雙胎輸血綜合征的預(yù)測(cè)和診治進(jìn)展

趙曉敏，陳敘

單卵雙胎妊娠的發(fā)生率為1/250，其中3/4 的情況下為單絨毛膜雙胎（monochorionic diamniotic twin）。雙胎圍生兒死亡率比單胎妊娠高7 倍，而單絨毛膜雙胎的不良妊娠結(jié)局則明顯高于雙絨毛膜雙胎[1]，單絨毛膜雙胎最常見(jiàn)的并發(fā)癥是雙胎輸血綜合征（twintwin transfusion syndrome，TTTS），也是導(dǎo)致圍生兒死亡的主要原因，因此對(duì)單絨毛膜雙胎的產(chǎn)前監(jiān)測(cè)與管理至關(guān)重要，現(xiàn)對(duì)TTTS 的預(yù)測(cè)、治療、預(yù)后等最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

TTTS 是單絨毛膜雙胎最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，發(fā)生率約為9%～15%。主要表現(xiàn)為一胎兒羊水過(guò)少，最大羊水池深度（maximum vertical pool，MVP）＜2 cm，而一胎兒羊水過(guò)多（MVP＞8 cm）。盡管TTTS 的病理生理學(xué)尚未完全明確，但其發(fā)生的解剖學(xué)基礎(chǔ)是雙胎在胎盤(pán)內(nèi)存在血管之間的吻合，實(shí)際上每個(gè)單絨毛膜妊娠中都存在血管吻合，但是并不是每個(gè)單絨毛膜雙胎都會(huì)發(fā)展為T(mén)TTS[2]。單絨毛膜胎盤(pán)中有3 種主要的吻合口：靜-靜脈、動(dòng)-動(dòng)脈和動(dòng)-靜脈。動(dòng)-靜脈吻合在單絨毛膜雙胎胎盤(pán)的吻合率達(dá)90%～95%，動(dòng)-動(dòng)脈為85%～90%，靜-靜脈為15%～20%。動(dòng)-動(dòng)脈和靜-靜脈吻合都是胎盤(pán)表面的直接連接。而動(dòng)-靜脈吻合中，當(dāng)血管本身位于胎盤(pán)表面時(shí)，實(shí)際的吻合連接卻發(fā)生在胎盤(pán)子葉深處。動(dòng)-靜脈吻合可能導(dǎo)致從一個(gè)胎兒到另一個(gè)胎兒血液的單向流動(dòng)，如果沒(méi)有補(bǔ)償，可能會(huì)導(dǎo)致雙胞胎之間的血容量不平衡，使供血胎兒出現(xiàn)低血容量和貧血，伴有少尿和羊水過(guò)少。而受血胎兒則出現(xiàn)高血容量和多細(xì)胞，伴有多尿和羊水過(guò)多。而動(dòng)-動(dòng)脈吻合允許血液的雙向流動(dòng)，以補(bǔ)償由動(dòng)-靜脈吻合引起的雙胞胎間血容量的任何不平衡，從而防止TTTS 的發(fā)展或降低其嚴(yán)重程度[3-4]。除胎盤(pán)因素外，似乎還有其他因素，例如雙胞胎中腎素-血管緊張素系統(tǒng)的復(fù)雜相互作用參與了TTTS 的發(fā)展[5]。

2 TTTS 的預(yù)測(cè)

2.1 頸透明帶（nuchal translucency，NT）差異 增厚的NT 差異可有效預(yù)測(cè)TTTS，TTTS 的血流動(dòng)力學(xué)改變?cè)缭谠?1～14 周即可通過(guò)超聲檢測(cè)到，主要表現(xiàn)為受血兒NT 增加及兩胎兒間NT 值差異。Mogra等[6]認(rèn)為NT 不一致是TTTS 的最佳預(yù)測(cè)特征[受試者工作特征曲線(xiàn)下面積（AUC）=0.79，95%CI：0.58～0.99]。Stagnati 等[7]總結(jié)了包括1 087 例單絨毛膜雙胎妊娠在內(nèi)的7 項(xiàng)研究的結(jié)果，這些研究以各種方式定義了NT 的差異：＞10%，＞20%或差異＞0.5 或0.6 mm。在單絨毛膜雙胎中，有128 例發(fā)展為T(mén)TTS，薈萃分析表明，NT 差異＞20%和NT＞第95 百分位數(shù)與TTTS 的發(fā)展有關(guān)：NT 差異＞20%陽(yáng)性似然比為1.92，陰性似然比為0.65，NT＞95%陽(yáng)性似然比為2.63，陰性似然比為0.85。

2.2 胎兒頂臀長(zhǎng)（crowm-rump length，CRL）差異 CRL 差異定義為兩胎兒CRL 差異＞10%或≥10 mm。CRL 差異預(yù)測(cè)TTTS 的準(zhǔn)確性非常低，Mogra等[6]認(rèn)為CRL 對(duì)TTTS 無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值。另一項(xiàng)綜合了13 項(xiàng)研究的薈萃研究顯示，CRL 差異預(yù)測(cè)TTTS 的準(zhǔn)確性非常低，其敏感度僅為15.9%，但特異度較高，為91.1%；妊娠早期單絨毛膜雙胎間CRL 差異是產(chǎn)前預(yù)測(cè)胎兒生長(zhǎng)受限的獨(dú)立預(yù)后因素，且與胎死宮內(nèi)不良預(yù)后有關(guān)[7]。

2.3 靜脈導(dǎo)管（ductus venosus，DV）異常 妊娠早期DV 逆流是TTTS 最有力的預(yù)測(cè)因素。正常靜脈導(dǎo)管在整個(gè)心動(dòng)周期中保持前向血流，心房收縮期無(wú)反向血流是其典型特征。靜脈導(dǎo)管A 波反向多由于右心房壓力增高導(dǎo)致右心房與臍靜脈間壓力差異變化所致[8]。TTTS 早期，受血兒血容量增加，心室順應(yīng)性降低，心房收縮期代償性收縮亢進(jìn)，導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)變化，出現(xiàn)A 波反向。DV 逆流對(duì)TTTS 預(yù)測(cè)的敏感度為50%，特異度為87.5%[7]。文獻(xiàn)報(bào)道至少一胎靜脈導(dǎo)管A 波血流頻譜異常時(shí)，發(fā)生TTTS 的相對(duì)危險(xiǎn)度為11.86；雙胎NT 差異＞0.6 mm 且至少一胎靜脈導(dǎo)管異常時(shí)，發(fā)生TTTS 的相對(duì)危險(xiǎn)度為21[9]。

2.4 其他指標(biāo) ①胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（placental growth factor，PlGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）、可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1（soluble fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1）、可溶性?xún)?nèi)皮糖蛋白（soluble endoglin，sEng）、sFlt-1/PlGF 比值。血管生成是由已有血管生成的新血管，是建立功能正常的胎盤(pán)的關(guān)鍵部分。正常的胎盤(pán)生理性血管生成取決于生長(zhǎng)促進(jìn)因子（VEGF）和胎盤(pán)來(lái)源的生長(zhǎng)因子（PlGF）與生長(zhǎng)抑制因子（sFlt-1）和可溶性?xún)?nèi)皮糖蛋白（sEng）。長(zhǎng)期以來(lái)，學(xué)者們一直強(qiáng)調(diào)血管生成失調(diào)是導(dǎo)致胎盤(pán)起源疾?。ㄈ缱影B前期、胎兒生長(zhǎng)受限和胎盤(pán)早剝）的主要原因。Chon 等[10]研究報(bào)道TTTS 患者顯示出抗血管生成狀態(tài)，其中sFlt-1、sEng、sFlt-1/PlGF 比值顯著升高，而PlGF 較低，從而證實(shí)了TTTS 的抗血管生成狀態(tài)。②胎盤(pán)動(dòng)-動(dòng)脈吻合。胎盤(pán)動(dòng)-動(dòng)脈吻合具有最大的潛在的代償功能，對(duì)TTTS 有保護(hù)作用。超聲多普勒檢測(cè)胎盤(pán)表面是否存在動(dòng)-動(dòng)脈吻合血管可預(yù)測(cè)TTTS 的發(fā)生及其嚴(yán)重程度。研究表明，存在動(dòng)-動(dòng)脈吻合者，TTTS 發(fā)生率為15%，而缺乏者TTTS 的發(fā)生率為61%（OR=8.6）。反之，25%～30% TTTS 的胎盤(pán)存在動(dòng)-動(dòng)脈吻合，TTTS 患者中存在動(dòng)-動(dòng)脈吻合者的預(yù)后較缺乏者好[11]。將動(dòng)-動(dòng)脈吻合缺乏作為預(yù)測(cè)TTTS 指標(biāo)的問(wèn)題是有時(shí)很難確定動(dòng)-動(dòng)脈吻合是真的缺乏還是沒(méi)有檢測(cè)到，因此需要良好的超聲技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)，具有技術(shù)局限性。

3 TTTS 的診斷和分期

3.1 診斷 TTTS 主要通過(guò)超聲診斷，及時(shí)而準(zhǔn)確的診斷對(duì)于圍生期結(jié)局至關(guān)重要。嚴(yán)重的羊水異常是TTTS 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，定義為妊娠20 周前受血兒MVP＞8 cm，妊娠20 周后＞10 cm；而供血兒羊水過(guò)少，MVP＜2 cm[3]。然而，2017 年Khalil 等[12]建議在妊娠18 周之前修改TTTS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)镈ekoninck等[13]通過(guò)檢測(cè)從妊娠初期到分娩前單絨毛膜雙胞胎中羊水的體積發(fā)現(xiàn)，MVP 在妊娠16～17 周時(shí)，6 cm位于第90 百分位數(shù)，而7 cm 位于第97.5 百分位數(shù)。因此，在妊娠18 周之前MVP 為6 cm 可能比8 cm更敏感。

3.2 分期 目前最常用的TTTS 分期方法仍然是1999 年發(fā)布的Quintero 分期系統(tǒng)[14]，見(jiàn)表1。雖然Quintero 分期系統(tǒng)存在一些局限性，比如即使在Ⅰ期或Ⅱ期仍可能出現(xiàn)胎兒心功能異常的表現(xiàn)[15]，但是，從臨床的角度來(lái)看，Quintero 分期系統(tǒng)仍得到了廣泛使用，有時(shí)TTTS 病情并非按Ⅰ～Ⅴ的順序發(fā)展，而呈跳躍式發(fā)展。胎兒宮內(nèi)死亡也可能發(fā)生在Ⅰ期，而不會(huì)發(fā)展到更晚期。

表1 TTTS 的Quinteros 分期[14]

4 TTTS 的治療

4.1 期待治療 適用于TTTS Ⅰ期，文獻(xiàn)報(bào)道，TTTSⅠ期妊娠婦女采用期待治療，有55%～70%的妊娠婦女保持穩(wěn)定或消退，一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧和薈萃分析表明，如果采用期待方法，則從Ⅰ期到Ⅱ～Ⅴ期的進(jìn)展發(fā)生率為27%，胎兒總體生存率為79%[3]。亦有文獻(xiàn)報(bào)道TTTS Ⅰ期妊娠婦女采用期待治療后有3/4 可保持穩(wěn)定或消退，圍生兒存活率為86%[16]。因此，許多胎兒醫(yī)學(xué)中心對(duì)TTTS Ⅰ期妊娠婦女采取保守的管理和密切的監(jiān)測(cè)，以避免不必要的干預(yù)。

4.2 胎兒鏡胎盤(pán)血管交通支激光凝固術(shù) 有Ⅰ級(jí)證據(jù)表明激光凝固術(shù)是TTTS Ⅱ～Ⅳ期最好的治療方式。一項(xiàng)納入了34 項(xiàng)研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，與羊膜腔引流相比，激光治療后雙胎的存活率從35%提高到65%，至少雙胎之一胎兒的存活率從70%提高到88%[17]。對(duì)于TTTS Ⅱ～Ⅳ期，胎兒鏡激光治療術(shù)是首選治療方法，包括3 種手術(shù)方式：①非選擇性血管交通支凝固術(shù)（NSLCPY），使用激光凝固全部通過(guò)兩胎兒之間隔膜的血管；②選擇性血管交通凝固術(shù)（selective laser coagulation of placental vessels，SLCPV），對(duì)經(jīng)胎兒鏡確定為雙胎之間血管交通支的血管，根據(jù)其類(lèi)型有序、依次進(jìn)行激光凝固，首先是動(dòng)脈-靜脈交通支（供血兒動(dòng)脈至受血兒靜脈），然后是靜脈-動(dòng)脈交通支（供血兒靜脈至受血兒動(dòng)脈），最后是動(dòng)脈-動(dòng)脈交通支和靜脈-靜脈交通支；③Solomon 技術(shù)，在選擇性血管交通支凝固術(shù)之上發(fā)展而來(lái)，在選擇性血管凝固的基礎(chǔ)上，對(duì)凝固點(diǎn)之間的胎盤(pán)區(qū)域進(jìn)行連續(xù)線(xiàn)狀激光凝固，并連接各個(gè)凝固點(diǎn)[18]。Bamberg 等[3]認(rèn)為Solomon 技術(shù)明顯優(yōu)于其他兩種方法，其基本原理是消融整個(gè)血管赤道并使裸眼看不到的殘余吻合口的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究將標(biāo)準(zhǔn)選擇性激光凝固術(shù)與Solomon 技術(shù)進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示標(biāo)準(zhǔn)選擇性激光凝固術(shù)與Solomon 技術(shù)相比，激光后的雙胎反向動(dòng)脈灌注序列（twin reverse arterial perfusion sequence，TAPS）和TTTS 的復(fù)發(fā)率分別從16%和7%降低至3%和1%[4]。

4.3 羊水減量術(shù) 可作為T(mén)TTS Ⅱ期以上的一種治療方法，但是不作為一線(xiàn)治療，僅用于因各種原因無(wú)法進(jìn)行激光手術(shù)時(shí)的一種選擇，因?yàn)檠蛩疁p量術(shù)（特別是重復(fù)進(jìn)行時(shí)）增加了早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，并且不會(huì)改變疾病的自然病史。D′Antonio 等[19]進(jìn)行的薈萃分析顯示，羊水減量后胎兒存活率約為50%，與疾病發(fā)作的階段和胎齡無(wú)關(guān)，但早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，且由此帶來(lái)的后果更加復(fù)雜。

4.4 臍帶閉塞術(shù) 通過(guò)射頻消融或雙極臍帶電凝、臍帶結(jié)扎來(lái)中斷臍帶血流減滅一胎兒的方法，當(dāng)一個(gè)胎兒受到嚴(yán)重危害而分娩仍不可行時(shí)，為了提高另一胎兒存活率、改善圍生結(jié)局，可以選擇臍帶閉塞術(shù)。應(yīng)用指征應(yīng)嚴(yán)格把控，除非有影像學(xué)證據(jù)表明胎兒受到嚴(yán)重?fù)p害，例如嚴(yán)重的心室肥大、胎兒生長(zhǎng)受限或即將死亡，否則不應(yīng)在早期TTTS 將臍帶閉塞作為一線(xiàn)治療[19]。

5 TTTS 的預(yù)后

嚴(yán)重的未經(jīng)治療的TTTS 死亡率極高，據(jù)報(bào)道在80%～100%之間[3]。胎死宮內(nèi)通常歸因于胎兒心臟衰竭。如果不進(jìn)行治療，早產(chǎn)或極早產(chǎn)會(huì)導(dǎo)致圍生期死亡率升高。在活產(chǎn)的雙胞胎中，很大一部分患有TTTS 的產(chǎn)后并發(fā)癥，包括心臟和腎臟功能障礙以及多囊炎和貧血的并發(fā)癥[20-22]。而神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率也明顯高于單胎妊娠。無(wú)TTTS 的單絨毛膜雙胞胎中，嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常的患病率為4%～8%。合并TTTS 的存活兒神經(jīng)發(fā)育異常的風(fēng)險(xiǎn)增加。在廣泛采用激光凝固術(shù)之前，TTTS 存活兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常的發(fā)生率在17%～42%之間[23]。即使在沒(méi)有明顯神經(jīng)損傷的存活兒中，也可能會(huì)在發(fā)育方面發(fā)生一些細(xì)微的障礙，包括行為和社會(huì)情感問(wèn)題，例如注意力問(wèn)題和違反規(guī)則的行為。這些問(wèn)題可能會(huì)對(duì)兒童的照料和教育產(chǎn)生重大影響。例如，過(guò)度活躍或不專(zhuān)心的行為可能會(huì)減少在教室里學(xué)習(xí)的機(jī)會(huì)，從而減少學(xué)習(xí)相應(yīng)技能的機(jī)會(huì)。到目前為止，對(duì)胎兒鏡激光手術(shù)治療的TTTS 存活兒的隨訪(fǎng)資料較少[24]。van Klink 等[25]總結(jié)了1999—2016 年的13 項(xiàng)研究，報(bào)告了激光手術(shù)后的神經(jīng)發(fā)育結(jié)果，結(jié)果顯示，腦癱發(fā)病率為3%～12%，神經(jīng)發(fā)育障礙[腦癱、嚴(yán)重的認(rèn)知和（或）運(yùn)動(dòng)遲緩（＜2 SD）/失明和（或）耳聾]的發(fā)生率為4%～18%。Spruijt 等[26]研究了TTTS 激光治療術(shù)后存活兒重度神經(jīng)發(fā)育障礙（neurodevelopmental impairments，NDI）的發(fā)生率，主要對(duì)認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)發(fā)育進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)存活兒發(fā)生嚴(yán)重的NDI 的概率為3%～6%，低出生體質(zhì)量和小于胎齡（small for gestational age，SGA）是認(rèn)知評(píng)分較低的獨(dú)立影響因素（均P＜0.01），嚴(yán)重的腦損傷與運(yùn)動(dòng)評(píng)分降低有關(guān)（P=0.012）?；加兄囟萅DI 的兒童中有53%出生孕周≥32 周，并且有59%顱腦超聲沒(méi)有腦部損傷的證據(jù)。由此推測(cè)，低出生體質(zhì)量、SGA 和腦損傷是神經(jīng)發(fā)育不良的危險(xiǎn)因素，且胎齡超過(guò)32 周或沒(méi)有腦損傷均不能排除嚴(yán)重的NDI。

6 結(jié)語(yǔ)與展望

TTTS 的管理在21 世紀(jì)有了進(jìn)一步的發(fā)展。胎盤(pán)注射的研究增進(jìn)了學(xué)者們對(duì)胎盤(pán)病理生理的了解。胎兒鏡下胎盤(pán)血管激光電凝被證明是治療TTTS最好的選擇，并且在過(guò)去的十年中取得了許多進(jìn)步。但胎兒鏡激光治療仍然是一種侵入性手術(shù)，具有一些不可忽視的風(fēng)險(xiǎn)。未來(lái)研究的重點(diǎn)是預(yù)防并發(fā)癥，例如醫(yī)源性胎膜早破、繼發(fā)性流產(chǎn)和早產(chǎn)，并尋找TTTS的無(wú)創(chuàng)治療方法。高強(qiáng)度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）已經(jīng)用于雙反向動(dòng)脈灌注序列（twin reversed arterial perfusion sequence，TRAP）。目前，已有HIFU 治療TRAP 患者的病例報(bào)道，但病例數(shù)較少，保留胎兒死亡率較高。HIFU 治療必要的先決條件是在手術(shù)前開(kāi)發(fā)基于超聲或磁共振成像（MRI）的所有血管吻合術(shù)的胎盤(pán)圖，在此之前，靈活的微型胎兒鏡可能會(huì)增加前壁胎盤(pán)中整個(gè)血管赤道可視化的機(jī)會(huì)，尤其是在吻合口靠近胎兒鏡的位置的情況下[3]。TTTS 產(chǎn)前管理的進(jìn)步也使存活率提高，出生時(shí)胎齡增加，新生兒腦損傷的發(fā)生率降低以及嚴(yán)重的長(zhǎng)期神經(jīng)發(fā)育障礙的減少。