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    乳腺癌多模態(tài)超聲特征與VEGF、SATB1、CK5/6表達的相關(guān)性*

    2021-04-28 13:55:10車欣朱婷伍瓏胡蓉菲
    西部醫(yī)學(xué) 2021年4期
    關(guān)鍵詞:陽性者陽性細胞陰性

    車欣 朱婷 伍瓏 胡蓉菲

    (復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院北院寶山分院超聲科, 上海 200431)

    乳腺癌是常見的女性惡性腫瘤,近年來我國的發(fā)病率居高不下[1]。隨著分子生物學(xué)的迅猛發(fā)展,許多與乳腺癌病理及預(yù)后有關(guān)的分子標志物成為了眾多學(xué)者研究的重點,如普遍被認知的雌激素受體(Estrogen Receptor,ER)、孕激素受體(Progesterone Receptor,PR)、人表皮生長因子受體2(Human Epidermal Growth Factor Receptor-2,HER-2)和Ki67等[2-5]。由于乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展機制非常復(fù)雜,近年來許多研究者也報道了包括血管內(nèi)皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)、特異AT序列結(jié)合蛋白1(Special-At Rich Sequence Binding Protein 1,SATB1)和CK5/6等在內(nèi)的其他分子標志物與乳腺癌病理和預(yù)后密切相關(guān)[6-8]。然而,目前這些分子標志物的檢測都是有創(chuàng)性的,需通過獲得活體組織標本,結(jié)合病理診斷結(jié)果才能完成。常規(guī)超聲、剪切波彈性成像(Shear Wave Elastography,SWE)和超聲造影(Contrast-Enhanced Ultrasonography,CEUS)都是常用的乳腺病變臨床檢測方式。已有研究報道,常規(guī)超聲、SWE和CEUS特征與乳腺癌ER、PR、HER-2和Ki67表達有關(guān)[9-10],而目前還未有研究探討多模態(tài)超聲特征與VEGF、SATB1和CK5/6這些已被報道的乳腺癌相關(guān)分子標志物的相關(guān)性。因此,本研究旨在通過描述不同VEGF、SATB1和CK5/6表達狀態(tài)乳腺癌的多模態(tài)超聲特征,探討兩者的的相關(guān)性,以期術(shù)前無創(chuàng)評估乳腺癌預(yù)后,從而為疾病的臨床診治提供影像學(xué)新思路。

    1 材料與方法

    1.1 一般資料 選取2018年8月~2020年8月于復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院寶山分院和西北婦女兒童醫(yī)院行手術(shù)治療的216例女性乳腺癌患者為研究對象,共216個病灶?;颊吣挲g21~79歲,平均(46.33±7.48)歲。納入標準:①術(shù)前均行常規(guī)超聲、SWE和超聲造影檢查,檢查前未行穿刺及切檢操作。②檢查前未進行放、化療和內(nèi)分泌治療。③術(shù)后切除標本組織行病理和免疫組化分析,檢測VEGF、SATB1和CK5/6表達情況。④自愿參加研究。排除標準:①復(fù)發(fā)、多灶及雙側(cè)乳腺病灶。②超聲特征或免疫組化資料不完整。本研究獲得了醫(yī)院倫理委員會審核并通過,并且患者簽署了知情同意書。

    1.2 方法

    1.2.1 儀器和檢查方法 采用超聲科Supersonic Imagine Aixplorer型超聲診斷儀,常規(guī)超聲及SWE成像使用L15-4線陣探頭,頻率4~15 MHz; CEUS使用L10-2線陣探頭,頻率2~10 MHz。根據(jù)ACR第五版BI-RADS分級標準對病灶大小、內(nèi)部回聲、后方回聲、腫塊邊緣、有無微鈣化以及血流程度等常規(guī)超聲特征進行觀察描述。然后切換至SWE模式,當發(fā)現(xiàn)病灶周圍高彈性模量的“硬環(huán)征”或病灶中心彈性模量缺失的“黑洞征”時,進行記錄。更換探頭,調(diào)至造影模式,選擇病灶區(qū)與周圍正常乳腺組織為感興趣區(qū),得到時間強度曲線,分析病灶的增強強度、以及是否早于周邊正常組織增強或消退。

    1.2.2 免疫組織化學(xué)方法及判定標準 取手術(shù)切除乳腺癌標本,采用免疫組織化學(xué)SP法檢測乳腺癌組織中的VEGF、SATB1和CK5/6。評估時采用雙盲法,當結(jié)果不一致時,可由2名以上主任醫(yī)師進行商討,最終確定評定結(jié)果。判定標準為:VEGF主要定位在細胞質(zhì),呈棕黃色,陽性細胞百分比計分如下:無陽性細胞為0分,1%~10%為1分,11%~25%為2分,26%~50%為3分,51%~75%為4分,≥76%為5分;染色強度計分如下:無著色為0分,淡黃色或黃色為1 分,棕黃色為2分,棕褐色為3分,取兩項乘積作為最終得分,其中分數(shù)>3分為陽性,≤3分為陰性[11]。SATB1定位于細胞核,顆粒為棕黃色且陽性細胞百分比≥50%,或顆粒為棕褐色且陽性細胞百分比≥25% 即為表達陽性,否則認為表達陰性[12]。CK5/6 定位于細胞質(zhì),有棕黃色顆粒出現(xiàn)即為陽性細胞,若陽性細胞百分比<10%,則為CK5/6陰性;若≥10%,則為 CK5/6 陽性[13]。

    2 結(jié)果

    2.1 病理及免疫組化結(jié)果 216例乳腺癌中,浸潤性導(dǎo)管癌176例、導(dǎo)管內(nèi)原位癌20例、黏液腺癌12例、髓樣癌4例、2例惡性葉狀腫瘤、2例多形性癌。腫瘤直徑0.5~4.0 cm,平均(2.19±0.88) cm。VEGF陽性128例(59.3%),陰性88例(40.7%);SATB1陽性144例(66.7%),陰性72例(33.3%);CK5/6陽性156例(72.2%),陰性60例(27.8%)。

    2.2 常規(guī)超聲特征與VEGF、SATB1和CK5/6表達水平的關(guān)系 常規(guī)超聲特征中有無微鈣化與VEGF表達水平有關(guān),VEGF陽性者出現(xiàn)微鈣化的比例均顯著高于陰性者,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。腫塊邊緣狀態(tài)和有無微鈣化與SATB1表達水平有關(guān),SATB1陽性者出現(xiàn)腫塊邊緣不光整和鈣化的比例均顯著高于陰性者,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。有無微鈣化與CK5/6表達水平有關(guān),CK5/6陽性者出現(xiàn)微鈣化鈣化的比例顯著高于陰性者,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。

    VEGF、SATB1和CK5/6表達陽性的患者常規(guī)超聲多表現(xiàn)為邊緣不光整和微鈣化,見圖1A; VEGF、SATB1和CK5/6表達陰性的患者常規(guī)超聲多表現(xiàn)為邊緣光整和無微鈣化,見圖1B。

    表1 常規(guī)超聲特征與VEGF表達水平的關(guān)系

    表2 常規(guī)超聲特征與SATB1表達水平的關(guān)系

    表3 常規(guī)超聲特征與CK5/6表達水平的關(guān)系

    2.3 SWE征象與VEGF、SATB1和CK5/6表達水平的關(guān)系 VEGF陽性和陰性者出現(xiàn)硬環(huán)征、黑洞征的比例比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);SATB1和CK5/6陽性者出現(xiàn)硬環(huán)征的比例均顯著高于陰性者(P<0.05),而出現(xiàn)黑洞征的比例在各組陽性和陰性者間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表4。SWE典型征象硬環(huán)征和黑洞征,見圖2。

    圖1 乳腺癌常規(guī)超聲典型特征

    表4 SWE征象與VEGF、SATB1和CK5/6表達水平的關(guān)系

    圖2 乳腺癌SWE典型特征

    2.4 CEUS特征與VEGF、SATB1和CK5/6表達水平的關(guān)系 CEUS的增強程度、增強方式和消退方式均與VEGF表達水平有關(guān),VEGF陽性表達者出現(xiàn)高增強、晚增強和晚消退的比例顯著高于陰性者(均P<0.05),見表5。消退方式與SATB1表達水平有關(guān),SATB1陽性者出現(xiàn)晚消退的比例顯著高于陰性者(P<0.05),見表6。增強程度和消退方式均與CK5/6表達水平有關(guān),CK5/6陽性表達者出現(xiàn)高增強和晚消退的比例均顯著高于陰性者(P<0.05),見表7。

    VEGF、SATB1和CK5/6表達陽性的患者CEUS多表現(xiàn)為高增強,見圖3A。VEGF、SATB1和CK5/6表達陰性的患者CEUS多表現(xiàn)為無增強,見圖3B。

    表5 CEUS特征與VEGF表達水平的關(guān)系

    表6 CEUS特征與SATB1表達水平的關(guān)系

    表7 CEUS特征與CK5/6表達水平的關(guān)系

    2.5 二元Logistic回歸分析 對單因素分析中的變量賦值,見表8。分別以VEGF、SATB1和CK5/6表達水平為因變量(陰性=0;陽性=1),以各自單因素分析結(jié)果中有意義的變量作為自變量,進行二元Logistic分析。結(jié)果顯示,CEUS表現(xiàn)高增強、晚消退是乳腺癌VEGF表達陽性的獨立危險因素(P<0.05);出現(xiàn)微鈣化、硬環(huán)征和CEUS表現(xiàn)晚消退是SATB1表達陽性的獨立危險因素(P<0.05);出現(xiàn)微鈣化,CEUS表現(xiàn)高增強、晚消退是乳腺癌CK5/6表達陽性的獨立危險因素(P<0.05),見表9。

    圖3 乳腺癌CEUS典型特征

    表8 多模態(tài)超聲特征各變量的賦值

    表9 Logistic回歸分析結(jié)果

    3 討論

    目前乳腺癌位居我國女性主要癌癥發(fā)病率的首位,嚴重影響患者身心健康。由于乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展機制十分復(fù)雜,并且尚不明確,隨著分子生物學(xué)的發(fā)生,近年來許多學(xué)者都致力于對乳腺癌分子標志物的研究,以期找到分子靶向乳腺癌治療的突破點[14-15]。VEGF在腫瘤血管形成及轉(zhuǎn)移中起重要作用,VEGF對乳腺癌的預(yù)后有明顯影響,VEGF表達陽性的乳腺癌患者的無進展生存期及生存率往往較短,且對放、化療及內(nèi)分泌治療等敏感性下降[16]。SATB1是一種組織特異性表達的核基質(zhì)結(jié)合區(qū)結(jié)合蛋白,可參與T細胞的發(fā)育和成熟,研究顯示SATB1與乳腺癌發(fā)展的惡性進程有關(guān),其高表達可能提示乳腺癌的預(yù)后不良[7]。CK5/6屬于細胞角蛋白家族中的一員,主要表達于上皮組織的基底細胞層,CK5/6陽性是三陰性乳腺癌患者預(yù)后的重要危險因素,與CK5/6 陰性患者相比,CK5/6陽性的患者可以更多地從蒽環(huán)聯(lián)合紫杉類化療中獲益[17]。因此,這些分子標志物都是乳腺癌相關(guān)的預(yù)后分子標志,術(shù)前通過無創(chuàng)的超聲檢測方式鑒別其在乳腺癌中的表達狀態(tài)對臨床診治可提供一定參考價值。

    超聲檢查是目前乳腺檢查中應(yīng)用最廣泛的一種檢查手段,可用來判斷腫塊部位、大小及性質(zhì)[18]。本研究結(jié)果顯示,常規(guī)超聲特征中是否有微鈣化與VEGF、CK5/6表達水平有關(guān),腫塊邊緣狀態(tài)和是否有微鈣化與SATB1表達水平有關(guān),可見微鈣化的發(fā)生對判斷乳腺癌預(yù)后因子的表達至關(guān)重要。微鈣化是由于腫瘤細胞生長過快,癌細胞氧耗增加導(dǎo)致營養(yǎng)供應(yīng)不足,從而發(fā)生變性溶解,引起鈣鹽沉積而形成的。腫瘤的惡性程度越高越容易發(fā)生微鈣化,而惡性程度高的腫瘤往往也預(yù)后較差[19]。此外,腫塊邊緣狀態(tài)也可能是乳腺癌預(yù)后因子SATB1陽性表達的預(yù)測因素,相對于SATB1陰性者,陽性者可能更成“侵襲性”生長,對周圍組織有浸潤,并且存在炎性反應(yīng),故具有上述邊緣不規(guī)整的征象出現(xiàn)[10]。

    SWE能實時采集乳腺正常組織和病灶成像速度方面的變化,亦能通過實時獲取局部組織的定性表現(xiàn)來直觀反映病變組織的空間分布,為乳腺良惡性病變的鑒別診斷提供了新的依據(jù)[20]。本研究中探討了乳腺癌典型SWE征象 “硬環(huán)征”和“黑洞征”與預(yù)后分子標志物的相關(guān)性,結(jié)果顯示,SATB1和CK5/6陽性者出現(xiàn)“硬環(huán)征”的比例均顯著高于陰性者,而出現(xiàn)黑洞征的比例在各組陽性和陰性者中的比例無顯著差異。對于“硬環(huán)征”的出現(xiàn),有研究[20]提出了兩種解釋,一種是促纖維結(jié)締組織增生導(dǎo)致間質(zhì)組織致密纖維化,或癌細胞浸潤間質(zhì)組織,導(dǎo)致病灶周緣硬度增加,第二種是剪切波在經(jīng)過乳腺惡性病灶周緣時,能量發(fā)生衰減,以致進入病灶內(nèi)部時振幅和/或噪聲減少,而導(dǎo)致硬環(huán)征的產(chǎn)生。張美戀[20]的研究顯示,“硬環(huán)征”對乳腺癌的惡性病灶具有預(yù)測作用,也在一定程度上反映了疾病的預(yù)后不良,因此是乳腺癌預(yù)后因子陽性表達的危險因素。

    CEUS能夠充分顯示腫瘤新生血管,從而為評價乳腺腫瘤的微血管灌注提供了可能。本研究中只分析了病灶的CEUS增強強度以及病灶是否早于周邊正常組織增強或消退。結(jié)果顯示,CEUS表現(xiàn)高增強、晚消退與VEGF和CK5/6陽性表達有關(guān),晚消退與SATB1陽性表達有關(guān)。乳腺癌是一種血管依賴性病變,新生血管由于缺乏肌層,管壁較薄且走形扭曲,容易形成動靜脈瘺,這可能會導(dǎo)致乳腺癌CEUS的高增強,此外,而新生血管扭曲,狹窄,并且內(nèi)部易有癌栓形成,阻塞出路,這可能是出現(xiàn)晚消退的原因。本研究結(jié)果提示,CEUS表現(xiàn)高增強和晚消退可以預(yù)測乳腺癌預(yù)后因子的表達。

    4 結(jié)論

    本研究結(jié)果顯示,乳腺癌多模態(tài)超聲特征可用于預(yù)測VEGF、SATB1和CK5/6的表達狀態(tài),從而為疾病的臨床診治提供重要參考依據(jù)。

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