抗組胺藥異丙嗪對健康志愿者認(rèn)知和平衡能力的影響

高 茸，馬亞中，趙海霞，王肇源，張偉紅，張華峰，袁海龍

飛行是一種高風(fēng)險的職業(yè)，對飛行員認(rèn)知能力、平衡能力、判斷能力、操作能力及飛行耐力都有較高的要求[1-2]。飛行認(rèn)知能力是指飛行員將良好的注意力、判斷力、決策力、空間定向能力等認(rèn)知能力有機結(jié)合起來，并運用于飛行過程當(dāng)中，它是飛行技術(shù)水平的基礎(chǔ)，是順利完成飛行任務(wù)、保障飛行安全的重要條件。而平衡能力是人體運動機能的關(guān)鍵因素，平衡的保持是視覺、前庭覺和本體感覺及肢體集群協(xié)作完成的一種運動[3]。飛行能力由飛行員的身體條件所決定，但藥物也可以對飛行員的飛行能力產(chǎn)生明顯影響。飛行員用藥一直是一個備受各國航空醫(yī)學(xué)專家關(guān)注的問題，飛行員不當(dāng)用藥是影響飛行安全的一個重要因素[4]。世界各國都禁止飛行人員私自服用藥物，如果服用了藥物必須報告。然而，飛行人員自行用藥的現(xiàn)象仍時有發(fā)生，有研究表明飛行人員在隊期間自行用藥者占78.1%[5]。對飛行人員用藥，要充分考慮藥物與飛行安全的關(guān)系，所用藥物必須對飛行安全無影響[6]。抗組胺藥是治療過敏性疾病十分有效的藥物，其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鎮(zhèn)靜作用導(dǎo)致其被禁用于駕駛員、飛行員以及高空作業(yè)人員，然而有研究表明抗組胺藥的濫用呈增加趨勢[7]。該研究通過招募健康志愿者，采用自身對照，進行生命體征檢查、靜態(tài)平衡能力和認(rèn)知能力測試有效評估異丙嗪對人體認(rèn)知能力和平衡能力的影響，進而為飛行員用藥安全提供理論支持。

1 對象與方法

1.1 對象 招募年齡大于18周歲的男性或女性志愿者，簽署知情同意書，并且無藥物、食物過敏史，無神經(jīng)精神系統(tǒng)等任何可能影響藥物體內(nèi)過程或安全性的疾病史，同時血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化、感染四項以及心電圖檢查結(jié)果正?；虍惓o臨床意義。最終有20名健康受試者參與試驗，其中男16人，女4人，年齡19～32歲，平均（24.25±3.29）歲，平均身高（170.3±9.53）cm，平均體質(zhì)量（70.11±13.21）kg，平均體溫（36.69±0.22）℃，平均脈搏（73.45±8.14）次/min，平均收縮壓（123.05±9.69）mmHg，平均舒張壓（77.65±6.87）mmHg。

1.2 方法

1.2.1 睡眠質(zhì)量和心境狀態(tài)測評 受試者入住I期臨床試驗病房后集中進行匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）和心境狀態(tài)量表（POMS）的測評。PSQI用于評定被試最近1個月的睡眠質(zhì)量[8]，由18個自評組成7個成份，每個成份按0～3等級計分，累積各成份得分為PSQI總分，總分范圍為0～2l：0～5分表示睡眠質(zhì)量很好；6～10分表示睡眠質(zhì)量還行；11～15分表示睡眠質(zhì)量一般；16～21分表示睡眠質(zhì)量很差，得分越高，表示睡眠質(zhì)量越差。POMS被認(rèn)為是一種研究情緒狀態(tài)及情緒與運動效能之間的一種良好的工具[9]，其中緊張、憤怒、疲勞、憂郁和慌亂為消極情緒指標(biāo)，而精力和自尊代表積極的一面。POMS共有40題，要求回答“包括今天在內(nèi)的過去1周的自我感覺如何?”有5種回答方式，即“幾乎沒有”“有一點”“適中”“相當(dāng)多”“非常地”等5種不同情感狀態(tài)的程度，設(shè)0、1、2、3、4 五檔評分等級。每一指標(biāo)的最高得分，分別為24、28、20、24、20、20分，最低得分為0分。POMS指數(shù)=（緊張+憤怒+疲勞+抑郁+慌亂）-（精力+自尊感）+100，其值越高，表明其心理健康狀況越差，反之則越好。

1.2.2 認(rèn)知能力測試 認(rèn)知能力測試共包括心理運動警覺、連續(xù)加法、數(shù)字譯碼、目標(biāo)追蹤和空間注意廣度5項測試內(nèi)容，受試者分別在給藥前1 h內(nèi)（0 h）及給藥后1、2、4、8、12、24 h進行測試。①心理運動警覺測試。受試者進行3 min的圓點反應(yīng)點擊測試，當(dāng)屏幕中心有紅色圓點出現(xiàn)時，點擊屏幕，在保持正確的情況下，點擊速度越快得分越高。②連續(xù)加法測試。包括20道加減法計算題，要求在最短時間內(nèi)將屏幕上的一行數(shù)字相加，并將結(jié)果填入屏幕下方的方框。答題的正確率和用時將決定最終得分。③數(shù)字譯碼。要求受試者用20 s時間記住每個數(shù)字對應(yīng)的字符，包括20個字符和10個數(shù)字，隨后屏幕上會出現(xiàn)一串?dāng)?shù)字，選擇每個數(shù)字相對應(yīng)的字符，計算正確率。④目標(biāo)追蹤。15 mm的圓點在屏幕上連續(xù)隨機運動，用手指跟蹤其運動軌跡，連續(xù)記錄手指位置和圓心的距離。⑤空間注意廣度。在試驗開始后，屏幕上會在不同位置出現(xiàn)黑點，受試者需記住它們出現(xiàn)的位置和呈現(xiàn)的先后順序，然后點擊屏幕上的圓圈重復(fù)其呈現(xiàn)的過程。

1.2.3 平衡能力測試 靜態(tài)平衡儀測試要求受試者在2 min內(nèi)完成不同視覺條件（睜眼和閉眼），不同本體覺條件（站立堅硬平板、海綿泡沫墊）下保持直立靜止姿勢，分別在此時人體基本處于以自身平衡點為中心的微小晃動狀態(tài)，這種生理姿勢動搖可以反應(yīng)人體姿勢的自控反射能力，測力平臺的力傳感器實時記錄兩腳間壓力在微小晃動時的改變情況，繪制出人體重心的平面投影與時間關(guān)系曲線圖，得到重心偏移幅度、重心分布區(qū)域和面積、動搖軌跡長度以及用于評定視覺對姿勢控制的影響值等。受試者分別在給藥前1 h內(nèi)（0 h）及給藥后1、2、4、8、12、24 h進行平衡能力測試。

1.2.4 生命體征監(jiān)測 在給藥前1 h內(nèi)（0 h）及給藥后1、2、4、8、12、24 h對受試者進行體溫和生命體征的測量。

1.2.5 實驗室檢查 受試者在篩選期和試驗完成后進行血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化、12-導(dǎo)聯(lián)心電圖和體格檢查等檢查，對于異常的（不在正常值范圍的）檢查結(jié)果，研究者需要確認(rèn)檢查結(jié)果是否與基線水平相比有異常，如果檢查結(jié)果與基線水平相比確實有臨床意義的異常，應(yīng)判斷為不良事件。

1.2.6 自覺癥狀 在試驗期間受試者如有自覺癥狀時需要向研究醫(yī)生匯報，由試驗研究醫(yī)生評估處理并詳細(xì)記錄。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料用±s表示，組間比較采用SNK-q檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 睡眠質(zhì)量和心境狀態(tài)評估 PSQI結(jié)果顯示，60%的受試者睡眠質(zhì)量還行，15%受試者睡眠質(zhì)量很好，25%受試者睡眠質(zhì)量一般（表1）。POMS量表測評結(jié)果顯示受試者緊張、憤怒、疲勞、憂郁和慌亂消極情緒指標(biāo)得分相對較低，心理健康狀況良好（表2）。

表1 受試者匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)測評結(jié)果

表2 受試者心境狀態(tài)量表測評結(jié)果

2.2 異丙嗪對受試者認(rèn)知能力的影響 結(jié)果顯示，在服用異丙嗪后1～8 h受試者的空間注意廣度準(zhǔn)確率顯著下降（圖1A），在給藥8 h之后逐漸恢復(fù)，而連續(xù)加法的計算準(zhǔn)確率則不受影響（圖1B），目標(biāo)追蹤的平均距離有一定變化但無統(tǒng)計學(xué)意義（圖1C），數(shù)字譯碼的準(zhǔn)確率在服藥后2 h顯著下降，隨后逐漸恢復(fù)（圖1D），心理運動警覺測試準(zhǔn)確率在給藥后1～4 h顯著下降，在8h后逐漸恢復(fù)（圖1E）。

圖1 服用異丙嗪后對受試者認(rèn)知能力結(jié)果的影響

2.3 異丙嗪對受試者平衡能力的影響 服用異丙嗪后，受試者在睜眼站立堅硬平板狀態(tài)下平衡能力不受影響，在閉眼時平衡能力在給藥后1～2 h顯著降低，在2 h后逐漸恢復(fù)；在睜眼站立海綿泡沫墊狀態(tài)下平衡能力在給藥后2 h顯著降低，而在閉眼時受試者平衡能力的個體差異較大，在給藥后8 h顯著降低（圖2）。

圖2 服用異丙嗪后對受試者不同狀態(tài)下平衡能力的影響

2.4 異丙嗪對受試者生命體征的影響 生命體征結(jié)果顯示在給藥前后受試者的體溫?zé)o明顯變化（圖3A），在給藥后1～4 h受試者的脈搏增快，在4 h后逐漸恢復(fù)正常（圖3B），此外，受試者在給藥后2～8 h血壓顯著降低，8 h后逐漸恢復(fù)（圖3C、3D）。

圖3 服用異丙嗪后對受試者生命體征的影響

2.5 安全性評估 對試驗過程中受試者自覺癥狀、生命體征以及實驗室檢查結(jié)果進行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示85%（17/20）的受試者在服用異丙嗪約1 h后出現(xiàn)頭暈困乏，并在給藥后8 h癥狀緩解，55%（11/20）的受試者出現(xiàn)血壓降低，2例受試者血生化結(jié)果異常，2例受試者尿常規(guī)結(jié)果異常。

3 討論

暈動癥主要包括暈船、暈機、暈車以及太空暈動癥等癥狀[10]。異丙嗪是第一代抗組胺藥物，能競爭性阻斷組胺Hl受體，也常用于暈動癥的預(yù)防和治療[11]，但是因較易進入腦組織，故有明顯的鎮(zhèn)靜作用。這對于需要較強認(rèn)知能力和平衡能力的職業(yè)非常危險，如飛行員、航海員和宇航員等[12]。已有研究結(jié)果顯示肌肉注射25 mg和50 mg異丙嗪會增加受試者在旋轉(zhuǎn)椅運動病試驗中的耐受性，但同時會導(dǎo)致自主反應(yīng)水平的下降，并使操作效能顯著受損[13]。此外，有研究者也發(fā)現(xiàn)異丙嗪會顯著增加受試者的反應(yīng)時間和跟蹤誤差，并且使斯坦福睡眠量表得分增加[12]。

空間運動病是載人航天飛行不可規(guī)避的問題之一，服用抗運動病藥物是較為有效的預(yù)防方法，但是大多數(shù)抗運動病藥物均對認(rèn)知功能有一定影響，比較了鹽酸地芬尼多、茶苯拉明和鹽酸異丙嗪對前庭刺激下聽覺認(rèn)知和自主神經(jīng)反應(yīng)活動的影響，同樣發(fā)現(xiàn)異丙嗪會延長對聲刺激的反應(yīng)時間，并且明顯抑制受試者的前庭植物神經(jīng)反應(yīng)，使腦認(rèn)知加工過程減慢[14]。本研究通過健康志愿者系統(tǒng)考察了異丙嗪在給藥前和給藥后七個時間點對認(rèn)知能力和平衡能力的影響，進一步證實了單次口服異丙嗪也會導(dǎo)致人體在一定時間內(nèi)認(rèn)知能力和平衡能力下降，同時絕大多數(shù)受試者服用異丙嗪后出現(xiàn)了明顯的頭暈困乏，并在給藥后出現(xiàn)脈搏增加，血壓降低。已有病例報道使用異丙嗪后出現(xiàn)低血壓和心律失常，有研究表明異丙嗪可通過抑制心肌鉀、鈉和鈣通道致心律失常[15]。因此，異丙嗪在其治療作用之外確實會影響機體認(rèn)知能力和前庭功能，而飛行職業(yè)對人的認(rèn)知能力要求遠高于普通職業(yè)，對邏輯思維、信息加工、記憶等智能的要求較高，因此對于異丙嗪的使用應(yīng)該嚴(yán)格管理。

綜上所述，服用抗組胺藥物異丙嗪在一定時間內(nèi)會降低機體的認(rèn)知能力和平衡能力，同時引起頭暈、困乏、血壓降低等不良反應(yīng)。提示在飛行人員合理用藥管理中需要加強對含異丙嗪制劑的管理，加強對飛行人員開展安全用藥教育，提高飛行人員安全用藥的自我保護意識，確保飛行安全。