質(zhì)，從而對腫瘤的異質(zhì)性進行探討，為臨床診療提供更多可靠的量化信息[1]。影像組學這一概念由荷蘭學者Lambin 首次提出[2]，指高通量地從醫(yī)學圖像中提取定量特征，并進行數(shù)據(jù)分析、模型構(gòu)建，從而為臨床提供決策支持，其工作流程如圖1 所示[1]。從國內(nèi)外相關(guān)研究可知，影像組學目前在肺癌[3]、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤[4]及腹部腫瘤[5]的診療中取得了較好的成果，但對頭頸部腫瘤的研究相對較少。本文將對影像組學在頭頸部腫瘤診療中的研究進展進行綜述。

圖1 影像組學工作流程圖[1]

1 影像組學在頭頸部腫瘤診療中的應(yīng)用

目前，影像組學在頭頸部腫瘤診療中的研究主要集中在頭頸部鱗狀細胞癌和鼻咽癌[6]，這些研究提示影像組學在頭頸部腫瘤的診斷與鑒別診斷、風險分層、療效和副反應(yīng)預(yù)測、基因表型預(yù)測等方面具有重要的意義。

1.1 頭頸部腫瘤的診斷與鑒別診斷

頭頸部腫瘤復(fù)雜多樣，其診斷和鑒別診斷是臨床工作的重點及難點。鱗狀細胞癌是最常見的頭頸部惡性腫瘤，有研究表明影像組學可有效提高頭頸部鱗狀細胞癌的診斷及鑒別診斷的準確率。Ramkumar等[7]對鼻腔鼻竇鱗狀細胞癌和內(nèi)翻性乳頭狀瘤患者的T1WI、T2WI 及增強T1WI 圖像進行紋理分析，建立了用于鑒別診斷這2 種疾病的支持向量機模型，診斷準確率達89.1%，明顯高于神經(jīng)影像學專家（56.5%）。Fujima 等[8]探討了磁共振偽連續(xù)式動脈自旋標記所獲得的腫瘤血流量（tumor blood flow，TBF）及其直方圖，分析在鼻腔鼻竇惡性淋巴瘤與鱗狀細胞癌中的鑒別診斷價值，結(jié)果顯示平均TBF、變異系數(shù)（coefficient of variation，CV）和峰度在這2 種疾病間具有顯著差異，聯(lián)合3 種參數(shù)鑒別診斷的準確率可達97%。Park 等[9]發(fā)現(xiàn)動態(tài)對比增強磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）參數(shù)的直方圖分析可用于鑒別診斷口咽鱗狀細胞癌和惡性淋巴瘤，且血管外細胞外容積分數(shù)Ve的峰度是最有效的識別特征（準確率為86%、敏感度為83%、特異度為90%）。影像組學特征所包含的異質(zhì)性信息可凸顯不同腫瘤間的差異，從而提高腫瘤的鑒別診斷準確率，但現(xiàn)有的研究僅局限于幾種常見的頭頸部腫瘤。未來的研究應(yīng)涉及更多的疾病類型，以滿足復(fù)雜的臨床診斷需求。

頸部淋巴結(jié)數(shù)量多，而淋巴結(jié)病變種類復(fù)雜，明確頸部淋巴結(jié)病變的性質(zhì)和類型對臨床診療具有重要意義，尤其是判斷頭頸部惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否，對腫瘤的分期、預(yù)后及治療有重要影響。但臨床工作中，頸部淋巴結(jié)病變常規(guī)影像學表現(xiàn)常常重疊或不典型，難以做出準確診斷，而影像組學具有這方面的優(yōu)勢。Seidler 等[10]結(jié)合梯度提升機和隨機森林2種機器學習算法對患者頸部淋巴結(jié)的雙能CT 圖像進行紋理分析，用以區(qū)分頭頸部鱗狀細胞癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、淋巴瘤、炎性淋巴結(jié)和正常淋巴結(jié)，其將淋巴結(jié)分為惡性（即淋巴瘤或頭頸部鱗狀細胞癌轉(zhuǎn)移）和良性的準確率、特異度和敏感度均超過91%。石頡等[11]從彈性和B 型雙模態(tài)超聲圖像中提取影像組學定量特征（包括形態(tài)學特征、影像強度特征和灰度共生矩陣特征），采用Adaboost 算法融合支持向量機分類器建立多分類模型（研究方法及流程如圖2 所示），以區(qū)分良性淋巴結(jié)、淋巴瘤和轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，準確率達76.09%。相比以往僅從單模態(tài)醫(yī)學圖像中獲取特征的研究，該研究挑戰(zhàn)利用雙模態(tài)圖像進行影像組學研究，融合2 種檢查技術(shù)的優(yōu)勢，突破了既往影像組學模型僅能鑒別診斷淋巴結(jié)良惡性的局限，建立多分類模型的同時區(qū)分3 種淋巴結(jié)病變，取得了較好的效果，這對其他部位腫瘤的研究具有一定啟發(fā)意義。

圖2 融合雙模態(tài)影像組學定量特征的淋巴結(jié)多分類診斷流程圖[11]

1.2 頭頸部腫瘤的風險分層

TNM（tumor node metastasis）臨床分期系統(tǒng)是腫瘤風險分層的重要指標，具有重要的臨床應(yīng)用價值。僅僅依靠常規(guī)的臨床指標及影像學檢查難以進行準確的術(shù)前分期。近年來，有研究表明納入影像組學特征可提高臨床分期的準確性。Zhang 等[12]從118 例晚期鼻咽癌患者的MRI 圖像中提取影像組學特征（包括腫瘤的強度特征、形態(tài)學特征、紋理特征及小波特征，分析流程如圖3 所示），發(fā)現(xiàn)均值、中位數(shù)、最大3D 值與鼻咽癌的總體分期呈明顯正相關(guān)。同時，該研究聯(lián)合影像組學特征與TNM 臨床分期系統(tǒng)共同構(gòu)建影像組學模型，并用C指數(shù)評價模型的判別效能，結(jié)果顯示影像組學模型的診斷效能（C指數(shù)為0.761）明顯高于單獨TNM 臨床分期系統(tǒng)的診斷效能（C指數(shù)為0.514）。不僅如此，該研究還融合臨床數(shù)據(jù)、TNM 臨床分期和影像組學特征共同建立了諾模圖模型，該模型在預(yù)測鼻咽癌患者的無進展生存期方面具有優(yōu)勢。Ren 等[13]從127 例頭頸部鱗狀細胞癌患者的T2WI、增強T1WI 圖像中提取970 個影像組學特征對頭頸部鱗狀細胞癌患者進行術(shù)前分期，其中有3 個特征在Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期頭頸部鱗狀細胞癌之間具有顯著差異，分期準確率可達85.7%。施淑君等[14]依據(jù)病理結(jié)果將喉癌患者分為2 組（T1＋T2 期設(shè)為A 組，T3＋T4 期設(shè)為B 組），并利用紋理分析從患者的術(shù)前增強CT 圖像中提取特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)峰度、逆差距和熵在2 組間具有統(tǒng)計學差異，可作為喉癌術(shù)前分期的依據(jù)。影像組學特征有效彌補了TNM 臨床分期系統(tǒng)在腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性信息方面的欠缺，對提高臨床分期準確性具有重要意義。

病理分級也是腫瘤風險分層的一項重要指標，但目前尚缺乏有效的無創(chuàng)性手段進行術(shù)前的病理分級評估。近年來，已有研究探討影像組學用于預(yù)測頭頸部鱗狀細胞癌病理分級的價值。Wu 等[15]通過核主成分分析法和隨機森林方法從頭頸部鱗狀細胞癌患者的增強CT 圖像中提取影像組學特征，用以區(qū)分高分化、中分化和低分化的頭頸部鱗狀細胞癌，準確率達92%。任繼亮等[16]從Ⅰ～Ⅲ級舌和口底鱗狀細胞癌患者的術(shù)前表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）圖像中提取紋理參數(shù)，其中ADC 值第10百分位數(shù)（ADC10）和熵為獨立的預(yù)測因子，兩者聯(lián)合區(qū)分Ⅰ級與Ⅱ、Ⅲ級舌和口底鱗狀細胞癌的AUC 為0.81。以上研究表明，從原發(fā)腫瘤病灶所提取的影像組學特征可較準確地預(yù)測頭頸部腫瘤的TNM 臨床分期和病理分級，但現(xiàn)有研究僅從原發(fā)腫瘤病灶中提取特征，未納入淋巴結(jié)相關(guān)的信息，將兩者特征聯(lián)合能否提高影像組學模型的分級、分期準確性是一個值得探討的問題。

除了TNM 臨床分期和病理分級以外，人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染狀態(tài)也是影響頭頸部惡性腫瘤風險分層的一項重要指標。研究顯示，相比HPV 陽性患者，HPV 陰性的頭頸部鱗狀細胞癌患者往往腫瘤危險程度更高，預(yù)后更差[17]。但目前尚缺乏公認、統(tǒng)一的HPV 標準檢測方法，而影像組學的發(fā)展有望為HPV 感染狀態(tài)的無創(chuàng)性檢測提供新方法。Bagher-Ebadian 等[18]將187 例口咽癌患者分為HPV 陽性組和陰性組，并從患者的腫瘤增強CT圖像中提取172 個放射學特征，其中12 個特征在2組間具有顯著差異，且HPV 陽性患者的腫瘤影像特征更可能表現(xiàn)為較高的強度、較小的病灶面積、較大的球形度和較高的空間異質(zhì)性。Buch 等[19]和Fujita等[20]的研究同樣發(fā)現(xiàn)CT 圖像紋理特征在不同HPV狀態(tài)的頭頸部鱗狀細胞癌患者中具有顯著差異。通過影像組學預(yù)測腫瘤的TNM 臨床分期、病理分級及HPV 感染狀態(tài)，可為臨床評估腫瘤風險分層提供可靠、準確的量化指標。

腫瘤的風險分層是由臨床參數(shù)、病理特征和影像學表現(xiàn)等多方面因素綜合決定的，但目前的影像組學研究僅考慮到其中一種或少數(shù)幾種因素，若能在影像組學特征的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用更多的參數(shù)，如實驗室檢查指標、病毒感染狀態(tài)等，將會做到更精準的風險分層評估，這也是未來影像組學的發(fā)展方向之一。

圖3 基于鼻咽癌患者MRI 圖像提取4 類影像組學特征的分析流程圖[12]

1.3 頭頸部腫瘤的療效與副反應(yīng)預(yù)測

放化療是鼻咽癌、晚期頭頸部鱗狀細胞癌患者的重要治療方法，但不同腫瘤及個體對放化療的反應(yīng)并不一致，尋找一種準確、可靠的腫瘤治療反應(yīng)預(yù)測指標，預(yù)先選擇對放化療敏感的個體，能夠指導臨床制訂個性化的治療方案。Wang 等[21]探討影像組學特征對鼻咽癌患者誘導化療早期療效的預(yù)測能力，從120 例Ⅱ～Ⅳ期鼻咽癌患者的增強MRI 圖像中提取篩選出15 個特征，其中均值、灰度共生矩陣（gray level cooccurrence matrix，GLCM）及高階Gabor 是最穩(wěn)定的特征，可有效預(yù)測患者的誘導化療反應(yīng)（無反應(yīng)、有反應(yīng)），AUC 為0.822。Zhai 等[22]從頭頸部鱗狀細胞癌患者的CT 圖像中提取影像組學特征，并與臨床常用特征相結(jié)合建立治療前預(yù)測模型，該模型可有效識別出頭頸部鱗狀細胞癌患者放療后可能治療失敗的病理淋巴結(jié)，從而進行強化治療。Zhao 等[23]從鼻咽癌患者的MRI 圖像中提取出19 個量化特征建立影像組學標簽，并聯(lián)合臨床資料共同構(gòu)建影像組學預(yù)測模型，該模型可有效區(qū)分誘導化療應(yīng)答者與非應(yīng)答者，且影像組學特征的加入可明顯改善臨床諾模圖模型的預(yù)測準確性（C指數(shù)分別為0.863 和0.549）。未來的影像組學研究不應(yīng)止步于治療前預(yù)測療效，還可以應(yīng)用于治療后的療效判斷，實現(xiàn)對整個治療過程的持續(xù)療效監(jiān)測，充分發(fā)揮影像組學在臨床精準治療中的潛能。

雖然放療技術(shù)有效減緩了部分頭頸部腫瘤的病情進展，但其導致的并發(fā)癥仍不容忽視，如口干癥、放射性腦損傷和感音神經(jīng)性聽力損失（sensorineural hearing loss，SNHL）等。Abdollahi 等[24]從47 例行三維適形放療的頭頸部腫瘤患者的耳蝸CT 圖像中提取490 個圖像特征，并采用10 種不同的機器學習算法來預(yù)測放化療引起的SNHL，結(jié)果發(fā)現(xiàn)10 個特征與SNHL 狀態(tài)相關(guān)，且不同機器學習算法的預(yù)測準確率均在70%以上。顳葉的放射性腦損傷是鼻咽癌放射治療后最容易發(fā)生的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。連舟洋[25]采集了200 例鼻咽癌并發(fā)放射性腦損傷患者的T2WI、增強T1WI 圖像，分別提取顳葉紋理特征以早期預(yù)測放療引起的顳葉放射性損傷，結(jié)果顯示聯(lián)合T2WI及增強T1WI 紋理特征可取得最佳AUC（0.76），敏感度、特異度及準確率分別為59%、74%、68%。這些研究表明影像組學可預(yù)測放療引起的副反應(yīng)，建議臨床縮短復(fù)查時間或提前干預(yù)治療。但目前基于影像組學的療效及副反應(yīng)預(yù)測研究僅停留在實驗階段，由于樣本量較少、圖像數(shù)據(jù)無法標準化、手動分割圖像可重復(fù)性差等問題，難以廣泛應(yīng)用于臨床，這也是所有影像組學研究所面臨的一個共同的難題。

1.4 頭頸部腫瘤的基因表型預(yù)測

影像基因組學是將影像組學與腫瘤的基因組學相結(jié)合，建立腫瘤的基因表型與影像組學特征之間的聯(lián)系，有助于臨床醫(yī)師了解腫瘤的基因表達情況[26]。近年來，影像基因組學在非小細胞肺癌和腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用較多[27-28]，但在頭頸部腫瘤方面的應(yīng)用較少。p53 基因是一種重要的腫瘤抑制基因，其表達狀態(tài)與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，大多數(shù)腫瘤存在p53 基因突變[29]。Dang 等[30]使用MRI 圖像紋理分析對口咽鱗狀細胞癌患者的p53 基因表達狀態(tài)進行預(yù)測，篩選出7 個與p53 基因表達顯著相關(guān)的紋理特征，其建立的模型預(yù)測p53 基因表達狀態(tài)的準確率為81.3%。Zwirner 等[31]采集頭頸部鱗狀細胞癌患者的平掃CT圖像，分析了用于測量腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的3 個最佳放射學特征，并探討其與327 個基因之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)頭頸部鱗狀細胞癌患者的FAT1 基因突變與腫瘤內(nèi)影像組學異質(zhì)性的減低相關(guān)，這可能有助于解釋FAT1 基因突變的頭頸部鱗狀細胞癌患者總體生存率較FAT1 基因無突變的患者增高的原因。腫瘤的基因表型與患者的治療和預(yù)后密切相關(guān)，若能通過影像基因組學進行非侵入性預(yù)測腫瘤的基因表型，不僅能讓患者避免風險較大的有創(chuàng)活組織檢查，還能指導臨床制訂相應(yīng)的個體化治療方案。未來的影像基因組學應(yīng)充分發(fā)揮這方面的優(yōu)勢，繼續(xù)探索更全面的基因檢測方法。

2 頭頸部腫瘤影像組學面臨的挑戰(zhàn)及展望

雖然現(xiàn)有的研究展現(xiàn)了影像組學應(yīng)用于頭頸部腫瘤臨床診療的價值，但其在許多方面仍待研究改進：（1）在研究對象方面，現(xiàn)有的頭頸部影像組學研究僅局限于幾種常見的頭頸部腫瘤（如頭頸部鱗狀細胞癌、鼻咽癌），缺乏對其他頭頸部腫瘤的探討，未來的研究應(yīng)涉及更多的腫瘤類型，以滿足復(fù)雜的臨床診斷需求；（2）在研究內(nèi)容方面，絕大多數(shù)針對頭頸部腫瘤風險分層、療效與副反應(yīng)評估的影像組學研究尚處于初始階段，未來的研究應(yīng)多方面地綜合臨床指標、病理特征，對研究結(jié)果的準確性以及臨床實用性進行更深入的探討；（3）在圖像分割方面，手動分割感興趣區(qū)廣泛應(yīng)用，但頭頸部解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，腫瘤組織往往與鄰近結(jié)構(gòu)分界欠清，導致該方法可重復(fù)性及準確性差，應(yīng)該尋找一種精準的自動分割方法大幅度提高頭頸部腫瘤影像組學研究的效能[32]。（4）在研究方法方面，影像組學具有多種特征提取算法和機器學習方法，如何針對不同的頭頸部腫瘤選擇合適的分析方法是影像組學研究的關(guān)鍵和難點，例如有研究[33]提出線性支持向量機算法、隨機森林方法和自適應(yīng)增強法是鼻咽癌影像組學研究的首選分析方法，但目前對該問題并未形成統(tǒng)一標準。

影像組學的發(fā)展有效填補了傳統(tǒng)影像學診斷在腫瘤異質(zhì)性信息方面的空缺，并可無創(chuàng)性監(jiān)測腫瘤異質(zhì)性在時間、空間上的變化，這是常規(guī)臨床及影像檢查手段所無法實現(xiàn)的?，F(xiàn)有的研究成果已充分展示了影像組學在頭頸部腫瘤精準診療中的巨大發(fā)展?jié)撃埽绕湓陬^頸部腫瘤的風險分層、療效與副反應(yīng)預(yù)測方面有其獨特的優(yōu)勢，有望成為臨床精準診療的重要參考指標。未來的頭頸部腫瘤影像組學研究若能與更多的臨床參數(shù)、腫瘤生物學標志物及基因表型等相結(jié)合，并且尋找有效手段闡釋影像組學與頭頸部腫瘤的病理、臨床之間的因果關(guān)系，增加圖像所提取影像組學特征的可解釋性，將大大提高臨床診斷準確率，輔助醫(yī)生制訂更加個性化的治療方案，從而實現(xiàn)臨床精準診療，這是頭頸部腫瘤影像組學研究的最終目的所在，也是今后需要努力的方向。