對氧磷酶-1與腦梗死相關(guān)性研究進(jìn)展

云艷芳 黃建敏 楊桂新

【摘要】 腦梗死是指大腦的供氧血管嚴(yán)重狹窄或者堵塞，在一定條件下腦組織供血供氧不足引起腦組織壞死，導(dǎo)致神經(jīng)功能缺失的一種疾病。腦梗死的發(fā)生與血管內(nèi)膜損傷、炎細(xì)胞聚集、血管壁脂肪及糖類沉積、氧化應(yīng)激、脂肪變性、纖維組織增生等致血管彈性下降、管腔狹窄因素相關(guān)。對氧磷酶-1是一種與高密度脂蛋白有關(guān)的酶，有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗炎、抗氧化的作用。本文就對氧磷酶-1與腦梗死的關(guān)系進(jìn)行簡要綜述。

【關(guān)鍵詞】 對氧磷酶-1 腦梗死 中風(fēng) 基因多態(tài)性

Research Progress on the Correlation Between Paraoxonase-1 and Cerebral Infarction/YUN Yanfang， HUANG Jianmin， YANG Guixin. //Medical Innovation of China， 2021， 18（07）： -180

[Abstract] Cerebral infarction refers to the severe stenosis or blockage of the oxygen supplying vessels of the brain. Under certain conditions， the insufficient blood supply and oxygen supply of the brain tissue causes brain tissue necrosis and leads to a disease of the loss of nerve function. The occurrence of cerebral infarction is related to vascular intimal damage， inflammatory cell aggregation， vascular wall fat and carbohydrate deposition， oxidative stress， steatosis， fibrous tissue hyperplasia and other factors that cause vascular elasticity decline and lumen stenosis. Paraoxonase-1 is an enzyme associated with high-density lipoprotein， which has the effect of regulating lipid metabolism， anti-inflammatory and anti-oxidation. This article briefly reviews the relationship between oxyphosphatase-1 and cerebral infarction.

[Key words] Paraoxonase-1 Cerebral infarction Stroke Gene polymorphism

First-authors address： Graduate School， Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.07.042

腦梗死是常見的腦血管病，其高發(fā)病率、高致殘率、高致死率，給社會及家庭、個(gè)人帶來沉重的負(fù)擔(dān)。腦梗死的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是遺傳、飲食、環(huán)境、地域等多種因素共同作用的結(jié)果，其發(fā)生與血脂代謝異常、高同型半胱氨酸、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等因素相關(guān)，動脈粥樣硬化是腦梗死的基本病因。對氧磷酶-1是對氧磷酶（paraoxonase，PON）家族的一員，具有水解脂質(zhì)過氧化物、抗炎、抗氧化的功能，不僅能降解有機(jī)磷神經(jīng)毒性，而且與動脈粥樣硬化、冠心病及2型糖尿病等疾病發(fā)病有密切關(guān)系[1]。本文就PON-1與腦梗死的關(guān)系做一簡要綜述。

1 PON-1的生物特性及其基因多態(tài)性

PON家族有PON-1、PON-2、PON-3三個(gè)成員，其中以PON-1的血液活性最強(qiáng)，并且研究最充分。PON-1是含有354個(gè)氨基酸、分子量為43～45 kd的糖蛋白，是一種鈣依賴性多功能酶，有兩個(gè)重要的鈣結(jié)合位點(diǎn)，其中一個(gè)鈣離子結(jié)合位點(diǎn)對維持酶的構(gòu)象穩(wěn)定性具有重要作用，而另一個(gè)位點(diǎn)則用于水解底物。PON-1能水解內(nèi)酯、硫內(nèi)酯、芳基酯、氨基甲酸酯和有機(jī)磷酸酯等多種酯類[2]。PON-1的活性位點(diǎn)上方有三個(gè)螺旋，分別為H1、H2和H3，其中H1、H2與PON-1與高密度脂蛋白的相互作用有關(guān)[3]。PON-1在肝、心、肺、腦、腎、腸、皮膚等多種組織細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，以肝臟產(chǎn)生的量最多，人體內(nèi)大部分PON-1都是由肝臟產(chǎn)生并分泌進(jìn)入血液循環(huán)[4]。

編碼血清PON-1的基因叫PON-1基因，人PON-1基因定位于人類7號染色體的長臂21-22，含有8個(gè)內(nèi)含子和9個(gè)外顯子。PON-1基因具有單核苷酸多態(tài)性（SNPS），其多態(tài)性改變會影響基因的表達(dá)水平和酶的活性水平差異，從而導(dǎo)致各種疾病的發(fā)生。目前發(fā)現(xiàn)的PON-1基因SNPS有近200個(gè)，而研究較多的位點(diǎn)有Q192R、L55M、-909C/G、-108C/T、rs705381、rs854552、rs854573等，其編碼區(qū)較為熟知的位點(diǎn)是Q192R、L55M，啟動子區(qū)研究相對成熟的是-909C/G及-108C/T[5]。當(dāng)對PON-1基因SNPS改變時(shí)，酶活性、濃度以及對底物的代謝速度等也會隨之改變，從而影響PON-1功能的發(fā)揮。

2 PON-1與腦梗死的危險(xiǎn)因素

2.1 PON-1與血脂代謝 PON-1是與血脂代謝密切相關(guān)的重要酶。它通過其疏水N端通過載脂蛋白A1（apo A1）緊密結(jié)合并固定在高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）顆粒上，保護(hù)HDL免受氧化。HDL具有逆向運(yùn)輸膽固醇，促進(jìn)膽固醇清除、排泄的作用，而氧化后的HDL理化性質(zhì)改變，將不能發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。此外，PON-1與apoA1、HDL結(jié)合能夠保護(hù)低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）不被氧化[6]。氧化低密度脂蛋白（oxidation low-density lipoprotein，OX-LDL）是動脈粥樣硬化的罪魁禍?zhǔn)祝铀倌X梗死的形成進(jìn)程。Apo A作為PON-1的載脂蛋白，與PON-1活性程度有關(guān)，缺乏apo A則PON-1的分泌減少[7]。PON-1具有過氧化物酶、內(nèi)酯酶活性，能水解脂質(zhì)過氧化物、氧化磷脂及亞油酸膽固醇酯氫過氧化物，減少脂蛋白氧化，抑制LDL的氧化，抑制氧化應(yīng)激，抑制泡沫細(xì)胞的生成，減緩動脈粥樣硬化進(jìn)程[8-9]。甚至有學(xué)者認(rèn)為，動脈粥樣硬化患者的PON-1水平測定比HDL測定更有價(jià)值[10]。

2.2 PON-1與同型半胱氨酸代謝 目前醫(yī)學(xué)上廣泛認(rèn)為高同型半胱氨酸是動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而動脈粥樣硬化是腦梗死的最常見病因，當(dāng)血漿中同型半胱氨酸每升高5 μmol/L，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)則會增加59%;當(dāng)血漿同型半胱氨酸每降低3 μmol/L，

腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低24%[11-12]。同型半胱氨酸硫內(nèi)酯是同型半胱氨酸的代謝產(chǎn)物之一，有蛋白質(zhì)損傷、細(xì)胞毒性和致動脈粥樣硬化的作用。同型半胱氨酸硫內(nèi)酯酶是體內(nèi)唯一能硫解同型半胱氨酸硫內(nèi)酯的酶，PON-1具有同型半胱氨酸硫內(nèi)酯酶活性，能減少蛋白質(zhì)賴氨酸殘基的同型半胱氨酸化修飾，保持蛋白的活性，降低血清同型半胱氨酸水平[13]。

同型半胱氨酸硫內(nèi)酯是PON-1的天然底物，高活性的PON-1可以水解同型半胱氨酸硫內(nèi)脂，抑制巨噬細(xì)胞極化、泡沫細(xì)胞形成[14]。Borowczyk等[15]對比了不同PON-1水平的小鼠體內(nèi)的同型半胱氨酸水平，發(fā)現(xiàn)低水平的PON-1往往伴隨著高水平的同型半胱氨酸，PON-1能硫解同型半胱氨酸硫內(nèi)酯，對具有腦神經(jīng)的保護(hù)作用。此外，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，PON-1基因192R等位基因?qū)Ρ?92Q等位基因具有更低的同性半胱氨酸水平[16]。

2.3 PON-1與炎癥、氧化應(yīng)激 PON-1具有過氧化物酶活性，能水解脂質(zhì)過氧化物、氧化磷脂及亞油酸膽固醇酯氫過氧化物，減少脂蛋白氧化，抑制氧化應(yīng)激，抑制泡沫細(xì)胞的生成。LDL的氧化能刺激炎癥因子的表達(dá)，而氧化的低密度脂蛋白（OX-LDL）與炎癥細(xì)胞共同作用，可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，血管內(nèi)皮損傷是動脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵一步，因此LDL的氧化可以認(rèn)為是動脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素，PON-1通過抑制LDL的氧化，減少炎癥因子的形成，進(jìn)而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用[5]。HDL除了逆向運(yùn)輸膽固醇，刺激膽固醇排泄外，還有抗炎、抗氧化的性能，因此，減少HDL的氧化能更好的發(fā)揮HDL的抗炎、抗氧化作用，Ebtehaj等[17]在研究2型糖尿病患者的HDL抗炎能力時(shí)，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者的HDL抗炎能力更低，并且PON-1活性減弱、慢性炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，其抗炎能力下降可能歸因于低水平的PON-1活性。Dullaart等[18]的研究也表明，低PON-1活性可能與高C反應(yīng)蛋白相關(guān)，并且低PON-1活性可能通過增強(qiáng)全身性低度炎癥而導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn)增加。

3 PON-1的基因多態(tài)性

目前已發(fā)現(xiàn)的PON-1基因SNPS有近200個(gè)，不同位點(diǎn)的基因型改變于腦梗死的影響不同，目前研究較多的有編碼區(qū)的Q192R、L55M，啟動子區(qū)的909C/G、-108C/T、rs705381、rs854552等。

Q192R，即PON-1基因編碼區(qū)序列CGA/CAA置換導(dǎo)致第192位谷氨酰胺殘基突變?yōu)榫彼釟埢?，有QQ，RR及QR三種基因型。早在1998年就有研究就發(fā)現(xiàn)，Q192R位點(diǎn)多態(tài)性改變較其他位點(diǎn)的改變對PON-1酶活性的影響較為明顯[19]。Shenhar-Tsarfaty等[20]在研究腦梗死患者頸動脈粥樣硬化與PON-1的關(guān)系中，發(fā)現(xiàn)PON-1基因變異對PON-1活性的改變有著顯著的影響，PON-1活性越低，動脈粥樣硬化發(fā)展越快，而攜帶192Q、55M基因型的患者的PON-1活性更低，頸動脈或腦動脈粥樣硬化的發(fā)生更明顯。

L55M，即編碼區(qū)序列ATG/TTG置換導(dǎo)致第55位亮氨酸殘基突變?yōu)榧琢虬彼釟埢諰L、LM、MM三種基因型。有研究表明，M等位基因型患者的PON-1血漿活性、超氧化物歧化酶活性程度更低，血液LDL濃度更高，并且認(rèn)為M等位基因是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21-22]。

PON-1基因啟動子區(qū)域多態(tài)性的變化可能會影響啟動子活性變化，造成基因表達(dá)水平和活性差異，從而改變對氧磷酶的濃度、活性，目前較多研究證實(shí)啟動子區(qū)域的一些基因位點(diǎn)多態(tài)性改變會影響對氧磷酶蛋白的翻譯、表達(dá)，改變血清對氧磷酶的水平。Mackness等[23]的研究則發(fā)現(xiàn)，-909位點(diǎn)基因多態(tài)性改變可能不會引起對氧磷酶活性改變。Brophy等[24]在研究PON-1基因啟動子區(qū)多態(tài)性時(shí)發(fā)現(xiàn)，rs705381、rs854572、rs705379等位點(diǎn)的多態(tài)性改變會影響對氧磷酶表達(dá)水平，-126和-832處的兩個(gè)多態(tài)性對表達(dá)水平?jīng)]有明顯影響。Shenhar-Tsarfatya等[20]則認(rèn)為，-108C/T基因多態(tài)性變化與PON-1的活性沒有影響。

4 PON-1基因多態(tài)性與腦梗死的關(guān)系

遺傳因素在腦梗死的發(fā)病中起著重要的作用，隨診基因診療技術(shù)的發(fā)展，人們已將腦梗死與基因突變的關(guān)系研究視為腦卒中遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制的研究重點(diǎn)。

4.1 Q192R與腦梗死 有薈萃分析表明，Q等位基因能減少LDL的氧化，而192R不僅會降低對氧磷酶活性，還能增加機(jī)體對腦梗死高危因素（如糖尿病、吸煙等）的敏感性，促進(jìn)氧化損傷相關(guān)的血管內(nèi)皮功能障礙[25]。Liu等[26]研究發(fā)現(xiàn)，在青年性腦梗死患者中，RR基因型的患者頸動脈內(nèi)層中膜更厚，動脈硬化發(fā)展速度更快，因此認(rèn)為，R等位基因?yàn)槟X梗死的易感因素。大部分學(xué)研究支持192R等位基因是腦梗死的易感基因，能夠促進(jìn)腦梗死的發(fā)生。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)PON-1基因Q192R雜合性突變的患者對氯吡格雷的反應(yīng)不敏感，易發(fā)生氯吡格雷抵抗[27]。Tajbakhsha等[28]報(bào)道不同種族的研究報(bào)告Q192R與腦梗死的關(guān)系不一樣，大部分針對亞洲人特別是中國人的研究結(jié)果表示，Q192R與腦梗死具有重要相關(guān)性，而在歐美人群中，Q192R多態(tài)性與腦梗死的關(guān)系多不重要。因此，針對不同種族、民族、地域的人群進(jìn)行進(jìn)一步研究是有必要的。

4.2 L55M與腦梗死 趙芳等[29]在研究L55M與原發(fā)性高血壓伴頸動脈粥樣硬化病變的關(guān)系時(shí)，發(fā)現(xiàn)高血壓合并頸動脈粥樣硬化人群中，攜帶M等位基因的頻率更高，且攜帶M等位基因的人群血清LDL濃度更高，在校正了各種因素的影響后發(fā)現(xiàn)，M等位基因是新疆漢族高血壓合并頸動脈粥樣硬化人群的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高血壓、高血脂、頸動脈粥樣硬化都是腦梗死發(fā)生的重要因素，因此，能夠推出L55M基因型能夠促進(jìn)腦梗死的發(fā)展。同期，王燕飛等[30]進(jìn)行PON-1基因多態(tài)性與動脈粥樣硬化性腦梗死的相關(guān)性研究，該研究納入了共105例腦梗死患者，研究結(jié)果顯示，在腦梗死組及腦梗死合并高血壓組中，M等位基因分布頻率明顯高于健康對照組，經(jīng)多因素回歸分析后差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明M等位基因可能對高血壓及腦梗死均有促進(jìn)作用。此外，Zeng等[31]在對109項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行薈萃分析后指出，L55M可用于預(yù)測腦梗死。Cho等[32]則表示，L55M主要與小血管疾病相關(guān)，與腦梗死無明顯相關(guān)性。目前大部分研究均認(rèn)為M等位基因是動脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，兩者得出不同結(jié)論的原因可能是與病例入組標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)及病例量等有關(guān)。

4.3 其他基因與腦梗死 -108C/T位于基因啟動子區(qū)，有CC、TT、TC三種基因型。在一項(xiàng)國人對氧磷酶-108C/T與冠心病關(guān)系的研究中，CC基因型攜帶者的血漿HDL水平明顯低于其他種類的基因型，HDL具有保護(hù)LDL免受氧化的能力，較低的HDL意味著更高的LDL，氧化的LDL是動脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，因此認(rèn)為CC基因型可能是促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生[33]。Murillo-Gonzalez等[34]在研究對氧磷酶與冠心病的關(guān)系中，發(fā)現(xiàn)高血壓、糖尿病等患者攜帶CC基因型的頻率更高，而健康對照組攜帶TT基因型的頻率更高，而糖尿病、高血壓都是腦梗死的危險(xiǎn)因素，因此，可能間接說明C等位基因或許是腦梗死的危險(xiǎn)基因。關(guān)于-108C/T

對腦梗死的關(guān)系說法目前尚無統(tǒng)一的說法，需要更大的樣本量進(jìn)一步研究。-909C/G基因型分GG、GC、CC三種基因型。侯興旺等[35]通過對腦梗死患者啟動子區(qū)-909C/G基因多態(tài)性分布頻率進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病例組G等位基因分布頻率明顯高于對照組，-909C/G與腦梗死具有明顯的相關(guān)性，GG基因型可能促進(jìn)腦梗死的發(fā)生，G等位基因是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)基因。Younis等[36]研究也支持相同的觀點(diǎn)。此外，張安安[37]研究發(fā)現(xiàn)，-909C/G與氯吡格雷抵抗有關(guān)。Zhang等[38]在對1 061例（其中健康對照組508例，腦梗死組498例）中國漢族人群血清PON-1多態(tài)性情況進(jìn)行分析，研究結(jié)果顯示，卒中組及健康對照組的甘油三脂、總膽固醇水平并沒有明顯差異，但是腦梗死組的HDL水平則明顯降低。其分析范圍涵蓋了包括PON-1的7個(gè)SNP位點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)，在腦梗死組中rs705381 A等位基因與rs854571T等位基因明顯減少，經(jīng)多因素回歸分析后，差異仍然顯著，表明rs705381、rs854571與腦梗死顯著相關(guān)，并且認(rèn)為rs854571 T等位基因?yàn)槟X梗死的保護(hù)因子。目前，PON-1基因啟動子多態(tài)性與腦梗死的關(guān)系方面研究較少，PON-1基因啟動子區(qū)域多態(tài)性改變與腦梗死的是否有關(guān)聯(lián)及其機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

5 小結(jié)與展望

PON-1是一種與抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝相關(guān)的酶，臨床上與多種疾病相關(guān)。腦梗死是神經(jīng)內(nèi)科常見病，病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，近些年研究表明PON-1作為一類重要的酶類，與腦梗死的發(fā)生、發(fā)展存在著密切的關(guān)系。而隨診基因診療技術(shù)的進(jìn)展，基因多態(tài)性與疾病的關(guān)系逐步被重視，但是PON-1基因多態(tài)性與腦梗死的關(guān)系結(jié)果不盡相同，大部分的結(jié)果認(rèn)為，Q192R、L55M及-108C/T對腦梗死的發(fā)生、發(fā)展具有促進(jìn)作用，可能是腦梗死的易感基因，具有一定預(yù)測價(jià)值。但是，仍有部分相反的研究結(jié)論。PON-1及其基因多態(tài)性與腦梗死的關(guān)系，有賴于更大規(guī)模的流行病學(xué)和進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)室研究加以證實(shí)，積極地發(fā)現(xiàn)與本土人群腦梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因位點(diǎn)，可為腦梗死的預(yù)測、預(yù)防乃至治療提供參考價(jià)值。

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（收稿日期：2020-06-28） （本文編輯：田婧）