基于納米材料的中樞性鎮(zhèn)痛藥電化學(xué)傳感器研究進(jìn)展

黃 菲，周 慧，毛云飛，沈 明，金黨琴，錢 琛

（1． 揚(yáng)州工業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院 化學(xué)工程學(xué)院， 江蘇 揚(yáng)州 225127；2． 揚(yáng)州大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院， 江蘇 揚(yáng)州 225002）

中樞性鎮(zhèn)痛藥是一類作用于人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性抑制或緩解各種疼痛的藥物。尤其在應(yīng)對(duì)癌痛，提高患者生活質(zhì)量方面，發(fā)揮了不可替代的作用[1]。與阿司匹林、布洛芬等普通解熱鎮(zhèn)痛藥不同，中樞性鎮(zhèn)痛藥濫用后極易成癮，形成嚴(yán)重的藥物依賴性，導(dǎo)致由“藥品”變成事實(shí)上的“毒品”，因而其劑量和純度必須依法嚴(yán)格管控。近年來，大量性能優(yōu)異的納米材料電化學(xué)傳感器用于這類藥物的檢測(cè)分析，成果斐然。有鑒于此，本文對(duì)最近十年該領(lǐng)域所取得的進(jìn)步進(jìn)行概述，以期能為我國的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)及禁毒事業(yè)提供參考。

目前，中樞性鎮(zhèn)痛藥有一百余種，在我國生產(chǎn)和使用的主要是嗎啡、杜冷丁、可待因、曲馬多、美沙酮、芬太尼等六類藥物[1]。Abraham 等已對(duì)有關(guān)嗎啡的各類電化學(xué)傳感器做了專門、詳盡的評(píng)述[2]。為避免重復(fù)，本文對(duì)嗎啡的傳感器僅作簡要介紹。由于杜冷丁分子結(jié)構(gòu)及電化學(xué)活性不同，目前仍以傳統(tǒng)的離子選擇電極檢測(cè)為主，研究意義不大，在此不予討論[3]。所以，本文主要探討可待因、曲馬多、美沙酮、芬太尼等幾種藥物的電化學(xué)檢測(cè)研究進(jìn)展。

1 研究概況

1．1 嗎啡

嗎啡（Morphine，MOP）是一種阿片受體激動(dòng)劑，為強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥[1]。其歷史悠久、應(yīng)用面廣，一直以來都是學(xué)術(shù)界關(guān)注的焦點(diǎn)，相關(guān)研究不可勝數(shù)。僅從文獻(xiàn)[2]中已詳細(xì)列舉的百余篇文獻(xiàn)來看，相關(guān)納米材料電化學(xué)傳感器的構(gòu)建主要基于如下體系：

（1）納米顆粒及其復(fù)合物：包括貴納米金屬顆粒和納米金屬氧化物顆粒，如Au 納米顆粒、MgFe2O4納米顆粒、Al2O3納米顆粒、Au 納米顆粒-Nafion 復(fù)合物、殼聚糖-Fe3O4納米顆粒復(fù)合物等。

（2）碳納米管（CNTs）復(fù)合物：包括 CNTs-納米顆粒、CNTs-離子液體、CNTs-分子印跡膜、CNTs-聚合物等體系，如多壁碳納米管（MWCNTs）-SnO2-Zn2SnO4納米顆粒復(fù)合物、ZnO 納米顆粒-MWCNTs-離子液體復(fù)合物、MWCNTs-聚乙烯二茂鐵復(fù)合物等。當(dāng)然還有更多的三元型、多元型納米復(fù)合物。

（3）其他納米復(fù)合物：包括石墨烯復(fù)合物、介孔材料、無機(jī)物-有機(jī)物納米雜交體系、納米合金材料等，如Zn2SnO4納米顆粒-石墨烯復(fù)合物、Pt納米顆粒-介孔Si-離子液體復(fù)合物、Au 納米顆粒-金屬酞菁復(fù)合物、Au 納米顆粒-二茂鐵復(fù)合物、Pt-Co 納米合金納米線陣列等。

相對(duì)于單一型納米材料，納米復(fù)合物因整合了各組分的優(yōu)點(diǎn)，使用性能往往更為突出，電極的靈敏度和選擇性相對(duì)更好，因而更普遍應(yīng)用于嗎啡的電化學(xué)檢測(cè)。

1．2 可待因

可待因（Codeine，COD）是一種嗎啡類阿片受體激動(dòng)劑，為弱效鎮(zhèn)痛藥[1]。有關(guān)COD 的納米電化學(xué)傳感器研究概況參見表1。Piech 等將含有MWNTs 和Nafion 的懸浮液滴涂于玻碳電極表面并干燥，通過循環(huán)伏安法（CV）研究了COD 在修飾電極上的電化學(xué)行為，發(fā)現(xiàn)其產(chǎn)生不可逆氧化峰，電極過程受擴(kuò)散控制，存在單電子轉(zhuǎn)移。采用示差脈沖伏安法（DPV）進(jìn)行測(cè)定，檢測(cè)限為14 nM[4]。Garazhian 等通過混合氫醌衍生物、MWCNTs、石墨粉和石蠟油，制備了一種具有催化作用的修飾碳糊電極。COD 的電極過程中，單電子轉(zhuǎn)移起決定作用，反應(yīng)機(jī)理屬于EC 模式。利用DPV 可同時(shí)測(cè)定對(duì)乙酰氨基酚（ACT）和 COD[5]。Ensafi 等在含有Pd 前驅(qū)體和多孔Si 的HF 水溶液中，通過簡單的還原反應(yīng)，在后者表面負(fù)載Pd 納米顆粒，形成復(fù)合物，采用 SEM、XRD、EDX、FT-IR 和CV 進(jìn)行表征?；谄渲苽涞男揎椞己姌O可同時(shí)測(cè)定 ACT 和 COD，檢測(cè)限分別為 0．4 和 0．3 μM[6]。此外，該小組又將負(fù)載Pt 納米顆粒的多孔Si 材料填充至碳離子液體電極中，則可同時(shí)測(cè)定MOP和 COD，檢測(cè)限分別為 30．0 和 20．0 nM[7]。Deroco等在雙十六烷基磷酸膜里引入炭黑和NiO 納米顆粒，形成復(fù)合物后固定到玻碳電極表面得到修飾電極。通過方波伏安法（SWV），利用550 mV 的氧化峰電位差，可實(shí)現(xiàn)ACT 和COD 的同時(shí)檢測(cè)[8]。Babaei 等制備了一種“羥基磷灰石+Fe3O4納米顆粒/MWCNTs”復(fù)合物修飾玻碳電極，可以在尿酸存在下同時(shí)測(cè)定MOP 和COD，檢測(cè)限分別為14和22 nM[9]。Afkhami 等制備了一種CoFe2O4納米顆粒修飾碳糊電極，其對(duì)羥考酮和COD 的電催化效應(yīng)顯著，可在血漿樣品和尿樣中實(shí)現(xiàn)兩者的同時(shí)測(cè)定，檢測(cè)限分別為 0．05 和 0．02 μM[10]。該小組同樣制備了一種“石墨烯+CoFe2O4納米顆?！睆?fù)合物修飾碳糊電極，可對(duì)COD 進(jìn)行超靈敏檢測(cè)[11]。Mashhadizadeh 等制備了一種TiO2納米顆粒修飾碳糊電極，同樣實(shí)現(xiàn)了人體血漿、血清樣品中ACT 和COD 的同時(shí)檢測(cè)，并研究了兩者的電極反應(yīng)機(jī)理[12]。Nia 等合成了一種摻La3+的羽毛型ZnO納米花，并進(jìn)行表征。基于其制備的修飾碳糊電極可同時(shí)測(cè)定COD 和雙氯芬酸，檢測(cè)信號(hào)互不干擾[13]。Taei 等通過簡單的固態(tài)方法合成了一種SnO2-Zn2SnO4納米復(fù)合物，將其添加至MWCNTs糊中形成修飾電極。利用MOP 和COD 之間550 mV的氧化峰電位差可實(shí)現(xiàn)同時(shí)測(cè)定，檢測(cè)限均為0．009 μM[14]。此外，該小組還通過溶膠-凝膠的方法，合成了一種具有尖晶石結(jié)構(gòu)的ZnCrFeO4磁性納米顆粒，將其嵌入至MWCNTs 糊中制備修飾電極，利用250 和630 mV 的氧化峰電位差，可實(shí)現(xiàn)包括COD 在內(nèi)三種物質(zhì)的同時(shí)檢測(cè)[15]。Khairy等制備了一種CeO2納米顆粒修飾絲網(wǎng)印刷電極，可在互不干擾的情況下同時(shí)檢測(cè)人體血清樣品中COD 及共生物[16]。Habibi 等制備了一種SWCNTs修飾碳陶瓷電極，其能夠催化咖啡因和COD 的電化學(xué)氧化，利用兩者330 mV 的電位差可實(shí)現(xiàn)同時(shí)測(cè)定，檢測(cè)限均為 μM 級(jí)[17]。Mashadizadeh 在MWCNTs 表面電沉積了一層Sm 的鐵氰化物，形成一種有機(jī)-無機(jī)雜交體系，固定到玻碳電極表面得到修飾電極。由于配合物中存在未配對(duì)的d或f 電子，以及空的d 或f 軌道，該電極對(duì)COD 具有很高的電催化活性，檢測(cè)限為6×10-8M[18]。Mohamed 等制備了一種修飾腺嘌呤的具有3D 結(jié)構(gòu)的海綿狀石墨烯，通過FT-IR、Raman、XRD、UV、SEM、TEM 等進(jìn)行表征，固定到絲網(wǎng)印刷電極表面，可對(duì)COD 產(chǎn)生明顯的電催化效應(yīng)，檢測(cè)限為 5．8×10-9M[19]。

表1 可待因（COD）納米電化學(xué)傳感器研究概況

1．3 曲馬多

曲馬多（Tramadol，TRA）是一種阿片受體激動(dòng)劑，為弱效鎮(zhèn)痛藥[1]。TRA 的納米電化學(xué)傳感器研究概況參見表2。Hassannezhad 等通過焙燒石墨碳氮化合物及Fe3O4磁性納米顆粒，合成出一種復(fù)合物，用于修飾碳糊電極。測(cè)定TRA 時(shí)，檢測(cè)限為 0．1 μM[20]。Madrakian 等制備了一種磁性的“雙氫氧化物L(fēng)DH/Fe3O4納米顆?！毙揎棽Ｌ茧姌O，研究了 TRA 的電化學(xué)行為，檢測(cè)限為 3．0×10-1μM[21]。Jahromi 等先電紡聚丙烯腈，經(jīng)穩(wěn)定化及碳化處理后合成出C 納米纖維，并將其固定到絲網(wǎng)印刷電極表面。修飾電極大幅增強(qiáng)TRA 的響應(yīng)信號(hào)，檢測(cè)限能達(dá)驚人的 0．016 nM[22]。Fathirad 等通過聚合、電紡等方式，合成了一種負(fù)載Pd 納米顆粒的“導(dǎo)電炭黑+導(dǎo)電離子液體”復(fù)合物納米纖維，將其固定到玻碳電極表面后，修飾電極可降低TRA的氧化過電位約 200 mV，檢測(cè)限為 0．015 μM[23]。Deiminiat 等在玻碳電極表面逐層組裝功能化MWCNTs 和薄層分子印跡膜，后者由聚吡咯、溶膠-凝膠和 TRA 組成。以 Fe（CN）63-/4-為電化學(xué)探針，表征電聚合及模板分子TRA 的洗脫與再結(jié)合過程。MWCNTs 增強(qiáng)電極的導(dǎo)電性能，印跡膜則提高識(shí)別性能，檢測(cè)限同樣驚人，達(dá)0．03 nM[24]。Afkhami 等以SiO2@Fe3O4為核，合成了一種高選擇性的珠狀納米TRA 分子印跡膜。將其和MWCNTs一起添加至碳糊中，所得修飾電極成功用于患者尿樣分析[25]。Bagheri 等制備了一種電位型多層修飾碳糊電極，其由TRA 分子印跡膜納米顆粒、石墨粉、修飾Ag 納米顆粒的石墨烯納米片及離子液體組成，檢測(cè)時(shí)呈現(xiàn)良好的能斯特響應(yīng)[26]。Mohamed 等制備了一種“氧化石墨烯+MWCNTs”復(fù)合物修飾碳糊電極，在共生物存在下，TRA 可實(shí)現(xiàn)超靈敏檢測(cè)，檢測(cè)限為1．5×10-10M，濃度線性范圍寬至 2．0×10-9～1．1×10-3M，高達(dá) 6 個(gè)量級(jí)[27]。Cidem 等制備了一種“Sb2O3納米顆粒+MWCNTs”復(fù)合物修飾玻碳電極，可以催化TRA 的電化學(xué)氧化，檢測(cè)限為 9．5×10-9M[28]。Dehdashti 等制備了一種“摻Pt 的NiO 納米顆粒+MWCNTs”復(fù)合物修飾玻碳電極，對(duì)腎上腺素和TRA 均有電催化作用，兩者可同時(shí)測(cè)定，檢測(cè)限分別為0．035 和0．084 μM[29]。Foroughi 等合成了一種蕨菜狀的摻La3+CuO 納米葉，通過 FT-IR、EDX、SEM、XPS、TEM 進(jìn)行表征。將其懸浮液滴涂于MWCNTs 修飾玻碳電極表面并干燥，所得修飾電極可同時(shí)檢測(cè)TRA 和ACT[30]。Ahari 等在鉛筆芯石墨電極表面固定了一層修飾Au 納米顆粒的MWCNTs，檢測(cè)TRA 具有很高的靈敏度和選擇性[31]。Atta 等在CNTs 表面電沉積單分散Au 納米顆粒，所得修飾電極可檢測(cè)最低68 nM 的TRA[32]。Sanghavi 等制備了一種“離子交換樹脂+Au 納米顆?！睆?fù)合物修飾玻碳糊電極，可同時(shí)測(cè)定ACT 和TRA，檢測(cè)限分別為4．71×10-9和 1．12×10-8M[33]。Rokhsefid 等制備了一種“Au 納米顆粒+石墨烯納米片”復(fù)合物修飾碳糊電極，可催化TRA 的電化學(xué)氧化，求得電子轉(zhuǎn)移系數(shù)α 及反應(yīng)速率常數(shù)k，檢測(cè)限為0．82 μM[34]。Amin 等將含有 Nafion 及CTAB 保護(hù)的Au 納米顆粒的溶液涂覆于玻碳電極表面并干燥，所得修飾電極對(duì)TRA 具有很高的電催化活性，檢測(cè)限為3×10-4μg/mL，可用于廢水樣分析，指出CTAB 保護(hù)的Au 納米顆粒不易團(tuán)聚，分散性好[35]。Bidkorbeh 等將C 納米顆粒懸浮液滴涂于玻碳電極表面，引入的修飾層具有電催化效應(yīng)，提高了TRA的氧化峰電流，降低了過電位，可同時(shí)測(cè)定ACT和TRA，檢測(cè)限分別為 0．05 和 1 μM[36]。Bagherinasab等通過溶膠-凝膠法合成了BaFe12O19納米顆粒，固定在石墨絲網(wǎng)印刷電極表面形成修飾電極，可將TRA 的過電位降低約140 mV，利用TRA 和ACT 之間470 mV 的電位差，可實(shí)現(xiàn)兩者的同時(shí)測(cè)定，檢測(cè)限分別為 0．025 和 1．5 μM[37]。Afkhami等制備了一種“NiFe2O4納米顆粒+石墨烯”復(fù)合物修飾碳糊電極，可同時(shí)測(cè)定TRA 和ACT，檢測(cè)限分別為 0．0036 和 0．0030 μM，并研究了兩者的電極過程[38]。Atta 等在表面活性劑SDS 存在下合成了一種復(fù)合物，由Co3O4納米顆粒、離子液晶和CNTs 組成，基于其制備的修飾碳糊電極具有良好的電催化活性，可在人體尿樣中實(shí)現(xiàn)納布啡和TRA 的超靈敏測(cè)定，其檢測(cè)限分別可達(dá)0．58 和0．62 nM[39]。

表2 曲馬多（TRA）納米電化學(xué)傳感器研究概況

1．4 美沙酮

美沙酮（Methadone，MTD）是一種二苯甲烷類阿片受體激動(dòng)劑，為強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥[1]。Afkhami 等在MWCNTs 糊電極表面電沉積Au 納米顆粒形成修飾電極，發(fā)現(xiàn)MTD 產(chǎn)生不可逆氧化峰，電極過程受吸附控制。通過 SWV 測(cè)定，檢測(cè)限為 0．005 μM[40]。Alipour 等制備了一種MWCNTs 修飾鉛筆芯石墨電極，發(fā)現(xiàn)MTD 于0．7 V 左右產(chǎn)生尖銳的氧化峰，通過DPV 最低可檢測(cè)87 nM 的藥物，抗壞血酸、尿酸均不干擾測(cè)定[41]。Aref 等研究了MTD 在MWCNTs 修飾玻碳電極上的電化學(xué)行為，利用290 mV 的氧化峰電位差，可實(shí)現(xiàn)ACT 存在下MTD 的靈敏檢測(cè)，并成功用于人體尿樣和唾液樣的分析[42]。

1．5 芬太尼

芬太尼（Fentanyl，F(xiàn)ET）是一種苯基哌啶類阿片受體激動(dòng)劑，為強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥[1]。Sohouli 等制備了一種碳納米洋蔥修飾玻碳電極，發(fā)現(xiàn)FET 產(chǎn)生兩個(gè)氧化峰和一個(gè)還原峰，電極反應(yīng)機(jī)理可能為ECE 模式，求得擴(kuò)散系數(shù) D 為 2．76×10-6cm2s-1，電子轉(zhuǎn)移系數(shù) α 為 0．54，催化速率常數(shù)kcat 為1．76×104M-1s-1，檢測(cè)限為 300 nM[43]。Barfidokht等將MWCNTs 和離子液體的混合物修飾到柔性絲網(wǎng)印刷碳電極上，制備出基于手套的可穿戴式電化學(xué)傳感器。其工作模式為“接觸、掃描、測(cè)定、報(bào)警”，可將檢測(cè)數(shù)據(jù)通過無線直接傳送給智能手機(jī)，實(shí)現(xiàn)樣品中FET 的快速篩查。這種法醫(yī)用“手套實(shí)驗(yàn)室”有望通過指尖檢測(cè)來實(shí)現(xiàn)緊急情況下的藥物濫用監(jiān)控[44]。

2 領(lǐng)域特點(diǎn)

納米材料因具有出色的導(dǎo)電性能、吸附性能、表面性能和催化性能，近年來在中樞性鎮(zhèn)痛藥電化學(xué)檢測(cè)方面大放異彩，領(lǐng)域呈現(xiàn)“四多”特點(diǎn)[45]。

一是材料種類多。從組分?jǐn)?shù)量上看，既有效用簡單的一元型納米顆粒，又有功能多樣的多元型納米復(fù)合物?；诓牧蠈傩裕粌H有傳統(tǒng)的金屬或金屬氧化物納米顆粒等無機(jī)材料，更有新興的石墨烯、離子液體等有機(jī)功能材料。

二是空間構(gòu)型多。從構(gòu)象上看，除零維的納米顆粒等球狀結(jié)構(gòu)之外，還包括一維的納米管、納米纖維等線性結(jié)構(gòu)，二維的納米薄膜、納米片等平面結(jié)構(gòu)，甚至還有三維的納米花、納米葉等立體結(jié)構(gòu)。從層級(jí)來看，不乏單層、雙層和多層結(jié)構(gòu)。

三是分析對(duì)象多。人體尿樣、血樣等實(shí)際樣品中，共生物多，分析環(huán)境復(fù)雜，很多工作圍繞多組分同時(shí)檢測(cè)展開，進(jìn)行了大量有實(shí)際價(jià)值的應(yīng)用研究。

四是表征手段多。對(duì)于新型納米材料，尤其是復(fù)合物，大量光學(xué)及能譜學(xué)儀器用于表征形貌和結(jié)構(gòu)，大大豐富和發(fā)展了材料制備技術(shù)。

3 展 望

由于中樞性鎮(zhèn)痛藥直接作用于人體敏感、脆弱的神經(jīng)系統(tǒng)，毒副作用較大，因而對(duì)制劑的品質(zhì)要求極高。出于安全用藥的目的，在生產(chǎn)或使用時(shí)，必須對(duì)其含量或純度進(jìn)行準(zhǔn)確的分析，而這就依賴于提高傳感器檢測(cè)靈敏度?；谘芯楷F(xiàn)狀，本文認(rèn)為未來有三個(gè)方面值得關(guān)注：

第一，三維結(jié)構(gòu)納米材料的制備。低維納米材料構(gòu)型較為簡單、對(duì)稱，對(duì)結(jié)構(gòu)相似的藥物難以有效識(shí)別，面對(duì)手性藥物則更加無能為力。但三維納米材料由于存在特定的空腔結(jié)構(gòu)，對(duì)目標(biāo)物尺寸大小和空間構(gòu)型的匹配程度要求較高，使傳感器能夠進(jìn)行特異性識(shí)別，選擇性大為增強(qiáng)。

第二，新型納米光電材料的開發(fā)。量子點(diǎn)和納米金屬有機(jī)配合物通常具有較強(qiáng)的光催化活性，修飾到電極表面，由于光電轉(zhuǎn)化效應(yīng)，可加快電子在電極與藥物之間的轉(zhuǎn)移速率，從而提高電極的導(dǎo)電性能，增加靈敏度。

第三，傳感器的微型化?，F(xiàn)有傳感器大多基于傳統(tǒng)的三電極體系而構(gòu)建，電極面積大、噪聲水平高，降低檢測(cè)限較為困難。若將分析系統(tǒng)集成于微芯片上，形成針狀或陣列狀的納米電極，則可能將響應(yīng)信號(hào)進(jìn)一步聚焦放大，實(shí)現(xiàn)檢測(cè)限由nM 到pM、甚至fM 級(jí)的跨越。