類似卵巢性索腫瘤的子宮腫瘤6例臨床病理分析

方雪婷，陳智偉，蔡素琴，吳春林，曾冬鈺，宋偉偉

類似卵巢性索腫瘤的子宮腫瘤(uterine tumor resembling ovarian sex cord tumor, UTROSCT)屬于罕見而獨(dú)特的子宮腫瘤，其形態(tài)學(xué)類似卵巢性索腫瘤，具有多向分化的免疫表型，其組織學(xué)發(fā)生及分子機(jī)制尚不清楚。國(guó)內(nèi)外有關(guān)UTROSCT的報(bào)道不多，病理醫(yī)師對(duì)其臨床病理學(xué)特征尚缺乏足夠的認(rèn)識(shí)。本文回顧性分析6例UTROSCT的臨床病理學(xué)特征、免疫表型及分子遺傳學(xué)特征等，旨在高對(duì)該其的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2013年1月～2020年1月福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、莆田學(xué)院附屬醫(yī)院診治的6例UTROSCT，均為手術(shù)切除標(biāo)本。所有切片均經(jīng)2位以上高年資病理醫(yī)師閱片及上級(jí)醫(yī)院會(huì)診。臨床病史和信息來(lái)自電子病歷，電話隨訪截止時(shí)間為2020年4月。本實(shí)驗(yàn)均獲得患者知情同意。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，行HE和免疫組化染色。免疫組化染色采用EnVision法，所用抗體包括CKpan、vimentin、ER、PR、CD10、CD99、α-inhibin、CD56、WT-1、Calretinin、SMA、desmin、H-Caldesmon、S-100、HMB-45和Ki-67，均購(gòu)自福州邁新公司。FISH檢測(cè)腫瘤是否存在JAZF1及NCOA2基因相關(guān)易位：所用探針為JAZF1(7P15)和NCOA2(8q13)基因雙色熒光分離探針，均購(gòu)自廣州安必平公司)。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)6例患者年齡43～58歲，平均51.3歲。臨床表現(xiàn)為不規(guī)則陰道流血及體檢發(fā)現(xiàn)下腹部包塊。婦科超聲示肌層探及多個(gè)低回聲結(jié)節(jié)，考慮子宮肌瘤可能。2例患者行單純腫瘤剔除術(shù)；其余患者行全子宮和(或)單/雙側(cè)附件切除術(shù)。1例患者行單純腫瘤剔除術(shù)后2個(gè)月再次行全子宮+雙側(cè)輸卵管切除術(shù)，術(shù)后病理示子宮肌壁中見腫瘤殘留。5例患者獲得隨訪，術(shù)后均未行放、化療，隨訪時(shí)間5～61個(gè)月，平均32.4個(gè)月，一般情況良好，均未出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移(表1)。

表1 6例UTROSCT的臨床病理資料

2.2 病理特征眼觀：腫瘤直徑2～11 cm，平均6.5 cm。腫瘤多數(shù)位于肌間(3/6)，2例為子宮漿膜下瘤結(jié)，1例為黏膜下息肉樣突入子宮內(nèi)膜；腫瘤切面多為灰白色實(shí)性，質(zhì)稍韌(4/6)，部分為灰黃色，質(zhì)稍軟(2/6)(圖1)。鏡檢：3例周界相對(duì)清楚，3例邊界欠清，局部浸潤(rùn)周圍平滑肌組織(圖2)。腫瘤主要由大小、形狀相對(duì)一致的卵圓形細(xì)胞組成，間質(zhì)多少不等，伴玻璃樣變，均未見明顯的螺旋小動(dòng)脈。腫瘤形態(tài)包括相互吻合的條索、小梁、腺樣、網(wǎng)狀和實(shí)性排列(圖3～5)。腫瘤細(xì)胞形態(tài)溫和，呈中等大小，細(xì)胞大小較一致，胞質(zhì)少；細(xì)胞核染色質(zhì)空泡狀，可見明顯核仁，個(gè)別可見核溝；核分裂象少見，其中例4除外，核分裂象約5個(gè)/10 HPF。1例(例4)有淋巴管侵犯(圖6)。6例均未見腫瘤性壞死及明顯病理性核分裂象。

圖1 邊界清楚的黃色腫塊為UTROSCT大體表現(xiàn)(紅色箭頭)，另一枚瘤結(jié)為平滑肌瘤(綠色箭頭)

2.3 免疫表型UTROSCT是一種多免疫表型腫瘤，表達(dá)上皮、平滑肌、子宮內(nèi)膜間質(zhì)、性索分化標(biāo)記以及激素受體標(biāo)記。腫瘤細(xì)胞ER和PR彌漫陽(yáng)性。6例腫瘤均表達(dá)至少2種性索分化標(biāo)記，其中CD99(6/6)、CD56(5/5)、WT-1(5/5)、Calretinin(4/6)、α-inhibin(3/5)均陽(yáng)性；除1例外，其余5例均表達(dá)平滑肌標(biāo)記，其中desmin(5/6)、SMA(5/6)、H-Caldesmon(5/6)均陽(yáng)性；vimentin(5/6)陽(yáng)性，上皮標(biāo)記CKpan(4/6)(圖7)和子宮內(nèi)膜間質(zhì)標(biāo)記CD10(3/6)均陽(yáng)性。S-100蛋白和HMB-45等均陰性；Ki-67增殖指數(shù)1%～30%。

2.4 FISH檢測(cè)本組4例行FISH檢測(cè)，均未發(fā)現(xiàn)JAZF1及NCOA2基因相關(guān)易位。

3 討論

UTROSCT是一種罕見的原發(fā)性子宮腫瘤，其形態(tài)類似于卵巢性索間質(zhì)腫瘤。于1976年由Clement和Scully首次報(bào)道，將伴有性索分化的子宮腫瘤分為兩型：Ⅰ型為子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤伴性索成分，以子宮內(nèi)膜間質(zhì)成分為主，局灶有性索分化，性索成分不超過(guò)50%；Ⅱ型腫瘤主要或全部為上皮樣，類似于卵巢性索腫瘤，間質(zhì)成分極少或不含間質(zhì)成分，無(wú)明顯的子宮內(nèi)膜間質(zhì)成分，Ⅱ型腫瘤被命名為UTROSCT[1]。WHO(2014)女性生殖器官腫瘤分類將這些腫瘤歸入子宮內(nèi)膜間質(zhì)和相關(guān)腫瘤的類別，而WHO(2020)女性生殖器官腫瘤分類中UTROSCT不再歸入子宮內(nèi)膜間質(zhì)和相關(guān)腫瘤的類別，而是歸到雜類的間葉性腫瘤，并將UTROSCT定義為“一種形態(tài)類似于卵巢性索腫瘤的子宮腫瘤，沒(méi)有可識(shí)別的子宮內(nèi)膜間質(zhì)成分”，ICD-O編碼為1[2]。UTROSCT具有多種免疫表型，在超微結(jié)構(gòu)上具有上皮和性索樣分化；免疫表型上，具有性索、上皮和平滑肌分化的特點(diǎn)，其與子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤的關(guān)系尚未得到證實(shí)。UTROSCT好發(fā)于中老年女性，中位年齡49歲，罕見于25歲以下年輕人(5.1%)。臨床上最常見的癥狀是子宮異常出血[3]。腫瘤平均直徑5 cm(0.4～14 cm)。腫瘤切面多為灰白、灰黃色[3]。本組患者年齡43～58歲，均為中老年女性。有2例腫瘤的大體標(biāo)本切面呈黃色，屬于UTROSCT特征，但無(wú)特異性，與卵巢性索間質(zhì)腫瘤的大體顏色相似。

UTROSCT類似于卵巢性索腫瘤，其形態(tài)多樣，包括上皮樣和梭形細(xì)胞，以及具有豐富的嗜酸性或泡沫狀細(xì)胞質(zhì)的細(xì)胞，它們排列成各種結(jié)構(gòu)模式，包括吻合的小梁、小管狀、條索狀或混合型，腫瘤間質(zhì)較少，疏松水腫狀或?yàn)椴Ａ幼冮g質(zhì)[4-5]。本組病例以小梁、條索狀、腺樣、網(wǎng)狀和實(shí)性為主，細(xì)胞異形性不明顯，未見明顯腫瘤性壞死，1例可見脈管侵犯。腫瘤間質(zhì)稀少至中等量。UTROSCT具有多向分化的免疫表型，反映不同程度的上皮、平滑肌、子宮內(nèi)膜間質(zhì)以及性索分化。本組6例URTOSCT中4例表達(dá)CKpan。6例均至少表達(dá)2種性索標(biāo)記；除1例腫瘤外，其余5例均表達(dá)平滑肌標(biāo)記。本組3例表達(dá)CD10，雖然CD10在子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤中陽(yáng)性，但是在相當(dāng)大比例的子宮平滑肌腫瘤、卵巢的黃素化間質(zhì)細(xì)胞和性索間質(zhì)腫瘤中也可呈陽(yáng)性[6]。本組檢測(cè)結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果基本一致。

②③④⑤⑥⑦

在UTROSCT鑒別診斷上，組織學(xué)有幾個(gè)相似的實(shí)體腫瘤，特別是當(dāng)手術(shù)標(biāo)本是子宮內(nèi)膜活檢、刮宮或肌瘤切除時(shí)。這些腫瘤包括伴性索成分的子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤[7]，伴性索樣生長(zhǎng)的子宮內(nèi)膜樣癌、上皮樣平滑肌腫瘤和血管周上皮樣細(xì)胞瘤等。目前，UTROSCT的分子發(fā)病機(jī)制尚不清楚。與性索樣分化的子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤相比，UTROSCT缺乏特異的JAZF1-SUZ12融合基因和PHF1基因重排[8]。此外，這些腫瘤也無(wú)卵巢成人顆粒細(xì)胞瘤和支持間質(zhì)細(xì)胞瘤典型的FOXL2和DICER1突變[9]。近年發(fā)現(xiàn)，UTROSCT存在ESR1-NCOA2/3、GREB1-NCOA1/2和GREB1-CTNNB1融合基因[4,10-12]。在這些分子改變中，主要觀察到UTROSCT是一種以復(fù)發(fā)性NCOA1-3融合基因?yàn)樘卣鞯莫?dú)特腫瘤實(shí)體[4,11]。NCOA基因編碼一系列核激素受體共激活因子，包括NOCA1-3，當(dāng)與核受體結(jié)合時(shí)，以激素依賴的方式刺激轉(zhuǎn)錄。它們?cè)诩に匾蕾囆宰訉m功能和功能障礙中的關(guān)鍵作用已經(jīng)在小鼠模型中得到驗(yàn)證。涉及NCOA1-3融合基因已在多種腫瘤中被發(fā)現(xiàn)，包括橫紋肌肉瘤[13]、間葉性軟骨肉瘤、軟組織血管纖維瘤以及雙表型鼻竇肉瘤等[14]?？偨Y(jié)文獻(xiàn)報(bào)道的26例UTROSCT，行FISH檢測(cè)出現(xiàn)NCOA1-3基因融合的有22例(84.6%)，其中15例(57.7%)存在NCOA3基因相關(guān)易位；7例(27%)存在NCOA2基因相關(guān)易位及4例(15.4%)存在NCOA1基因相關(guān)易位[4,11]。本組4例均未檢測(cè)到JAZF1基因改變，進(jìn)一步在分子水平上說(shuō)明UTROSCT與子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤不同。本組4例未檢測(cè)到NCOA2基因改變，可能由于本組僅檢測(cè)NCOA2基因，不除外存在NCOA1或NCOA3基因相關(guān)易位或存在其他分子水平改變，仍需要進(jìn)一步分析。

目前UTROSCT被認(rèn)為是一種具有低度惡性潛能的腫瘤，大多數(shù)表現(xiàn)為良性臨床經(jīng)過(guò)，少數(shù)情況下可發(fā)生惡變和轉(zhuǎn)移[3,15-16]。Moore等[16]總結(jié)了關(guān)于隨訪預(yù)后的最大宗病例，在34例患者中有8例發(fā)生子宮外轉(zhuǎn)移，有3例死于該腫瘤。因此，針對(duì)UTROSCT患者明確復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素具有重要意義。文獻(xiàn)總結(jié)結(jié)果表明，表現(xiàn)為惡性臨床經(jīng)過(guò)的腫瘤多有壞死和核分裂象≥2個(gè)/10 HPF[16]。

UTROSCT首選手術(shù)治療，全子宮+雙側(cè)附件切除是臨床最常用的手術(shù)方式，對(duì)于需要保留生育功能的患者可采取單純腫瘤剔除術(shù)[15]。本組中1例患者在行單純腫瘤剔除術(shù)后2個(gè)月再次行全子宮+雙側(cè)輸卵管切除術(shù)，術(shù)后病理示肌間仍見腫瘤細(xì)胞殘留；因此不需要保留生育功能的患者行全子宮切除最為安全。6例中5例患者獲得隨訪，隨訪時(shí)間5～61個(gè)月(平均32.4個(gè)月)，均未見腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

綜上所述，UTROSCT是一種罕見且獨(dú)特的具有低度惡性潛能的子宮腫瘤，絕大數(shù)呈良性臨床經(jīng)過(guò)，少數(shù)可發(fā)生局部復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。形態(tài)學(xué)上腫瘤類似于卵巢性索腫瘤，不伴有可識(shí)別的子宮內(nèi)膜間質(zhì)成分；它們可以表達(dá)上皮、平滑肌、子宮內(nèi)膜間質(zhì)和性索標(biāo)記。確診主要依靠病理形態(tài)學(xué)檢查及免疫組化標(biāo)記，必要時(shí)結(jié)合分子病理檢查。