橋本甲狀腺炎對甲狀腺乳頭狀癌患者頸淋巴結(jié)清掃程度及預(yù)后的影響

肖 敏, 周 戌, 李三榮, 趙 強

(1. 湖北省武漢市紅十字會醫(yī)院 甲乳外科, 湖北 武漢, 430012;2. 湖北省武漢市漢口醫(yī)院 康復(fù)科, 湖北 武漢, 430015)

甲狀腺乳頭狀癌(PTC)是最常見的甲狀腺癌類型，約占所有確診甲狀腺癌的80%[1]。橋本甲狀腺炎(HT)又稱慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，是較常見的甲狀腺自身免疫性疾病。研究[2]表明HT是促使PTC發(fā)生或發(fā)展的獨立危險因素，但與單純PTC相比，伴發(fā)HT的PTC患者常表現(xiàn)出良好的預(yù)后，如頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)較少，復(fù)發(fā)率較低[3]。最近的一項研究[4]表明，伴隨HT的PTC與清掃淋巴結(jié)數(shù)(LNY)增加有關(guān)。因而，除轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)數(shù)(PLN)外，有必要比較頸淋巴結(jié)清掃程度，從而減少因手術(shù)范圍不同而引起的研究偏倚。本研究評估伴隨HT的PTC與更廣泛的外科淋巴結(jié)清掃以及良好的臨床結(jié)果的相關(guān)性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性研究，納入2013年1月—2015年12月武漢市紅十字會醫(yī)院甲乳外科病房收治的PTC患者180例。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 行甲狀腺全切除術(shù)并行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)(CLND)者; ② 手術(shù)后組織病理學(xué)診斷為PTC或伴HT者。HT的病理診斷標(biāo)準(zhǔn): 在正常甲狀腺組織中，存在彌漫性淋巴細胞和漿細胞浸潤，以及淋巴濾泡或反應(yīng)性生發(fā)中心形成。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移，美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)第8版TNM分期中N1b患者; ② 解剖少于3個淋巴結(jié)者; ③ 既往有甲狀腺手術(shù)史或甲狀腺癌病史者。所有患者均簽署知情同意書，且通過武漢市紅十字會倫理委員會審核并獲得批準(zhǔn)，批準(zhǔn)文號201402。

1.2 方法

收集患者相關(guān)資料，包括年齡、性別、術(shù)前游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺素(TSH)水平以及術(shù)后是否伴發(fā)HT、腫瘤直徑、多灶性、甲狀腺外浸潤、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。血清FT3、FT4、TSH的正常范圍依次為3.10～6.80 pmol/L、12.00～22.00 pmol/L和0.27～4.20 mIU/L。多灶性是指甲狀腺內(nèi)有2個或多個腫瘤灶。對于多灶性腫瘤，腫瘤直徑是指所有腫瘤病灶直徑之和[5]。轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)比率(LNR)=PLN/LNY×100%。根據(jù)初始治療反應(yīng)，采用2015年美國甲狀腺學(xué)會(ATA)指南評估動態(tài)風(fēng)險分層(DRS)。術(shù)后隨訪5年，評估PTC患者結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)/持續(xù)性疾病的風(fēng)險因素，比較2組患者無病生存期(DFS)。

1.3 DRS分類及臨床轉(zhuǎn)歸標(biāo)準(zhǔn)

DRS根據(jù)血清甲狀腺球蛋白(Tg)、血清甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)水平和影像學(xué)(頸部超聲、131I全身顯像和胸部CT等)檢查分為反應(yīng)良好(ER)、反應(yīng)不確切(IDR)、生化反應(yīng)欠佳(BIR)、結(jié)構(gòu)反應(yīng)欠佳(SIR)[6]。ER是指影像學(xué)陰性，刺激性Tg<1.0 ng/mL或抑制性Tg<0.2 ng/mL; IDR是指無充足的影像學(xué)證據(jù)，刺激性Tg 1.0～<10.0 ng/mL或抑制性Tg 0.2～<1.0 ng/mL; BIR是指影像學(xué)陰性，但刺激性Tg≥10.0 ng/mL或抑制性Tg≥1.0 ng/mL或TgAb值上升; SIR是指有影像學(xué)證據(jù)證明持續(xù)或新發(fā)病灶的存在[7]。結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)/持續(xù)性疾病指經(jīng)細胞學(xué)或組織病理學(xué)檢查證實的初始治療后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性病灶和/或影像學(xué)檢查中出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移性病灶，血清Tg陽性。DFS為從初次手術(shù)到發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)/持續(xù)性疾病的時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。采用t檢驗、Mann-WhitneyU檢驗、Pearson卡方檢驗和Fisher檢驗比較2組患者的臨床病理特征和DRS。應(yīng)用受試者工作特征(ROC)曲線評估PLN、LNY和LNR預(yù)測結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)/持續(xù)性疾病的價值及最佳界值點，并進一步通過Cox比例風(fēng)險模型評估結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)/持續(xù)性疾病的風(fēng)險因素。在單因素分析中,P<0.10的變量被認為是顯著的，進入多因素分析。采用Kaplan-Meier法構(gòu)建DFS曲線, Log-rank檢驗比較2組DFS。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 PTC伴HT患者的臨床病理特征和HT

對頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和清掃程度的影響180例PTC中, 55例(30.55%)PTC患者術(shù)后病理診斷提示合并HT。所有患者平均年齡(52.29±10.49)歲，女144例(80.00%), 平均原發(fā)腫瘤大小1.2 cm, 多灶、甲狀腺外侵犯和頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為30.00%、30.55%和65.55%。2組患者年齡、原發(fā)腫瘤大小、多灶性、甲狀腺外侵犯、頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組患者術(shù)前血清FT4和TSH水平無差異，但PTC伴發(fā)HT組FT4更低，TSH更高。2組轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)中位數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 但HT患者的LNY高于無HT患者, LNR低于無HT患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 2組患者臨床病理特征

2.2 2組患者DRS分類和臨床轉(zhuǎn)歸

根據(jù)初始治療反應(yīng)，對2組患者DRS分類進行了比較，其中PTC伴HT組反應(yīng)良好為41例(74.54%), PTC不伴HT組為90例(72.00%); 3例(5.46%)伴發(fā)HT患者和7例(5.60%)不伴HT患者出現(xiàn)結(jié)構(gòu)反應(yīng)欠佳。2組患者各風(fēng)險分層比率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。術(shù)后隨訪5年, PTC伴HT組有1例(1.82%)出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)/持續(xù)性疾病，而PTC不伴HT組有16例(12.80%)出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)/持續(xù)性疾病。PTC伴HT組患者的DFS優(yōu)于PTC不伴HT組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.12, 95%CI為0.04～0.32,P=0.012)。見圖1。

圖1 2組患者的DFS比較

表2 2組患者動態(tài)風(fēng)險分層[n(%)]

2.3 轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)狀態(tài)和伴發(fā)HT對結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)/持續(xù)性疾病風(fēng)險的影響

PLN、LNY、LNR與臨床轉(zhuǎn)歸的ROC曲線見圖2。

圖2 PLN、LNY、LNR與臨床轉(zhuǎn)歸的ROC曲線

PLN、LNY、LNR曲線下面積分別為0.890(95%CI為0.824～0.955)、0.716(95%CI為0.615～0.817)、0.902(95%CI為0.846～0.958), 約登指數(shù)最大值分別為2.00、11.00和0.24, 3個變量均是結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)/持續(xù)性疾病的可能危險因素，納入Cox回歸分析。在單因素分析中，年齡(≥55歲)、腫瘤直徑(>1 cm)、多灶性、PLN(>2枚)、LNR(>0.4)、伴發(fā)HT與結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)/持續(xù)性疾病顯著相關(guān)。多因素分析顯示，年齡(≥55歲)、PLN(>2枚)和LNR(>0.4)與結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)/持續(xù)性疾病顯著相關(guān)，而伴發(fā)HT與結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)/持續(xù)性疾病的低風(fēng)險顯著相關(guān)。見表3。

表3 PTC患者結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)/持續(xù)性疾病危險因素的單因素和多因素Cox回歸分析[n(%)]

3 討 論

本研究結(jié)果表明，與不伴HT的PTC患者相比，PTC伴HT患者具有更長的DFS, 并且預(yù)期可獲得更好的臨床結(jié)果。雖然2組轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)數(shù)無差異，但伴發(fā)HT的PTC患者清掃淋巴結(jié)數(shù)顯著增多，因此轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的比率低于不伴HT的PTC患者。多因素Cox回歸分析顯示, PLN與結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)/持續(xù)性疾病無關(guān)，而LNR顯著增高了結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)/持續(xù)性疾病的風(fēng)險。在調(diào)整淋巴結(jié)狀態(tài)后，伴發(fā)HT仍然顯著降低了結(jié)構(gòu)性持續(xù)復(fù)發(fā)/持續(xù)性疾病的風(fēng)險。

盡管PTC具有惰性的生物學(xué)行為和良好的預(yù)后，但30%～60%患者在確診時伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且多見于頸部中央?yún)^(qū)[8]。研究[9]表明，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響甲狀腺癌預(yù)后的主要因素之一，并與預(yù)后不良相關(guān)。目前, HT對頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響尚存爭議[10-11]。QU H等[12]對21項回顧性研究和4項前瞻性研究涉及的7 000余例患者進行大型薈萃分析顯示, HT對頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有保護作用(OR=0.70), 而男性、腫瘤直徑>5 mm、多灶性、包膜浸潤、甲狀腺外浸潤和側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)受累有關(guān)。KIM H S等[13]則報道了不同的研究結(jié)果，即HT既不是頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陽性預(yù)測因子，也不是陰性預(yù)測因子，HT與頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險無明顯關(guān)聯(lián)。然而，以上研究均基于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、大小和淋巴結(jié)外侵犯等因素，未將LNY納入考慮。最新的一項研究[14]顯示, LNY能反映淋巴結(jié)實際清掃程度，是患者生存期的負性相關(guān)因素。本研究結(jié)果雖未顯示HT對頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的保護作用，但與不伴HT的患者相比，伴發(fā)HT的PTC患者LNY更高，提示HT組中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)腫大較為常見。由于HT是一種自身免疫性疾病，因此在該病早期，局部淋巴結(jié)會發(fā)生自身反應(yīng)性T和B細胞的克隆性增殖，導(dǎo)致頸部淋巴結(jié)增大[15], 但這種增大的淋巴結(jié)常見于雙側(cè)，術(shù)前超聲檢查多無微小鈣化、融合征和囊性區(qū)等轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)特征性改變[16], 術(shù)后病理證實主要為反應(yīng)性增生，說明在外科手術(shù)中肉眼發(fā)現(xiàn)的一部分腫大淋巴結(jié)實際上是假陽性，但這可能導(dǎo)致了外科醫(yī)生在術(shù)中完全清除受累的淋巴結(jié)，從而改善PTC患者的臨床結(jié)果。但作者并不主張每例PTC患者在缺乏臨床證據(jù)的情況下進行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，而應(yīng)根據(jù)術(shù)前影像學(xué)檢查和術(shù)中發(fā)現(xiàn)明確淋巴結(jié)清掃范圍，以減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。

最新的流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(SEER數(shù)據(jù)庫)[17]顯示, PTC患者5年生存率高達98%, 因此對于PTC預(yù)后的研究應(yīng)更多地注意其復(fù)發(fā)風(fēng)險的問題。AJCC制定的TNM分期一直被指南推薦用于評估PTC患者的死亡風(fēng)險，但預(yù)測結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)或持續(xù)性疾病風(fēng)險的能力較差[18]。隨著對于風(fēng)險分層的重視, 2015年ATA正式推薦DRS用于分化型甲狀腺癌的術(shù)后隨訪。本研究中，盡管2組患者在DRS各分類的比率無顯著差異，但伴發(fā)HT的患者中屬于ER類的比率高于不伴HT的PTC患者，并且SIR類的比率較低。本研究多因素Cox回歸分析顯示，伴發(fā)HT能顯著降低結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)/持續(xù)性疾病的風(fēng)險。

綜上所述，年齡(≥55歲)、PLN(>2枚)和LNR(>0.4)是PTC患者結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)/持續(xù)性疾病的獨立危險因素。在調(diào)整淋巴結(jié)狀態(tài)后，伴發(fā)HT的PTC患者具有更好的臨床結(jié)果，因此HT本身是PTC患者的有利預(yù)后因素。