增生性瘢痕的治療研究進(jìn)展

嚴(yán)冬梅，田 燕

增生性瘢痕是一種異常的組織愈合過程，其主要表現(xiàn)是成纖維細(xì)胞異常增殖、膠原等過度的產(chǎn)生[1]。與瘢痕疙瘩不同之處在于，增生性瘢痕的范圍不超出傷口原有的大小，膠原類型主要以Ⅲ型膠原為主，常在數(shù)月或數(shù)年后自行消退。瘢痕部位的皮膚質(zhì)地較比正常的皮膚硬，并且凸出于皮膚表面妨礙患者皮膚的美觀，并且會引起瘙癢、疼痛甚至炎癥，一些關(guān)節(jié)部位的瘢痕則會引起活動受限。筆者就增生性瘢痕可能存在的發(fā)病機制，目前取得的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 影響因素

1.1 傷口張力 當(dāng)機體發(fā)生創(chuàng)傷時，損傷部位的張力可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的基因表達(dá)、誘導(dǎo)Ⅰ型和Ⅲ型膠原的產(chǎn)生，因此損傷部位的張力過大時可能會導(dǎo)致膠原的大量聚積，引起瘢痕?；|(zhì)金屬蛋白酶-1（matrixmetalloproteinase-1，MMP-1）、MMP-3、MMP-9等表達(dá)會增加，MMPs能分解細(xì)胞外基質(zhì)，同時可以促進(jìn)細(xì)胞因子的釋放并增加其活性，因而使得張力消退。組織金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs）能夠抑制MMPs對細(xì)胞外基質(zhì)的分解。MMPs表達(dá)受到TIMPs的抑制時，細(xì)胞外基質(zhì)的合成大于分解，使得其不斷沉積在傷口處，即使在覆蓋傷口后仍然繼續(xù)合成，導(dǎo)致了增生性瘢痕的發(fā)生。

1.2 細(xì)胞因子 細(xì)胞因子在瘢痕的形成中發(fā)揮重要作用，主要表現(xiàn)為促進(jìn)成纖維細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)。瘢痕組織中胰島素樣生長因子-1（insulin like growth factor-1，IGF-1），大大超出正常真皮組織中含量，有研究表明增生性瘢痕成纖維細(xì)胞經(jīng)IGF-1處理后，膠原酶的活性較處理前出現(xiàn)了明顯減弱，這表明IGF-1可能通過抑制膠原酶活性，抑制膠原酶對膠原的分解，導(dǎo)致瘢痕的產(chǎn)生[2]。在最近的一項研究中，研究者對處于成熟期和未成熟期的增生性瘢痕組織以及正常組織分別進(jìn)行免疫組化染色和定量PCR，與正常組織比較，未成熟的瘢痕組織中IGF-1的含量高[3]，這也提示了IGF-1在增生性瘢痕形成可能起到促進(jìn)作用。同時有研究發(fā)現(xiàn)成熟期的瘢痕組織中轉(zhuǎn)化生長因子-β3（transforming growth factor-β3，TGF-β3)的含量是正常組織的2倍，這表明轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β)在增生性瘢痕的形成中的重要作用[4]，其他細(xì)胞因子還包括血管內(nèi)皮生長因子、結(jié)締組織生長因子、血小板源性生長因子[5-7]等。成纖維細(xì)胞在組織創(chuàng)傷修復(fù)中主要作用是促進(jìn)創(chuàng)傷部位細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，膠原蛋白是細(xì)胞外基質(zhì)含量最多的成分，其主要類型為Ⅰ型和Ⅲ型膠原[8]。增生性瘢痕組織中α-平滑肌肌動蛋白（α-Smooth Muscles Actin，α-SMA）大量存在，α-SMA能夠生成肌成纖維細(xì)胞，進(jìn)而使Ⅲ型膠原蛋白持續(xù)不斷地生成[9-10]。在增生性瘢痕組織中，含量最多的是以Ⅰ型膠原，其次為Ⅲ型，其中Ⅰ型膠原的含量是Ⅲ型膠原含量6倍，明顯超過正常的皮膚組織Ⅰ/Ⅲ型膠原之比[11]。

1.3 信號傳導(dǎo)通路 增生性瘢痕的形成過程中涉及了多種信號傳導(dǎo)途徑，研究較多的為TGF-β/Smad 途徑，其次還有整合素途徑、鈣離子流等途徑。TGF-β能通過Smad蛋白將信息傳遞至細(xì)胞內(nèi)，引起損傷部位膠原沉積導(dǎo)致纖維化形成。研究表明，缺氧誘導(dǎo)因子-l（hypoxia inducible factor-l，HIF-l）通過對TGF-β1信號通路的調(diào)控，促使受損部位真皮內(nèi)的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變肌成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致Ⅲ型膠原蛋白沉積[12-13]。

1.4 細(xì)胞凋亡失調(diào) 瘢痕組織中成纖維細(xì)胞的增殖能力大于凋亡水平。目前研究發(fā)現(xiàn)存在控制細(xì)胞存活與否的基因，如c-myc在增生性瘢痕的成纖維細(xì)胞中過度表達(dá)，這提示c-myc可能在增生性瘢痕的形成中有促進(jìn)作用[14]。

2 治療方法

增生性瘢痕的治療目前臨床上治療增生性瘢痕的方式包括物理治療、激光治療、封閉治療、放射治療、手術(shù)治療等。這些治療方法療效不佳且存在不良反應(yīng)較重，近來隨著光動力逐步用于治療瘢痕，診治結(jié)果較為欣慰，對身體的損害低，逐漸被臨床醫(yī)生熟知。

2.1 物理治療 主要有壓力治療和硅凝膠膜治療。在大面積燒燙傷引起的增生性瘢痕中已經(jīng)成為一線的治療方案，其治療機制可能為壓力使得瘢痕組織內(nèi)的血管閉合，瘢痕組織中的成纖維細(xì)胞缺氧無法合成膠原蛋白[15]。但是該治療方法所需治療時間較長且壓力的大小難以把握，過低效果不佳而過高會導(dǎo)致局部出現(xiàn)潰瘍等不良反應(yīng)。硅膠制品預(yù)防：對于瘢痕的預(yù)防以及早期的瘢痕可以起到較為良好的作用，目前常用的主要類型分別為：硅油、硅凝膠以及硅橡膠等，其對瘢痕增生的治療機制包括提高皮膚的水合作用，即能減少創(chuàng)傷表面的水分流失以及增肌角質(zhì)形成細(xì)胞層的水合作用[16]、提高氧分壓即對提高對氧的通透性，使得氧能夠充分進(jìn)入組織，減少因氧分壓過低而引起的組織的刺激性增生[17]。

2.2 激光治療 目前應(yīng)用于治療增生性瘢痕的激光有脈沖染料激光（pulsed dye laser，PDL）和點陣激光。其中，PDL波長585 nm、595 nm，能夠選擇性破壞增生性瘢痕淺層毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞，使其變性壞死，因而能夠抑制成纖維細(xì)胞的增殖以及減少膠原的產(chǎn)生。Liew等[18]應(yīng)用585 nm的脈沖dye激光治療因真皮層燒傷產(chǎn)生的增生性瘢痕取得較為明顯的治療效果，Kono等[19]分別用585 nm以及595 nm的脈沖激光治療增生性瘢痕，均取得了良好的治療效果。一般需要3～5次可以達(dá)到較為理想的效果，治療后最常出現(xiàn)水腫以及紫癜等不良反應(yīng)。

其次是點陣激光，目前臨床上較為常用的是非剝脫性點陣激光中的1 540 Er：Glass激光，一般治療約3～5次，其治療效果與治療次數(shù)成正相關(guān)，對于較大面積的淺層燒傷引起的增生性瘢痕，剝脫性點陣激光的療效較為顯著，但是對于較為深層的燒傷產(chǎn)生瘢痕其療效尚不明確。

2.3 封閉治療 皮質(zhì)類固醇激素能夠抑制成纖維細(xì)胞的增殖，促進(jìn)膠原酶對已經(jīng)積聚膠原的分解。在臨床上較為常用，但這種治療方式會出現(xiàn)毛細(xì)血管擴張、瘢痕復(fù)發(fā)、無效甚至引起一些較為不可逆的不良反應(yīng)，如皮膚凹陷萎縮等[20]。

2.4 放射治療 放射主要是通過電離輻射對成纖維細(xì)胞和瘢痕組織中的血管內(nèi)皮產(chǎn)生破壞作用[21]，使得膠原產(chǎn)生減少，放射療法常與手術(shù)治療聯(lián)合應(yīng)用，有研究表明術(shù)前放療的療效遠(yuǎn)不及術(shù)后放療的療效，Bischof 等[22]研究證實了這個說法。

2.5 手術(shù)治療 外科的瘢痕切除是增生性瘢痕常用的治療方式之一，但僅僅依靠手術(shù)切除，可能會因為第二次人為的創(chuàng)傷，導(dǎo)致瘢痕再次發(fā)生。因此，目前臨床較少使用單純手術(shù)治療增生性瘢痕，現(xiàn)在常與其他治療方式如藥物、放射等聯(lián)合應(yīng)用。

2.6 光動力療法

2.6.1 光動力療法的歷史 光動力療法（photodynamic therapy，PDT)的雛形發(fā)生在20世紀(jì)初。1905年，有研究人員將5%伊紅作為光敏劑局部外用，配合人工光源照射，成功治療非黑色素瘤皮膚癌、尋常狼瘡和尖銳濕疣[23]。1905年首次報道PDT在人體中的應(yīng)用，即光敏劑外用于皮膚，在氧和適當(dāng)光源的作用下在皮膚中產(chǎn)生光毒反應(yīng)，這也開創(chuàng)了PDT在皮膚科的應(yīng)用[23]。Kennedy等[24]首次提出了可以局部使用的卟啉衍生物—氨基酮戊酸（Aminolevulinic Acid，ALA），發(fā)現(xiàn)ALA能夠穿透皮膚的角質(zhì)層，可以被光化性損傷的皮膚細(xì)胞、非黑色素瘤皮膚癌細(xì)胞等吸收，在靶細(xì)胞內(nèi)聚積并轉(zhuǎn)化為具有光敏作用的原卟啉（protoporphyrin，PpIX）。外源性ALA在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化形成的PpIX在很短的時間內(nèi)被代謝完全，因此ALAPDT所產(chǎn)生的光毒性的時間很短，并且ALA只能滲透進(jìn)入異常組織細(xì)胞中，具有特異性，這些獨特的優(yōu)勢使得光動力在皮膚科的應(yīng)用得到迅速發(fā)展。

2.6.2 光動力對于增生性瘢痕的治療機制 光動力對成纖維細(xì)胞的影響：目前研究表明，成纖維細(xì)胞的異常增殖是引起增生性瘢痕的主要原因，光敏劑能夠與成纖維細(xì)胞中的線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)以及高爾基體充分結(jié)合，經(jīng)過特定功率的光照時產(chǎn)生大量活性氧，對成纖維細(xì)胞產(chǎn)生不可逆的殺傷作用。Cai等[25]應(yīng)用光動力療法作用于瘢痕組織中的成纖維細(xì)胞，在透射電鏡下通過與對照組的比較發(fā)現(xiàn)，光動力治療破壞成纖維細(xì)胞中細(xì)胞器如粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核糖體等，使得膠原蛋白的產(chǎn)生減少，還發(fā)現(xiàn)，光動力治療可以直接誘導(dǎo)凋亡部分的成纖維細(xì)胞。PDT療法可以顯著抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[26-27]。成纖維細(xì)胞失去血管的營養(yǎng)支持，從而抑制了成纖維細(xì)胞的增殖。此外有研究提示PDT可能誘導(dǎo)依賴于超氧陰離子的自噬細(xì)胞死亡。PDT誘導(dǎo)的自噬細(xì)胞死亡可能是由去乙?；窼IRT1介導(dǎo)的：SIRT1抑制劑可以減少ALA -PDT誘導(dǎo)的瘢痕成纖維細(xì)胞死亡，而SIRT1激活劑則有相反的效果[28-29]。

光動力對細(xì)胞外基質(zhì)的影響：有研究認(rèn)為，光動力療法通過減少Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白中的mRNA在成纖維細(xì)胞中表達(dá)，從而抑制了膠原的過度沉積[30]。在正常組織中，MMPs和TIMPs共同作用于細(xì)胞外基質(zhì)，使其合成和降解處在一個平衡狀態(tài)，在增生性瘢痕中，肌成纖維細(xì)胞的MMPs表達(dá)減少而TIMPs的表達(dá)增加，有研究發(fā)現(xiàn)TIMP-1的過度表達(dá)與局部纖維化的發(fā)生有關(guān)，通過抑制TIMPs的表達(dá)后，MMPs的表達(dá)相對增加，從而抑制膠原蛋白的產(chǎn)生[31]。周鵬軍等[32]觀察到增生性瘢痕經(jīng)過光動力治療后，瘢痕組織中的MMP9、MMP13較對照組增加，TIMP-1較對照組減少，膠原以及細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生受到抑制降解增多[33-34]。

2.6.3 光動力療法對于增生性瘢痕的臨床治療 單純光動力治療增生性瘢痕。Bruscino等[35]報道一位69歲女性病人，右側(cè)臉頰因犬類咬傷形成增生性瘢痕，接受三次甲基氨基酮戊酸（methyl aminoketovalic acid，MAL）光動力療法治療后瘢痕體積減小，并對其隨訪1年未見復(fù)發(fā)。陳金波等[36]應(yīng)用光動力療法以及糖皮質(zhì)激素皮損內(nèi)注射對瘢痕的患者進(jìn)行對比治療，結(jié)果顯示經(jīng)糖皮質(zhì)激素皮損內(nèi)注射治療存在1例復(fù)發(fā)，而經(jīng)光動力治療的患者并無復(fù)發(fā)。Campbell等[37]對2名因燒傷產(chǎn)生的胸部增生性瘢痕的患者，進(jìn)行MAL- PDT治療（每1次治療間隔1周進(jìn)行2次治療），瘢痕變軟，質(zhì)地更柔韌。在治療開始前和最后一次PDT后6周的活檢顯示，PDT顯著增加了彈性蛋白纖維的數(shù)量。激素封閉聯(lián)合光動力治療增生性瘢痕。

王曉川[38]對62例病理性瘢痕患者進(jìn)行隨機分組治療，治療組進(jìn)行光動力治療，對照組進(jìn)行糖皮質(zhì)激素瘢痕皮損內(nèi)注射治療，發(fā)現(xiàn)對照組的效果遠(yuǎn)不及治療組。Fang等[39]比較了PDT聯(lián)合復(fù)方倍他米松注射治療和單純復(fù)方倍他米松局部注射，結(jié)果為PDT聯(lián)合復(fù)方倍他米松注射治療（有效率89.5%，復(fù)發(fā)率5.9%），單純激素治療（有效率55.6%，復(fù)發(fā)率40.0%），該研究表明PDT聯(lián)合激素療法明顯降低了單純激素封閉治療病理性瘢痕的復(fù)發(fā)率，提高有效率，但目前其臨床運用仍較少，對該治療方法的其他不良反應(yīng)未見較多的報道。

手術(shù)切除聯(lián)合光動力治療病理性瘢痕。唐志銘等[40]首先用ALA-PDT對患者瘢痕進(jìn)行治療，再行手術(shù)切除瘢痕組織，術(shù)后再次經(jīng)過ALA-PDT治療，3次治療結(jié)束后，參與治療的21例患者的瘢痕被完全切除且沒有復(fù)發(fā)。

光動力療法聯(lián)合二氧化碳激光治療增生性瘢痕。高能量密度的二氧化碳激光會使ALA的透皮滲透速率提升36～41倍，同時皮膚在受到二氧化碳點陣激光的的作用后，會產(chǎn)生多個柱形組織的微小熱損傷區(qū)，使得表皮和真皮進(jìn)行重塑和重建，而這是瘢痕修復(fù)最好的方法。李晨曦[41]將105名明確診斷為增生性瘢痕的患者，隨機分為單純PDT治療組；PDT聯(lián)合二氧化碳激光治療組；糖皮質(zhì)激素注射組，治療前后采用溫哥華瘢痕評分表對瘢痕進(jìn)行評分。經(jīng)過3次治療，ALA聯(lián)合激光組有效率（100%）明顯高于ALA組（85.71%）和糖皮質(zhì)激素注射組（85.71%），認(rèn)為PDT聯(lián)合二氧化碳激光療法對于增生性瘢痕有明確的治療效果。

目前對于增生性瘢痕的治療方法較多，單一療法存在療效欠佳或是復(fù)發(fā)率高以及存在不可逆的不良反應(yīng)等，這提示在臨床上治療時，應(yīng)采用2種或多種治療方式聯(lián)合治療以提高治療的有效率。其次，光動力療法作為一種新的瘢痕的治療方法，對于增生性瘢痕的抑制作用已經(jīng)較為明確，較比傳統(tǒng)的單一的治療方式存在復(fù)發(fā)率低以及不良反應(yīng)均可逆等優(yōu)勢，但由于缺少較為規(guī)范的治療方案，并未在臨床上大范圍運用，其臨床療效需要進(jìn)一步臨床試驗的探究。