替諾福韋酯在乙型病毒性肝炎合并肝硬化患者挽救治療中的應(yīng)用

徐一銘

作者單位：110006 沈陽(yáng)，沈陽(yáng)市第六人民醫(yī)院藥劑科

長(zhǎng)期以來(lái)，病毒性肝炎是我國(guó)常見的慢性傳染性疾病之一，其中以乙型病毒性肝炎(簡(jiǎn)稱乙肝)最為常見。與西方發(fā)達(dá)國(guó)家不同，在我國(guó)乙肝是導(dǎo)致肝硬化最常見的病因之一，而且我國(guó)肝硬化5年生存率僅14%～16%[1]。核苷酸類似物(NAs)是乙肝常用的抗病毒治療藥物之一，我國(guó)自上世紀(jì)末開始將其逐漸應(yīng)用于臨床，常用藥物包括拉夫米定、阿德福韋酯等，然而部分患者用藥后出現(xiàn)耐藥和肝衰竭進(jìn)行性加重，抗病毒治療失敗[2]。替諾福韋酯是近年來(lái)新出現(xiàn)的N A s之一，已被國(guó)內(nèi)外多個(gè)指南推薦應(yīng)用于乙肝的治療[3]。為此，收集我院近年來(lái)收治的乙肝合并肝硬化采用拉夫米定抗病毒治療失敗的病例，探討采用替諾福韋酯進(jìn)行挽救治療的效果?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014—2017年我院收治的乙肝合并肝硬化拉夫米定抗病毒治療失敗的患者89例。本研究已經(jīng)充分履行告知義務(wù)并簽署知情同意書；且研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后開展。拉夫米定抗病毒治療符合下列情況之一可判定失?。褐委?4周乙肝病毒(HBV)定 量＞300 copirs/mL；治療24周HBV-DNA定量降低不明顯；HBV定量降低至正常值以下后出現(xiàn)反彈[4]。

1.2 篩選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥40歲；肝硬化診斷依據(jù)為肝穿刺活檢；肝硬化誘因?yàn)橐腋?；乙肝病毒定量結(jié)果符合抗病毒治療指征；依從性良好，能夠完整接受預(yù)定方案治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他亞型病毒性肝炎；肝硬化已進(jìn)展至肝癌；合并藥物性肝病、遺傳性肝病、代謝性肝病等；嚴(yán)重腎功能不全；存在NAs用藥禁忌。

1.3 分組治療 分別依據(jù)挽救治療前患者H B V定量和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(A L T)水平將患者進(jìn)行分組。H B V定量分組截點(diǎn)：≥6.0 l g I U/m L為高定量 組；＜6.0 lgIU/mL為低定量組。ALT分組截點(diǎn)：A L T≥4倍上限為高轉(zhuǎn)氨酶組；＜4倍上限為低轉(zhuǎn)氨酶組[5]。入組的89例患者均全部采用替諾福韋酯單藥治療，300 mg/次，1次/d，連續(xù)用藥治療 96周，用藥期間定期入院復(fù)查肝功能和肝臟超聲[6]。

1.4 療效判定 本研究觀察指標(biāo)包括：H B V累積應(yīng)答率、乙型肝炎E抗原(H B e A g)累積轉(zhuǎn)換率和A L T累積復(fù)常率。H B V應(yīng)答判定標(biāo)準(zhǔn)：治療后H B V-D N A水平持續(xù)＜100 I U/m L。H B e A g轉(zhuǎn)換判定標(biāo)準(zhǔn)：治療后H B e A g陰性且乙型肝炎 E抗體(HBeAb)陽(yáng)性。ALT復(fù)常判定標(biāo)準(zhǔn)：治療后 ALT＜50 U/L[7]。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 28.0版本軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，符合正態(tài)分布方差齊的數(shù)據(jù)比較方法為兩樣本均數(shù)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用四格表χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同分組下兩組患者基線資料比較 本組8 9 例 患 者 中，男5 7 例、女3 2 例；平 均 年 齡(58.66±11.73)歲；平均病程(10.58±3.69)年；Child-Pugh分級(jí)A級(jí)41例、B級(jí)30例、C級(jí)18例。不同H B V定量和A L T分組情況下，各組基線資料見表1和表2。

2.2 不同分組下兩組患者治療效果比較 本組89例患者中，H B V累積應(yīng)答64例，占71.91%；H B e A g累積轉(zhuǎn)換32例，占35.96%；A L T累積復(fù)常 74例，占83.15%。低定量組與高定量組H B V累積應(yīng)答率、H B e A g累積轉(zhuǎn)換率、A L T累積復(fù)常率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。低轉(zhuǎn)氨酶組與高轉(zhuǎn)氨酶組H B V累積應(yīng)答率、H B e A g累積轉(zhuǎn)換率、A L T累積復(fù)常率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。見表4。

3 討論

當(dāng)前，病毒性肝炎仍然是全球重大公共衛(wèi)生問題。病毒性肝炎中最常見的為乙肝，乙肝長(zhǎng)期控制不利，將會(huì)隨著病程的延長(zhǎng)不可避免地出現(xiàn)不同程度的肝硬化。從導(dǎo)致肝硬化的誘因來(lái)看，歐美發(fā)達(dá)國(guó)家主要誘因是飲酒，即酒精性肝硬化；而我國(guó)由于乙肝人口數(shù)量較多，因此乙肝是肝硬化最主要的誘因，即肝炎后肝硬化[8]。目前，從臨床治療角度來(lái)看乙肝的理想結(jié)果是臨床治愈，又稱之為功能性治愈，主要體現(xiàn)在檢測(cè)不到H B V-D N A，HBeAg轉(zhuǎn)陰，肝臟炎癥緩解，組織病理學(xué)改善[9]。

長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)證實(shí)，治療H B V感染的有效藥物包括直接抗病毒藥物(D A A)和免疫調(diào)節(jié)劑，前者包括各種NAs；后者主要為干擾素-α。NAs是目前抗H B V的首選藥物，國(guó)內(nèi)過(guò)去最常用的藥物為拉夫米定、阿德福韋酯等。然而，早期應(yīng)用的N A s隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)易出現(xiàn)耐藥性，且聯(lián)合用藥治療肝炎后肝硬化效果有限，因此近年來(lái)各大指南均推薦直接采用新一代N A s——替諾福韋酯作為抗H B V的首選用藥[10]。替諾福韋酯是一種新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其活性成分替諾福韋雙磷酸鹽可通過(guò)直接競(jìng)爭(zhēng)性地與天然脫氧核糖底物相結(jié)合而抑制病毒聚合酶來(lái)阻止病毒復(fù)制。相關(guān)研究顯示，替諾福韋酯抗病毒效能優(yōu)于拉夫米定、阿德福韋酯等，而且耐藥性較低[11]。

表1 高定量組和低定量組患者基線資料比較

表2 高轉(zhuǎn)氨酶組和低轉(zhuǎn)氨酶組患者基線資料比較

表3 高定量組和低定量組患者治療效果比較

表4 高轉(zhuǎn)氨酶組和低轉(zhuǎn)氨酶組患者治療效果比較

本研究中，我們旨在探討替諾福韋酯在乙型病毒性肝炎合并肝硬化患者挽救治療中的應(yīng)用效果，我們分別從不同H B V定量和A L T水平角度進(jìn)行探討。結(jié)果顯示，H B V累積應(yīng)答率為71.91%；H B e A g累積轉(zhuǎn)換率為35.96%；A L T累積復(fù)常率為83.15%，整體上看替諾福韋酯的挽救治療效果顯著。而從不同H B V定量和A L T水平之間患者的療效比較來(lái)看，低定量組與高定量組療效存在差異；而低轉(zhuǎn)氨酶組與高轉(zhuǎn)氨酶組療效接近。這說(shuō)明低定量組患者獲得的治療效果更顯著，這一點(diǎn)可作為療效判定的依據(jù)。

綜上所述，替諾福韋酯作為乙肝合并肝硬化拉夫米定抗病毒治療失敗后的挽救治療用藥效果較為顯著，尤其是低病毒定量患者獲益更為明顯。