美沙拉嗪聯(lián)合中藥內(nèi)鏡下治療輕、中度潰瘍性結(jié)腸炎的臨床研究

尹平 李煒 楊紅梅 董曼 宋君宇

潰瘍性結(jié)腸炎是一種病因尚不明確，以結(jié)直腸黏膜連續(xù)性、彌漫性炎癥改變?yōu)樘攸c(diǎn)的慢性非特異性炎癥性腸病，其病變主要局限于大腸黏膜與黏膜下層，臨床表現(xiàn)為腹瀉、黏液膿血便、腹痛[1]。病情輕重不等，多呈反復(fù)發(fā)作的慢性病。主要與過敏、精神、自身免疫及感染等因素有關(guān)。可發(fā)于任何年齡段，尤其以青壯年居多。隨著生活方式和飲食結(jié)構(gòu)改變，潰瘍性結(jié)腸炎的臨床發(fā)病率逐年上升[2]，已嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。因此，尋求更好的治療方法迫在眉睫。目前潰瘍性結(jié)腸炎的主要治療藥物包括氨基水楊酸制劑、皮質(zhì)類固醇激素、免疫抑制劑等，但因其復(fù)發(fā)率高、不良反應(yīng)多等問題致療效不甚滿意。西醫(yī)對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎病因的認(rèn)識(shí)尚未完全清楚，在治療上也缺乏針對(duì)性強(qiáng)的特效藥物，近年來，中醫(yī)外治法在治療潰瘍性結(jié)腸炎方面凸顯優(yōu)勢(shì)，國內(nèi)文獻(xiàn)競(jìng)相報(bào)道中藥保留灌腸治療潰瘍性結(jié)腸炎的成功經(jīng)驗(yàn)。但不論是西藥栓劑或中藥保留灌腸的外治療法，藥物只能作用于直腸、乙狀結(jié)腸等遠(yuǎn)端的病變部位，而對(duì)于較近端的病變，這些藥物無法達(dá)到病變部位發(fā)揮作用。多數(shù)潰瘍性結(jié)腸炎的病患部位不僅局限于遠(yuǎn)段大腸，近端部位亦常累及。為解決此問題的不足和缺憾，能將藥液作用于結(jié)腸所有部位，包括近端結(jié)腸(脾曲以近至回盲部，這些部位是肛栓和灌腸不能達(dá)到的位置)。本研究團(tuán)隊(duì)以內(nèi)鏡作為媒介，通過結(jié)腸鏡下引導(dǎo)，將美沙拉嗪聯(lián)合自配的健脾化濕之中藥復(fù)方合劑在內(nèi)鏡直視下噴注于病灶，使藥物能精準(zhǔn)的作用于直結(jié)腸的任何部位，不失為更好的靶向局部給藥途徑。本研究觀察單純應(yīng)用美沙拉嗪與美沙拉嗪聯(lián)合中藥內(nèi)鏡下治療輕中度潰瘍性結(jié)腸炎的臨床治療效果，比較2組患者用藥前后的差異，以期為潰瘍性結(jié)腸炎提供有效的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年9月至2017年4月衡水市人民醫(yī)院消化內(nèi)科門診收治的200例初發(fā)型、慢性復(fù)發(fā)型的輕、中度潰瘍性結(jié)腸炎患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組100例，進(jìn)行回顧性研究。對(duì)照組中，男55 例，女45 例；年齡16～69歲，平均(32.93±4.68)歲；病程 4周～ 4年5個(gè)月，平均病程(2.65±1.46)年。病情分級(jí)：輕度38 例，中度62 例；病變范圍：直腸20 例,左半結(jié)腸(累及脾曲以遠(yuǎn)的左半結(jié)腸)34例，廣泛結(jié)腸(廣泛病變累及脾曲已近乃至全結(jié)腸)46例。觀察組中，男53 例，女47 例；年齡20～70歲，平均(33.16±4.53)歲；病程 5周～4 年半，平均病程(2.79±1.35)年。病情分級(jí)：輕度37 例，中度63 例；病變范圍：直腸21 例,左半結(jié)腸(累及脾曲以遠(yuǎn)的左半結(jié)腸)33例，廣泛結(jié)腸(廣泛病變累及脾曲已近乃至全結(jié)腸)46例。2組性別比、年齡、病程、病情分級(jí)、病變范圍等資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，取得患者及家屬的知情同意。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 入組患者均參照2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病協(xié)作組制定的炎癥性腸病診治共識(shí)意見[3]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①臨床表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身癥狀，病程多在4～6周。可有皮膚、黏膜、關(guān)節(jié)、眼和肝膽等的腸外表現(xiàn)。②結(jié)腸鏡檢查示從直腸開始呈連續(xù)性、彌漫性分布的黏膜血管充血水腫和膿性分泌物附著。病變明顯處可見彌漫性多發(fā)性糜爛或潰瘍。③黏膜活檢呈炎性反應(yīng)，同時(shí)可見有糜爛或隱窩膿腫結(jié)構(gòu)改變及上皮變化。

1.3 病變部位(范圍) 采用蒙特利爾分類：分為E1-直腸(局限于直腸，未達(dá)乙狀結(jié)腸)、E2-左半結(jié)腸(累及脾曲以遠(yuǎn)的左半結(jié)腸)、E3-廣泛結(jié)腸(廣泛病變累及脾曲已近乃至全結(jié)腸)

1.4 病情嚴(yán)重程度 UC病情分為活動(dòng)期和緩解期，活動(dòng)期的疾病按嚴(yán)重程度分為輕、中、重度。本研采用改良的Mayo評(píng)分系統(tǒng)[4]和結(jié)腸鏡評(píng)分系統(tǒng)[5]。①觀察并記錄治療前后排便次數(shù)、便血及內(nèi)鏡下腹痛、腹瀉、黏液膿血便等癥狀，參照的Mayo評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)由兩名醫(yī)師獨(dú)立進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分≤2分且無單個(gè)分項(xiàng)評(píng)分 >1分為臨床緩解，3～5分為輕度活動(dòng)，6～10分為中度活動(dòng)，11～12分為重度活動(dòng)。②結(jié)腸鏡評(píng)分：所有患者于治療12周前后進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，根據(jù)Azzolini內(nèi)鏡下潰瘍性結(jié)腸炎活動(dòng)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)記錄積分。見表1、2。

表1 評(píng)估潰瘍性結(jié)腸炎活動(dòng)性的改良Mayo評(píng)分系統(tǒng)

表2 Azzolini內(nèi)鏡下潰瘍性結(jié)腸炎活動(dòng)度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1.5 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡16～70歲；②符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；③所有患者經(jīng)內(nèi)鏡及病理確診；④病變程度為UC的輕中度活動(dòng)期患者。⑤要求所有患者在治療前6個(gè)月內(nèi)未使用過皮質(zhì)激素或免疫抑制劑；

1.5.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①不能耐受結(jié)腸鏡檢查者；②孕婦、哺乳期女性以及對(duì)水楊酸制劑過敏者；③合并嚴(yán)重的心肺肝腎等重要臟器的功能不全者；④精神病患者；⑤重度潰瘍性結(jié)腸炎患者；⑥各種腸道病毒細(xì)菌或寄生蟲感染者。

1.6 治療方法

1.6.1 對(duì)照組：給予美沙拉嗪腸溶片(葵花藥業(yè)集團(tuán)佳木斯鹿靈制藥有限公司1 g/次，3次/d)+美沙拉嗪栓劑(黑龍江天宏藥業(yè)股份有限公司1 g/次)。

1.6.2 觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予煎制的中藥湯劑200～400 ml加研碎的美沙拉嗪片1 g，每3天1次。通過內(nèi)鏡下局部給藥。具體方法為：內(nèi)鏡醫(yī)師采用單手操作結(jié)腸鏡，進(jìn)鏡平均5 min到達(dá)回盲部。配好的藥液溫水加熱后，分別被抽吸到20、50 ml的注射器中，連接至噴灑管，通過腸鏡活檢孔道插入，退鏡時(shí)在內(nèi)鏡直視下，緩慢均勻的噴灑到病變部位?；颊弑M量保留藥液半小時(shí)以上。中藥湯劑組方：黃芪30 g、炒白術(shù)30 g、黃芩20 g、黃連20 g、赤石脂20 g、炒薏苡仁30 g、炒白芍30 g、木香20 g、升麻10 g、葛根20 g、地榆碳20 g、白頭翁30 g、甘草6 g、三七3 g、桂枝10 g，2組療程均為12周。

1.7 觀察指標(biāo) 比較治療前和治療后12周后的各種指標(biāo)(1)血清炎性因子的測(cè)定：分別于治療前后抽取患者靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)2組治療前后的血清炎性因子[白介素1β(IL-1β)、IL-8、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)]的含量。(2)改良的Mayo評(píng)分；觀察2組患者治療前后的排便次數(shù)、便血及內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)等臨床癥狀，參照改良的Mayo評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)分。(3)結(jié)腸鏡評(píng)分：記錄2組患者治療前后的鏡下表現(xiàn)，根據(jù)Azzolini內(nèi)鏡下UC活動(dòng)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)予以評(píng)分。

1.8 療效判定 根據(jù)2012年我國炎癥性腸病診治的規(guī)范共識(shí)意見的療效判定方法[2]：(1)緩解(顯效)：臨床癥狀消失(排便次數(shù)正常且無血便及里急后重)，結(jié)腸鏡復(fù)查見黏膜愈合(腸黏膜正?；驘o活動(dòng)性炎癥)。(2)有效：臨床癥狀基本消失，結(jié)腸鏡復(fù)查見黏膜輕度炎癥。(3)無效：臨床癥狀、結(jié)腸鏡復(fù)查均無改善?？傆行?緩解率+有效率。

2 結(jié)果

2.1 2組患者血清炎性因子比較 治療前后2組血清IL-Iβ、IL-8、TNF-α、 CRP的含量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)， 治療后均較治療前明顯降低，且觀察組降低更顯著(P<0.05)。見表3。

表3 2組血清炎性因子含量比較

2.2 2組治療前后Mayo評(píng)分和Azzolini內(nèi)鏡評(píng)分比較 2組治療前的Mayo評(píng)分和Azzolini評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后均較治療前下降，且觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組 Mayo評(píng)分和Azzolini評(píng)分的比較 n=100，分，

2.3 2組所有病例臨床療效比較表 觀察組治療總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。不同病變部位療效比較：2組E1型(直腸炎)病例的緩解率、總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組E2型(左半結(jié)腸炎)、E3型(廣泛結(jié)腸炎)的緩解率及總有效率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5、6。

表5 2組不同病變部位臨床療效比較 例

2.4 不良反應(yīng) 治療過程中對(duì)照組有2例出現(xiàn)腹痛、3例腹脹、 2例輕微皮疹，不良反應(yīng)率為 7%，觀察組3例出現(xiàn)腹痛、2例腹脹、1例輕微皮疹，不良反應(yīng)率6%，2組均無明顯的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。且2組的不良反應(yīng)均在后續(xù)治療中自行緩解。見表7。

表6 2組所有病例臨床療效比較 n=100，例

表7 2組不良反應(yīng)的比較 n=100，例

3 討論

潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為該病的主要發(fā)病機(jī)制與免疫機(jī)制異常相關(guān)，腸道內(nèi)環(huán)境、精神因素、感染因素甚至于飲食結(jié)構(gòu)均能促發(fā)此病[6]。據(jù)報(bào)道，潰瘍性結(jié)腸炎可能主要由原發(fā)性免疫功能缺陷誘發(fā)，進(jìn)而對(duì)腸道菌群產(chǎn)生免疫反應(yīng)，使黏膜保護(hù)下降，最終促成了炎癥的發(fā)生[7]。隨著對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的深入研究，表明促炎因子(IL-1、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α以及干擾素等)和抗炎因子(IL-4、IL-10)失衡在潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病中起到關(guān)鍵作用[8]：炎性因子IL-1β對(duì)UC的發(fā)生發(fā)展起決定性的作用。隨著炎性程度的加重，IL-1β及其mRNA逐漸增強(qiáng)[9]。有研究表明，TNF-α、IL-8、在介導(dǎo)UC發(fā)病中起重要作用[10]。TNF-α是一種細(xì)胞調(diào)節(jié)的重要因子[11]。其通過結(jié)合腸道細(xì)胞表面的腫瘤壞死因子受體1(tumor necrosis factor receptor 1,TNFR1)分子受體，進(jìn)而擴(kuò)增患者腸道上皮細(xì)胞的通透性，表現(xiàn)對(duì)腸道黏膜的損害；通過介導(dǎo)IL-8的上調(diào)，該因子進(jìn)而擴(kuò)增對(duì)粒細(xì)胞的趨化作用，然后引起腸組織被各種炎性細(xì)胞覆蓋侵襲[12]。潰瘍性結(jié)腸炎患者腸黏膜TNF-α水平增高，且腸黏膜TNF-α表達(dá)水平與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[13]。血清CRP水平可反映UC患者病情活動(dòng)情況及嚴(yán)重程度[14]。本研結(jié)果顯示，治療后對(duì)照組和觀察組患者的炎性因子IL-Iβ、IL-8、TNF-α、CRP含量均較治療前有所降低，但與對(duì)照組相比，觀察組下降程度更顯著；說明美沙拉嗪聯(lián)合中藥內(nèi)鏡下治療輕中度潰瘍性結(jié)腸炎能有效減輕炎性反應(yīng)。

亦有研究表明，潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制與炎性介質(zhì)生成增多及免疫功能有關(guān)[15，16]。5-ASA類藥物因副作用小且能抑制氧自由基及白三烯產(chǎn)生，干擾前列腺素合成，發(fā)揮抗炎和抑制免疫反應(yīng)的作用[17]，已被廣泛應(yīng)用于UC的臨床治療中。

中醫(yī)將潰瘍性結(jié)腸炎納入“泄瀉“痢疾”范疇[18]。病機(jī)為脾胃虛弱，濕熱內(nèi)蘊(yùn)[19]。濕熱蘊(yùn)結(jié)腸絡(luò)，大腸傳導(dǎo)失司，則泄瀉頻作，濕熱熏蒸、氣機(jī)阻滯則里急后重；痰濁淤毒阻塞脈道，日久化熱，熱盛肉腐，血不循經(jīng)，形成黏液膿血便[20]，治療原則主要為健脾行氣、清熱燥濕、化瘀生新。孫小艷等[21]發(fā)現(xiàn)白頭翁湯加味聯(lián)合保留灌腸治療輕中度潰瘍性結(jié)腸炎癥狀改善優(yōu)于美沙拉嗪腸溶片；馮卓等[22]發(fā)現(xiàn)觀察組(祛濕清腸方內(nèi)服聯(lián)合中藥灌腸)較對(duì)照組(美沙拉嗪腸溶片口服)更能有效改善潰瘍性結(jié)腸炎臨床癥狀。因潰瘍性結(jié)腸炎的病變呈連續(xù)性彌漫性分布，范圍多自肛端直腸開始，逆行向近端發(fā)展，甚至累及全結(jié)腸及末端回腸[23]，本研究發(fā)現(xiàn)雖然2組直腸病變的治療效果相當(dāng)；但觀察組對(duì)于左半結(jié)腸(累及脾曲以遠(yuǎn)的左半結(jié)腸)和廣泛結(jié)腸(廣泛病變累及脾曲以近乃至全結(jié)腸)病變的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組左半結(jié)腸和廣泛結(jié)腸病變的療效。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明中醫(yī)藥亦是通過抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用發(fā)揮治療作用的[24-28]。內(nèi)鏡下中藥復(fù)方制劑治療可能的機(jī)制：內(nèi)鏡引導(dǎo)下藥液能精準(zhǔn)作用于病灶，與腸道分泌液混合后，直接透過黏膜的靜脈叢和淋巴系統(tǒng)吸收，多藥合用能有效改善腸道微循環(huán)，將T、B淋巴細(xì)胞功能激活，增強(qiáng)細(xì)胞免疫和體液免疫，促進(jìn)黏膜炎癥及潰瘍的修復(fù);2組血清炎性因子含量比較數(shù)據(jù)表明觀察組下降程度更明顯，表明美沙拉嗪聯(lián)合鏡下給藥能提高患者的免疫功能，減少腸道炎性反應(yīng)；2組 Mayo評(píng)分和Azzolini評(píng)分的比較數(shù)據(jù)顯示觀察組治療后的評(píng)分明顯低于對(duì)照組，表明觀察組治療方法更有利于促進(jìn)患者臨床癥狀的改善及潰瘍面的快速愈合。因內(nèi)鏡下治療這種特殊的給藥方式不存在對(duì)消化道的刺激，故無明顯的不良反應(yīng)現(xiàn)象，安全性較高，研究結(jié)果顯示2組均無明顯不良反應(yīng)，且發(fā)揮了靶向局部給藥的優(yōu)勢(shì)，即藥物在內(nèi)鏡直視下，通過噴灑管能精準(zhǔn)噴注于病灶，作用直接而確切。避免和減少了藥物的有效成分在肝臟中被降解，也防止胃腸消化酶環(huán)境對(duì)藥物的破壞，藥物直達(dá)病所而發(fā)揮藥效[29,30]。這也是本研的主要特點(diǎn)。

綜上所述，美沙拉嗪上聯(lián)合中藥復(fù)方湯劑通過內(nèi)鏡下治療輕中度潰瘍性結(jié)腸炎療效確切，尤其對(duì)累及較近端部位(E2、E3型)的潰瘍性結(jié)腸炎病變治療效果突出。中西合璧、完善了以內(nèi)鏡為媒介靶向局部給藥的途徑，開辟本病治療的新出路?；颊叩呐R床癥狀及內(nèi)鏡下黏膜表現(xiàn)得到較大的改善，炎性反應(yīng)減輕，不良反應(yīng)較低。本研內(nèi)鏡下治療操作方法簡(jiǎn)便易行，有結(jié)腸鏡的醫(yī)院均能開展此治療，使用前景廣闊，值得在臨床推廣。