左卡尼汀對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者ox-LDL的影響及其抗氧化抗炎作用

王世勛 邱立彬 郝軍強(qiáng) 鄭佳輝 張新才 邵靜波 趙魯艷

【摘要】 目的：觀察左卡尼汀對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）的影響及其抗氧化抗炎中的作用，以明確左卡尼汀在不穩(wěn)定型心絞痛治療的作用機(jī)制。方法：選取2016年12月-2017年12月在濰坊市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科住院并符合不穩(wěn)定型心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者120例為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組58例和觀察組62例。對(duì)照組采取冠心病常規(guī)治療用藥，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用左卡尼汀口服液治療，以90 d為一個(gè)治療周期，觀察兩組患者治療前后的血清學(xué)指標(biāo)。結(jié)果：治療前，兩組患者血清TC、TG、LDL-C、HDL-C、ox-LDL、MDA、GSH-Px、hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組的血清TC、LDL-C、ox-LDL水平均降低（P<0.05），兩組TC、LDL-C比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組ox-LDL水平低于對(duì)照組（P<0.05）。治療后，觀察組HDL-C水平升高（P<0.05）。治療后，兩組的血清MDA均降低、且觀察組低于對(duì)照組（P<0.05），治療后兩組血清GSH-Px均升高，且觀察組高于對(duì)照組（P<0.05）。治療后，兩組的血清hs-CRP、IL-6、TNF-α均降低，且觀察組均低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：左卡尼汀可以有效地改善不穩(wěn)定型心絞痛患者血清ox-LDL，并提高抗氧化酶的活性，從而使得機(jī)體的抗氧化能力得到提高、脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)降低，對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛治療起到促進(jìn)作用。

【關(guān)鍵詞】 不穩(wěn)定型心絞痛 氧化低密度脂蛋白 左卡尼汀 氧化應(yīng)激

Effect of Levocarnitine on ox-LDL in Patients with Unstable Angina Pectoris and Its Antioxidant and Anti-inflammatory Effects/WANG Shixun， QIU Libin， HAO Junqiang， ZHENG Jiahui， ZHANG Xincai， SHAO Jingbo， ZHAO Luyan. //Medical Innovation of China， 2021， 18（07）： 0-022

[Abstract] Objective： To observe the effect of Levocarnitine on oxidized low density lipoprotein （ox-LDL） and its role in oxidative anti-inflammation in patients with unstable angina， in order to clarify the mechanism of Levocarnitine in the treatment of unstable angina. Method： A total of 120 patients who met the diagnostic criteria of unstable angina pectoris admitted to the Department of Cardiology of Weifang Peoples Hospital from December 2016 to December 2017 were selected as the research subjects， they were randomly divided into observation group of 62 cases and control group of 58 cases. The control group was treated with routine treatment of coronary heart disease. The observation group was treated with Levocarnitine oral solution on the basis of the control group， with 90 days as a treatment week.In the second phase， the levels of ox-LDL， blood lipids and serum GSH-Px， MDA， hs-CRP， IL-6 and TNF-a in the two groups were observed before and after treatment. Result： Before treatment， there were no statistical significance in the levels of serum TC， TG， LDL-C， HDL-C， ox-LDL， MDA， GSH-Px， hs-CRP， IL-6 and TNF-α between two groups （P>0.05）. After treatment， the levels of serum TC， LDL-C and ox-LDL in both groups were decreased （P<0.05）， and there were no statistical significance in TC and LDL-C between the two groups （P>0.05）， the level of ox-LDL in observation group was lower than that in control group （P<0.05）. After treatment， the level of HDL-C in observation group was increased （P<0.05）. After treatment， the serum MDA in both groups decreased， and the observation group was lower than the control group （P<0.05）. After treatment， serum GSH-Px increased in both groups， and the observation group was higher than the control group （P<0.05）. Conclusion： Levocarnitine can effectively improve serum ox-LDL， reduce serum lipid levels， and increase the activity of antioxidant enzymes in patients with unstable angina， so as to improve the bodys antioxidant capacity， reduce lipid peroxidation， and promote the treatment of unstable angina.

[Key words] Unstable angina Ox-LDL Levocarnitine Oxidative stress

First-authors address： Weifang Peoples Hospital， Weifang 261041， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.07.005

動(dòng)脈粥樣硬化是由于血管內(nèi)脂質(zhì)沉積、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、斑塊內(nèi)部出血等原因引發(fā)巨噬細(xì)胞發(fā)生凋亡、細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)從而導(dǎo)致細(xì)胞纖維帽變薄、破裂并沉積于動(dòng)脈壁。其中，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，簡(jiǎn)稱冠心病，是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生于冠脈血管并引發(fā)心臟疾患，有效的抗動(dòng)脈粥樣硬化，對(duì)冠心病的治療息息相關(guān)，且可以有效改善動(dòng)脈粥樣硬化所造成的不穩(wěn)定型心絞痛等臨床表現(xiàn)。

伴隨對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病發(fā)病機(jī)制及治療藥物研究的不斷深入，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)左卡尼汀又稱為左旋肉堿，可以促進(jìn)脂肪酸的β-氧化，從而提高心肌細(xì)胞內(nèi)ATP含量，以達(dá)到改善心肌細(xì)胞能量代謝、提高心功能的作用，已被應(yīng)用于抗心力衰竭的治療中，且治療效果顯著。然而在抗動(dòng)脈粥樣硬化的治療上，左卡尼汀的作用機(jī)制尚未明確。在前期的工作中，筆者發(fā)現(xiàn)左卡尼汀可以通過(guò)調(diào)節(jié)代謝紊亂的脂質(zhì)及提高細(xì)胞的抗炎、抗氧化作用以達(dá)到預(yù)防動(dòng)物體內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的目的。為進(jìn)一步驗(yàn)證在理論臨床治療的有效性，筆者在前期研究的基礎(chǔ)上，將左卡尼汀應(yīng)用于冠心病不穩(wěn)定型心絞痛患者的治療中，以進(jìn)一步探討左卡尼汀在冠心病不穩(wěn)定型治療中的作用機(jī)制，為冠心病不穩(wěn)定型心絞痛的治療提供理論依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年12月-2017年12月在濰坊市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科住院并符合不穩(wěn)定型心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者120例為研究對(duì)象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合2011美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)制定的《不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死診療指南》中關(guān)于“不穩(wěn)定型心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)”，包括新近出現(xiàn)的初發(fā)性心絞痛、平靜狀態(tài)或夜間睡眠后發(fā)作心絞痛及近期癥狀、頻率發(fā)作加重的心絞痛;②肌鈣蛋白低于正常值上限的3倍以內(nèi)，心肌標(biāo)志物在正常范圍內(nèi);③年齡18～80歲。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心臟功能不全或心肌炎、房顫、心律失常等其他心臟疾病;②合并肝腎功能不全、風(fēng)濕免疫性疾病、各種急慢性感染性疾病等;③既往曾行PCI術(shù)，或冠脈旁路移植手術(shù);④近期服用激素類、調(diào)控血脂類藥物。（3）脫落標(biāo)準(zhǔn)：患者依從性差，不配合研究;或中斷治療，無(wú)法隨訪追蹤。隨機(jī)分為對(duì)照組58例和觀察組62例。本研究已通過(guò)濰坊市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)討論并批準(zhǔn)，所有納入研究的患者均對(duì)研究?jī)?nèi)容知情，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 （1）對(duì)照組：采用阿司匹林抗血小板聚集、阿托伐他汀降至穩(wěn)定斑塊、美托洛爾改善心肌氧耗等冠心病標(biāo)準(zhǔn)化治療，以90 d為一個(gè)治療周期。（2）觀察組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，加入左卡尼汀口服液（生產(chǎn)廠家：東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19990372，規(guī)格：10 mL︰1 g）20 mL，口服，2次/d，以90 d為一個(gè)治療周期。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清學(xué)指標(biāo) 在兩組患者的治療前及療程結(jié)束后，采集空腹?fàn)顟B(tài)的靜脈血，血清離心后進(jìn)行血清學(xué)檢測(cè)。具體包含：超敏C反應(yīng)蛋白（high sensitive C reaction protein， hs-CRP），白介素-6（Interleukin-6， IL-6），腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α），丙二醛（malondialdehyde， MDA）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase， GSH-Px），采用ELISA法測(cè)定，所有試劑選自上海榮盛生物試劑廠;血清氧化低密度脂蛋白（oxidation low lipoprotein， ox-LDL），采用ELISA雙抗體夾心法測(cè)定，所有試劑選自上海榮盛生物試劑廠。

1.3.2 血脂指標(biāo) 檢測(cè)兩組血脂指標(biāo)，包括總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）。

1.3.3 安全性指標(biāo) 在患者服藥的過(guò)程中，進(jìn)行每月1次的肝腎功能監(jiān)測(cè)，并動(dòng)態(tài)觀察患者在治療過(guò)程中藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線資料比較 對(duì)照組58例，年齡39～73歲;觀察組62例，年齡40～72歲。兩組患者的性別、平均年齡、吸煙史、血壓、LVEF、BMI等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后血脂情況比較 治療前，兩組患者血清TC、TG、LDL-C、HDL-C、ox-LDL水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組的血清TC、LDL-C、ox-LDL水平均降低（P<0.05），兩組TC、LDL-C比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組ox-LDL水平低于對(duì)照組（P<0.05）。治療后，觀察組HDL-C水平升高（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組治療前后的GSH-Px、MDA比較 治療前，兩組患者血清MDA、GSH-Px水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組的血清MDA均降低，且觀察組低于對(duì)照組（P<0.05），治療后兩組血清GSH-Px均升高，且觀察組高于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組治療前后血清炎癥因子比較 治療前，兩組患者血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組的血清hs-CRP、IL-6、TNF-α均降低，且觀察組均低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展及嚴(yán)重程度與血脂異常，尤其是膽固醇（total cholesterol，TC）水平密切相關(guān)，其中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）最為重要[1-2]。因此，有效降低血清LDL-C水平，可以使動(dòng)脈粥樣硬化患者得益[3]。然而，相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)：即使是在通過(guò)強(qiáng)化調(diào)脂后，使LDL-C水平得到、甚至低于目標(biāo)值，但在這些人群中心腦血管事件的發(fā)生率高達(dá)70%左右，依舊居高不下[4]。因此，在降低LDL-C的同時(shí)，調(diào)控血脂的其他治療位點(diǎn)也應(yīng)該受到關(guān)注，以達(dá)到預(yù)防和降低心腦血管事件，尤其是急性冠脈綜合征發(fā)生的目的。流行病學(xué)調(diào)研結(jié)果發(fā)現(xiàn)：血清中HDL-C的水平與心血管疾病、甚至冠心病的發(fā)生，起著一定的負(fù)性相關(guān)關(guān)系;血清中HDL-C<35 mg/dL的人群發(fā)生關(guān)心冠心病并且死亡的概率是HDL-C>55 mg/dL人群的4倍，甚至更高[5]。因此在抗冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程中，HDL可以作為保護(hù)心血管的關(guān)鍵因子及治療的研究靶點(diǎn)。

近年來(lái)，人類遺傳學(xué)及臨床相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，HDL假說(shuō)存在不合理的地方，對(duì)其的合理性提出了質(zhì)疑，HDL的生物學(xué)結(jié)構(gòu)及功能逐漸被人們所關(guān)注[6]。目前業(yè)內(nèi)研究普遍認(rèn)為，HDL-C水平的不足，會(huì)使冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等慢性心血管系統(tǒng)疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)升高，因此，在改善飲食、戒煙控脂等二級(jí)預(yù)防的同時(shí)，提高體內(nèi)HDL-C的水平是藥物治療冠心病的重要靶點(diǎn)。在筆者前期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，發(fā)現(xiàn)左卡尼汀可以使動(dòng)物體內(nèi)HDL-C明顯降低，然而，在臨床研究中，常規(guī)使用他汀類藥物進(jìn)行調(diào)控血脂的同時(shí)加用左卡尼汀，在降低LDL-C的基礎(chǔ)上并未出現(xiàn)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。對(duì)此差異產(chǎn)生的原因進(jìn)行總結(jié)發(fā)現(xiàn)，原因存有以下幾個(gè)方面：首先，由于醫(yī)學(xué)倫理等原因，在患者明確冠心病的診斷后，具有指南依據(jù)的他汀類藥物繼續(xù)使用，他汀類強(qiáng)有力的降脂能力在觀察組與左卡尼汀一起使用，一定程度上干擾了左卡尼汀控制血脂水平的作用;同時(shí)，在中國(guó)的冠心病患者人群中，LDL-C的水平遠(yuǎn)高于歐美國(guó)家，從而治療后LDL-C降低的幅度亦相應(yīng)減小，造成了統(tǒng)計(jì)無(wú)明顯差異的情況;第三，左卡尼汀作為抗氧化劑，對(duì)于LDL-C的作用僅是數(shù)量上的，更體現(xiàn)為質(zhì)量上的改變，因?yàn)槠淇寡趸淖饔茫梢越档蚾x-LDL的產(chǎn)生，后者在冠心病斑塊的形成中起著至關(guān)重要的作用。而左卡尼汀在提高HDL-C水平的能力方面表現(xiàn)突出，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。雖然，左卡尼汀可以強(qiáng)化甚至逆轉(zhuǎn)已經(jīng)形成的動(dòng)脈粥樣斑塊，是他汀類藥物調(diào)脂的強(qiáng)用力補(bǔ)充，但相關(guān)研究尚較少，且左卡尼汀是否可以提高HDL-C的生理學(xué)結(jié)構(gòu)及功能，尚未得到論證[7-9]。

在冠脈粥樣硬化的研究發(fā)現(xiàn)，由于LDL中存在較多的不包含脂肪酸，通過(guò)氧化作用可以氧化為脂類自由基、生成大量的過(guò)氧化機(jī)制，產(chǎn)生活性醛，活性醛會(huì)與脂質(zhì)蛋白B發(fā)生結(jié)合，以生成ox-LDL。因此，ox-LDL在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病全過(guò)程具有關(guān)鍵作用。在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病前期，會(huì)將關(guān)鍵的病變細(xì)胞轉(zhuǎn)換為泡沫細(xì)胞，而泡沫細(xì)胞形成的關(guān)鍵機(jī)制即是體內(nèi)ox-LDL與單核巨噬細(xì)胞的協(xié)同作用。同時(shí)，另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，對(duì)LDL進(jìn)行輕度的修飾后，內(nèi)皮細(xì)胞M-CSF-mRNA的轉(zhuǎn)錄表達(dá)誘導(dǎo)作用會(huì)被強(qiáng)化，使得血清中M-CSF的濃度提升[10]。同時(shí)，M-CSF濃度提升后，又會(huì)活化體內(nèi)的單核-巨噬細(xì)胞，使其作為清道夫基因在體內(nèi)表達(dá)。此外，泡沫細(xì)胞的形成還可以加快LDL的氧化修飾過(guò)程加快，使體內(nèi)產(chǎn)生更多的ox-LDL，形成惡性循環(huán)[11]。免疫組化檢測(cè)結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)脈粥樣硬化病變機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生大量ox-LDL的情況，并未在正常機(jī)體中發(fā)現(xiàn)。左卡尼汀是抗氧化劑的一種，可以有效清除體內(nèi)多余的自由基，以干擾活性氧的形成和金屬-鐵離子的螯合，達(dá)到降低ox-LDL產(chǎn)生的作用。

本研究結(jié)果顯示，在經(jīng)過(guò)藥物治療后的兩組患者，GSH-Px都有明顯提高，且增加左卡尼汀干預(yù)的觀察組MDA降低幅度更高、抗氧化的能力更強(qiáng)，從而證明了左卡尼汀在常規(guī)治療的同時(shí)，可以促進(jìn)體內(nèi)GSH-Px的活化，加強(qiáng)對(duì)氧自由基的清除速率，從而抑制ox-LDL生成，切斷脂質(zhì)的過(guò)氧化循環(huán)，降低其對(duì)細(xì)胞、機(jī)體的破壞?？梢?jiàn)，左卡尼汀不僅從量上降低機(jī)體內(nèi)的血脂水平，而且還在一定程度上提升了血脂的質(zhì)量[12]。

在冠脈粥樣硬化引發(fā)心肌缺血的過(guò)程中，炎癥反應(yīng)的發(fā)生貫穿于其發(fā)生、發(fā)展的始終，是一個(gè)慢性炎癥反應(yīng)的過(guò)程。在炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)過(guò)程中，多種炎癥因子和細(xì)胞因子起著不可忽視的作用，導(dǎo)致機(jī)體炎癥反應(yīng)及疾病的發(fā)生。隨著機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，細(xì)胞因子能夠迅速加入到ATS全程[13]。IL-6是一種由184個(gè)氨基酸的殘基結(jié)合而成的糖蛋白，在炎癥反應(yīng)、AS和冠心病的發(fā)生、發(fā)展及血栓形成中起著重要作用[14]，在粥樣硬化的動(dòng)脈內(nèi)，IL-6的mRNA含量是非粥樣硬化動(dòng)脈內(nèi)的10～40倍[15]。TNF-α通過(guò)活化NF-κB能夠刺激心肌組織MMP，MMP可以降解纖維帽的細(xì)胞外基質(zhì)，使其破碎發(fā)展為血栓。TNF-α是一種具有多種及多重作用的炎癥因子[16]。在機(jī)體CAS時(shí)，TNF-α可以促進(jìn)干細(xì)胞在急性期蛋白產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)黏附因子產(chǎn)生，以此誘導(dǎo)白細(xì)胞，進(jìn)一步加重CAS[17]。本研究發(fā)現(xiàn)使用左卡尼汀治療后，冠心病不穩(wěn)定型心絞痛患者的炎癥因子血清hs-CRP，IL-6，TNF-α較對(duì)照組明顯減少，雖然本身他汀類藥物就有明顯的抗炎的作用，在加入了左卡尼汀后，可以進(jìn)一步降低患者血清的hs-CRP，IL-6，TNF-α等炎癥因子水平，表現(xiàn)出了更強(qiáng)的抗炎的能力[18-20]。

由此可見(jiàn)，左卡尼汀可以有效地改善不穩(wěn)定型心絞痛患者血清ox-LDL、降低血脂水平，并提高抗氧化酶的活性，從而使得機(jī)體的抗氧化能力得到提高、脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)降低，對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛治療起到促進(jìn)作用。

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（收稿日期：2020-11-11） （本文編輯：姬思雨）