Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良合并擴(kuò)張型心肌病的臨床特征分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

古帥鑫，陳立杰

Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(Becker muscular dystrophy，BMD)是由DMD基因突變導(dǎo)致編碼的dystrophin異常所致的X連鎖隱性遺傳病，因此男性多見(jiàn)，全球患病率為每10萬(wàn)名男性中1.53(95%CI0.26-8.94)[1]。BMD的臨床癥狀與同樣由于DMD基因變異引起的Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良(Duchenne muscular dystrophy，DMD)相似，但DMD中dystrophin幾乎缺如，而B(niǎo)MD的dystrophin是分子量的改變或蛋白含量減少，由此骨骼肌癥狀往往較輕，也更具異質(zhì)性[2]。DMD患者在童年時(shí)期就難以行走，十幾歲開(kāi)始依賴輪椅，在青少年時(shí)期繼續(xù)失去上肢功能，并逐漸需要更多的輔助通氣，心肌病通常在14至15歲時(shí)出現(xiàn)。盡管最近的研究心肺功能管理的改善正在延長(zhǎng)患者的壽命，但早逝仍然通常在30歲時(shí)發(fā)生。一般來(lái)說(shuō)，與DMD患者相比BMD發(fā)病較遲，平均發(fā)病時(shí)間為12歲，行動(dòng)力的喪失被推遲到生命的第3個(gè)十年，心臟受累情況各不相同，并且整體預(yù)期壽命更長(zhǎng)[3]。BMD患者心臟受累可能先于骨骼肌的衰退，心臟癥狀的發(fā)作和嚴(yán)重程度與骨骼肌病無(wú)關(guān)，是亞臨床或輕度BMD患者的主要臨床特征[4]，但合并擴(kuò)張型心肌病者較罕見(jiàn)。本文收集分析了1例合并擴(kuò)張型心肌病的Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良患者的臨床資料并進(jìn)行了隨訪，結(jié)果如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 患者男，33歲，河南人，因“四肢無(wú)力2 y，發(fā)作性胸悶、心慌1 y余”來(lái)我院就診。2 y前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)四肢無(wú)力，伴肌肉疼痛，不能耐受長(zhǎng)時(shí)間活動(dòng)及重體力活動(dòng)，無(wú)頭暈頭痛，無(wú)肌肉萎縮，無(wú)大小便障礙，未重視、未治療。1 y前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)作性胸悶、心慌，休息時(shí)好轉(zhuǎn)，偶有間斷劍突下不適，多于夜間及休息時(shí)出現(xiàn)、活動(dòng)后加重。后就診于我院心內(nèi)科，查心臟彩超提示擴(kuò)張型心肌病樣改變：左心增大，二尖瓣輕度關(guān)閉不全，三尖瓣輕度關(guān)閉不全，左心功能下降(收縮+舒張)(左房40 mm，左室67 mm，EF值35%)；動(dòng)態(tài)心電圖示：(1)基礎(chǔ)心律為竇性心律，全程平均心率、最低心律及最高心率均在正常范圍；(2)偶發(fā)室性早搏；(3)持續(xù)性ST-T改變，未見(jiàn)明顯異常的動(dòng)態(tài)變化；(4)心率變異率在正常范圍內(nèi)。診斷為：(1)擴(kuò)張型心肌病：二尖瓣中度關(guān)閉不全 陣發(fā)性室速 心功能Ⅳ級(jí)；(2)腔隙性腦梗死；(3)鼻咽新生物；(4)左側(cè)聲帶麻痹。給予“阿司匹林腸溶片、雅施達(dá)、倍他樂(lè)克、萬(wàn)爽力、能氣郎、呋塞米、螺內(nèi)酯”等藥物治療好轉(zhuǎn)后出院。4 m前因陣發(fā)性胸悶、氣喘，休息不能緩解，再次就診于心內(nèi)科，查心肌酶示：肌鈣蛋白T 0.02 ng/ml；肌酸激酶1029 U/L；肌酸激酶同工酶24 U/L，經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診后轉(zhuǎn)入我科行肌肉活檢，結(jié)果提示不排除肌營(yíng)養(yǎng)不良，今為求進(jìn)一步治療再次來(lái)我科就診。發(fā)病以來(lái)，神志清，精神可，飲食睡眠可，大小便正常，近1 y體重下降15 kg。既往1 y前因“聲音嘶啞”就診于我院，診斷為：(1)左側(cè)聲帶麻痹；(2)鼻咽新生物。治療好轉(zhuǎn)后出院。家族史：家族中無(wú)與患者類似疾病，無(wú)家族遺傳病史。入院體格檢查：體溫36.5 ℃；脈搏98次/min；呼吸24次/min；血壓120/72 mmHg。

查體：神志清，精神可，自主體位，腦神經(jīng)無(wú)異常，周身無(wú)肌肉萎縮及假性肌肥大，四肢肌張力降低，四肢肌力5級(jí)，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，快復(fù)輪替試驗(yàn)正常，雙側(cè)跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，Romberg征陰性，無(wú)不自主運(yùn)動(dòng)，步態(tài)正常，走“一”字正常，深淺感覺(jué)正常，生理反射存在，病理反射未引出。

1.2 入院后輔助檢查

1.2.1 常規(guī)及實(shí)驗(yàn)室檢查 肌酶譜提示：肌酸激酶761 U/L(參考值39～308 U/L)，心肌損傷標(biāo)志物：超敏肌鈣蛋白T 0.019(0～0.1 ng/ml)、肌酸激酶同工酶 3.47(0～4.94 ng/ml)、肌紅蛋白 43.58(0～100 ng/ml)、B型鈉尿肽前體 46.59(0～97.3 pg/ml)，既往肌酶及心肌損傷標(biāo)志物變化見(jiàn)表1，血脂：高密度脂蛋白 0.84 mmol/L(>0.91 mmol/L)，余未見(jiàn)異常。心臟彩超示：擴(kuò)張型心肌病樣改變，左心稍大，二尖瓣少量反流，左室功能下降(收縮+舒張)(左房徑36 mm，左室徑56 mm，EF值 45%)，既往心臟彩超變化見(jiàn)表2；肝膽胰脾彩超：肝實(shí)質(zhì)彌漫性回聲改變(脂肪肝)。胸部CT：未見(jiàn)明顯異常。普通心電圖：正常范圍心電圖。雙下肢MRI肌肉平掃示(見(jiàn)圖1)：雙側(cè)大腿外形基本對(duì)稱，皮下及肌肉軟組織形態(tài)信號(hào)未見(jiàn)明顯異常。(1)雙膝關(guān)節(jié)腔少量積液；(2)右側(cè)脛骨前方軟組織磁敏感偽影。

表1 肌酶及心肌損傷標(biāo)志物變化(括號(hào)內(nèi)為正常參考值范圍)

表2 心臟彩超變化

圖1 雙腿肌肉平掃。T2 肌肉組織未見(jiàn)明顯異常

1.2.2 肌肉病理活檢 左側(cè)肱二頭肌病理活檢提示(見(jiàn)圖2)：HE及GT染色肌束衣內(nèi)結(jié)締組織及脂肪組織稍增生，肌間小血管壁無(wú)增厚，管腔無(wú)狹窄，未見(jiàn)異常物質(zhì)沉積，局部結(jié)締組織內(nèi)少量炎細(xì)胞浸潤(rùn)。肌朿內(nèi)局部肌內(nèi)衣稍増生，肌纖維大小不均勻，可見(jiàn)萎縮肌纖維，呈角形或圓形，散在分布，可見(jiàn)個(gè)別肌纖維壞死、吞噬，局部肌纖維核內(nèi)移增加，可見(jiàn)固縮核團(tuán)塊，未見(jiàn)典型和不典型RRF。NADH和SDH染色顯示少量肌纖維呈蟲(chóng)蝕樣或靶樣；NSE、PAS染色未見(jiàn)明顯異常；ORO染色局部肌纖維內(nèi)脂滴略增多。所見(jiàn)病理改變無(wú)明顯特異性，但Dystrophin-N免疫組化呈陰性，請(qǐng)結(jié)合臨床綜合診斷并除外肌營(yíng)養(yǎng)不良。

圖2 左側(cè)肱二頭肌病理活檢。HE染色(①×100，②×200)

免疫組化：Dystrophin-N(-)，Dystrophin-R(膜+)，α-Sarcoglycan(膜+)，β-Sarcoglycan(膜+)，γ-Sarcoglycan(膜弱+)，δ-Sarcoglycan(膜+)，Desmin(+)，Spectrin(膜+)，Utrophin(小血管周?chē)?)，CD3(個(gè)別細(xì)胞+)，CD4(個(gè)別細(xì)胞+)，CD8(個(gè)別細(xì)胞+)，CD20(-)，CD68(散在少量陽(yáng)性細(xì)胞)。

1.2.3 基因檢查 采用多重連接酶擴(kuò)增反應(yīng)技術(shù)結(jié)合毛細(xì)管電泳方法，分析了患者DMD基因79個(gè)外顯子的缺失或重復(fù)情況，分析結(jié)果：患者DMD基因第10-18外顯子缺失。分析意見(jiàn)：患者為DMD基因第10-18外顯子缺失導(dǎo)致的貝氏肌營(yíng)養(yǎng)不良。

1.2.4 治療及隨訪 患者自2018年6月起便院外規(guī)律服用輔酶Q10、鹽酸曲美他嗪片、ACEI，β-受體阻滯劑，醛固酮受體拮抗劑，利尿劑，伊伐布雷定片等維持治療，隨訪至2020年7月16日，患者偶爾出現(xiàn)輕度肌肉酸痛、無(wú)力及咳嗽、胸悶癥狀，休息后可自行緩解，未再因心臟或肌肉癥狀加重而住院，日?？蓮氖螺p體力勞動(dòng)，NYHA心功能Ⅱ級(jí)。

2 討 論

DMD基因是人類基因組中最大的蛋白質(zhì)編碼基因，存在于X染色體上。該基因由79個(gè)外顯子組成，主要在心肌，平滑肌和骨骼肌中表達(dá)[3]。DMD基因編碼的dystrophin是一種位于肌纖維膜或肌膜下的低豐度蛋白，由如下四個(gè)主要結(jié)構(gòu)域組成：將其錨定至細(xì)胞內(nèi)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的氨基末端結(jié)構(gòu)域，長(zhǎng)而有彈性的桿結(jié)構(gòu)域，將細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞骨架與細(xì)胞外基質(zhì)連接的富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域，以及羧基末端[4]。該患者免疫組化染色提示 Dystrophin-N呈陰性，有研究表明位于N端基因的缺失可能會(huì)導(dǎo)致較早年齡發(fā)生心臟受累[5]。在功能上，dystrophin被認(rèn)為作為抗dystrophin相關(guān)蛋白復(fù)合物(DAPC)的一部分，通過(guò)將收縮產(chǎn)生的力傳遞到細(xì)胞外基質(zhì)而起到分子減震器的作用。DMD和BMD中經(jīng)常觀察到的認(rèn)知障礙也可以通過(guò)神經(jīng)元中dystrophin表達(dá)的改變來(lái)解釋[3]。

DMD和BMD的損傷機(jī)制是多方面而復(fù)雜的。研究表明，膜損傷和鈣離子內(nèi)流是病理的關(guān)鍵，并得到了電子顯微鏡證據(jù)的支持，神經(jīng)元型一氧化氮合酶和一氧化氮的損失以及活性氧和活性氮的增加也起著一定作用[6]。對(duì)具有導(dǎo)致DMD樣表型基因突變的mdx小鼠進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，肌肉收縮是發(fā)生初始肌肉損傷所必需的條件[7]。突變導(dǎo)致肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白的功能受損使肌膜更脆弱并且更容易因肌肉收縮而損害，導(dǎo)致膜上產(chǎn)生小裂口。細(xì)胞外鈣通過(guò)這些小裂口進(jìn)入肌肉纖維，進(jìn)而激活鈣激活的蛋白酶，導(dǎo)致蛋白質(zhì)降解[8]。心肌細(xì)胞中dystrophin蛋白的缺陷或缺失會(huì)通過(guò)類似的途徑導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病(Dilatedcardiomyopathy，DCM)。心肌纖維化開(kāi)始于DMD的左室壁和BMD的右室壁，開(kāi)始于心外膜，并進(jìn)展到心內(nèi)膜。它逐漸擴(kuò)散到心室壁的大部分外半部。這種纖維化模式是肌營(yíng)養(yǎng)不良癥所特有的。心肌纖維化與年齡相關(guān)，且這種相關(guān)性不受肌營(yíng)養(yǎng)不良類型的影響[9]。纖維化區(qū)將逐漸伸展，變薄，失去收縮性，并導(dǎo)致DCM。

未患病的骨骼肌是由橫截面上大小相對(duì)均勻、呈多邊形的纖維組成，相鄰肌纖維之間幾乎沒(méi)有肌內(nèi)結(jié)締組織分隔。DMD肌肉以不同程度的萎縮、肥大、壞死、再生和肌內(nèi)膜纖維化為特征，并伴有巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)則比較多變，在疾病后期，肌纖維在很大程度上被纖維脂肪組織所取代。在BMD中，骨骼肌病理與年齡相匹配的DMD患者相似，但較后者輕[10]。該患者肱二頭肌病理活檢結(jié)果與BMD肌肉病理相符，但病理改變無(wú)明顯特異性，有研究報(bào)道，DMD和BMD整個(gè)病理變化的頻譜還可以在各種基因型的先天性和肢帶性肌營(yíng)養(yǎng)不良中觀察到[11]，這表明肌肉病理對(duì)BMD診斷的價(jià)值有限。通過(guò)dystroplin抗體對(duì)肌肉組織進(jìn)行免疫組化染色，可以觀察到肌細(xì)胞膜上蛋白的表達(dá)情況，進(jìn)而能夠區(qū)分DMD、BMD和LCMD等不同類型，這對(duì)于臨床表現(xiàn)，病理難以明確診斷的患者進(jìn)行明確診斷，鑒別診斷，判斷預(yù)后，正確地進(jìn)行遺傳咨詢具有重要意義[12]。該患者最終通過(guò)免疫組化染色發(fā)現(xiàn)Dystrophin-N呈陰性，進(jìn)而診斷為Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良。該患者雙下肢肌肉MRI檢查未見(jiàn)明顯異常，但有研究表明，在Becker肌營(yíng)養(yǎng)不良癥脂肪浸潤(rùn)之前，肌肉MRS可檢測(cè)到PDE/ATP比值升高，這為BMD早期診斷提供了思路[13]。

DCM是一類既有遺傳又有非遺傳原因造成的復(fù)合型心肌病，以左室、右室或雙心腔擴(kuò)大和收縮功能障礙等為特征，通常經(jīng)二維超聲心動(dòng)圖診斷，臨床常用診斷標(biāo)準(zhǔn)為左心室舒張期末內(nèi)徑(LVEDd)>5.0 cm(女性)和>5.5 cm(男性)[14]。該患者多次復(fù)查心臟彩超結(jié)果均符合擴(kuò)張型心肌病的診斷。BNP水平是監(jiān)測(cè)DCM進(jìn)展的一個(gè)有價(jià)值的臨床工具。在DMD所致擴(kuò)心病中，BNP與射血分?jǐn)?shù)、短軸縮短率或左心室內(nèi)徑等指標(biāo)相關(guān)。隨著心功能的恢復(fù)，該患者Pro-BNP逐漸下降并恢復(fù)至正常水平。BNP在DMD所致的DCM的心功能評(píng)價(jià)上可能也有著監(jiān)測(cè)作用，但需要注意的是DMD/BMD的BNP水平低于特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病患者[15]。該患者乳酸脫氫酶，肌酸激酶同工酶多次測(cè)量均在正常范圍內(nèi)，故未列出，肌酸激酶始終高于正常值，這是由于肌膜通透性的增加使肌肉蛋白從肌纖維滲漏到血清中，只有隨著肌肉質(zhì)量的減少肌酸激酶水平才會(huì)下降。肌鈣蛋白T連續(xù)監(jiān)測(cè)始終高于正常值，這可能與心肌持續(xù)活動(dòng)的特殊性有關(guān)，造成心肌細(xì)胞的持續(xù)性損傷，故對(duì)于肌鈣蛋白持續(xù)升高，提示持續(xù)心肌損傷的患者，應(yīng)考慮肌肉本身病變的可能。本例BMD患者動(dòng)態(tài)心電圖提示偶發(fā)室早，但隨著纖維化的進(jìn)展，可能會(huì)出現(xiàn)更嚴(yán)重的心律失常，包括心房顫動(dòng)、房室傳導(dǎo)阻滯、室性心動(dòng)過(guò)速和心室顫動(dòng)[4]，因此應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)。

BMD目前仍然沒(méi)有治愈的手段。DMD的標(biāo)準(zhǔn)治療方案仍然是皮質(zhì)類固醇激素，糖皮質(zhì)激素可增加肌肉力量，延長(zhǎng)獨(dú)立運(yùn)動(dòng)，延緩心肌病的發(fā)作，改善肺功能并減少脊柱側(cè)彎的發(fā)生率[16]，在一項(xiàng)個(gè)案中還改善了伴有擴(kuò)張型心肌病的BMD患者的心衰癥狀[17]。但糖皮質(zhì)激素所帶來(lái)的臨床改善只是暫時(shí)的，并且還存在著體重增加，白內(nèi)障和骨折在內(nèi)的副作用[18]?；蛑委熀图?xì)胞替代治療能夠糾正突變或替換骨骼肌和心肌中功能障礙或缺陷的蛋白，顯得非常有前景。在DMD基因治療方面，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了一種通過(guò)跳過(guò)外顯子51來(lái)恢復(fù)開(kāi)放閱讀框架的突變特異性療法，另外還有數(shù)項(xiàng)基因療法的臨床試驗(yàn)也正在開(kāi)展中[2，19]。一項(xiàng)使用人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療BMD家系成員的研究證明了該方法的安全性，和持續(xù)了12 w的治療效益，雖然該實(shí)驗(yàn)缺少長(zhǎng)期隨訪，但提供了一種潛在的治療肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的細(xì)胞療法[20]。在DMD/BMD所導(dǎo)致的擴(kuò)張型心肌病的治療上，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)ACEI，β-受體阻滯劑等可改善DCM的心功能或減慢心肌纖維化的進(jìn)程，且心力衰竭治療的盡早開(kāi)始可能會(huì)延遲左室功能障礙的進(jìn)展[21～23]。該患者通過(guò)院外長(zhǎng)期服用ACEI，β-受體阻滯劑等藥物，心功能維持在NYHA心功能Ⅱ級(jí)，未進(jìn)一步惡化，該患者服用的其他藥物可能有效，但尚未有明確的證據(jù)支持。

總結(jié)及展望：以肢體無(wú)力為首發(fā)因素，且肌酶明顯升高的男性擴(kuò)張型心肌病患者，應(yīng)考慮Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良的可能。對(duì)于骨骼肌癥狀較輕的Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良伴擴(kuò)張型心肌病患者，心臟受累對(duì)患者的影響可能更大，ACEI和β-受體阻滯劑治療有效，然而，隨著患者年齡的增長(zhǎng)和疾病的進(jìn)展，病情仍然可能會(huì)惡化，基因治療和細(xì)胞替代治療的研究顯得十分重要。