血清甲狀腺抗體水平對腦梗死分型以及血管狹窄分布預(yù)測的研究

余愛勇，楊 柳，趙迎春，陳 晟，彭 亮，婁曉麗，孫建軍，趙玉武

甲狀腺抗體包括甲狀腺球蛋白抗體(Anti-thyroid autoantibodies，TGAb)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(antithyroid peroxidase autoantibody，TPOAb)、促甲狀腺素受體抗體(Thyrotropin receptor antibody，TRAb)。甲狀腺抗體與腦梗死有關(guān)，2014年一項研究發(fā)現(xiàn)急性缺血性卒中伴甲狀腺抗體陽性組患者較正常組的神經(jīng)功能受損體征明顯，并且預(yù)后更差[1]。2016年學(xué)者發(fā)現(xiàn)甲狀腺抗體可以輕微的增加腦卒中的發(fā)生率[2]。甲狀腺抗體與腦血管狹窄有關(guān)。腦梗死TOAST分型的影響因素中是否有甲狀腺抗體的參與？甲狀腺抗體對顱內(nèi)、顱外血管的影響有無區(qū)別？目前均尚無研究。因此，本研究擬以未使用甲狀腺素治療的甲狀腺抗體升高的患者為研究對象，揭示甲狀腺抗體的升高與腦梗死分型、血管狹窄分布的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選擇自2017年1月1日～2019年8月31日在上海市松江區(qū)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的患者。在總體人群中，約(13.0±0.4)%人群TPOAb陽性，(11.5±0.5)%人群TGAb陽性[2]，甲狀腺抗體升高組，將 TPOAb≥50 IU/ml者入組，(正常值為0～34 IU/ml)，共搜集158例患者，均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差為210.58±164.98，變異系數(shù)為0.783；將TGAb≥230 IU/ml者入組，(正常值為0～115 IU/ml)，共搜集到156例患者，均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差為(765.53±955.509)，變異系數(shù)為1.248；將TRAb≥2 IU/L者入組(正常值為0～1.75 IU/L)，共搜集到26例患者，均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差為(6.52±7.226)，變異系數(shù)為1.108。交叉者合并后，共搜集到217例患者，從中挑選出診斷為腦梗死的患者，共計99例，列為甲狀腺抗體升高腦梗死組。將TPOAb<34 IU/ml，TGAb<115 IU/ml，TRAb<1.75 IU/L的患者，列為甲狀腺抗體正常腦梗死組，共357例患者。所有患者既往無甲狀腺疾病病史，未服用甲狀腺素類藥物治療。腦血管病診斷按照2016年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會《中國腦血管病診治指南與共識》[3]。所有患者在試驗前簽署知情同意書，經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)同意。

1.2 方法

1.2.1 代謝指標(biāo)評估 測定兩組患者的隨機(jī)血糖、糖化血紅蛋白、糖化白蛋白、果糖胺、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸。應(yīng)用羅氏e602免疫分析儀，采用電化學(xué)發(fā)光法，測定甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體、促甲狀腺素抗體水平。在我院檢驗科完成上述化驗，結(jié)果由醫(yī)院HIS系統(tǒng)導(dǎo)出。數(shù)據(jù)由雙人獨立錄入。

1.2.2 影像學(xué)檢查 (1)頭部MRI和MRA。1.5T雙梯度磁共振(GE-SIGNA EXCITE-HDx1.5T，GE USA)，患者取仰臥位，采用頭頸聯(lián)合線圈，橫斷面SE序列T1WI，F(xiàn)RFSE序列T2WI、FRFSE序列T2FLAIR及DWI成像，層厚7 mm、間隔1 mm，矢狀面FRFSE序列T1WI成像，層厚6 mm，間隔1 mm，3D-TOF MIP/VR重建。(2)頭部CTA。64排螺旋CT(CT 64 SLICE BRILLIANCE，飛利浦)，患者取仰臥位，橫斷面以平行于OM線為基線螺旋掃描，范圍從枕骨髁至顱頂平面，重建層厚5 mm和1.25 mm。靜脈團(tuán)注對比劑碘佛醇80 ml后，適時觸發(fā)CTA掃描，對比劑速率5 ml/s。MPR，VR重建。(3)全腦血管造影。1%利多卡因麻醉，利用Seldinger技術(shù)，患者右側(cè)股動脈穿刺置入動脈鞘，肝素持續(xù)沖洗，用單彎導(dǎo)管依次行雙側(cè)頸總動脈、頸內(nèi)動脈、鎖骨下動脈、椎動脈造影。每組各種檢查的完成例數(shù)(見表1)。

表1 兩組各種檢查的完成例數(shù)

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 運用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，基線資料中計量資料，采用Levene方差齊性檢驗，方差齊者采用兩獨立樣本t檢驗，方差不齊者采用兩獨立樣本秩和檢驗?；€資料中的計數(shù)資料、甲狀腺抗體升高和正常組血管病變和梗死部位特征、顱內(nèi)外動脈血管狹窄或閉塞陽性檢出率比較，計算百分比，列交叉表格，采用卡方檢驗。心源性栓塞和小動脈閉塞的獨立預(yù)測因子采用二項分類非條件Logistic回歸，P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基線資料對比 在女性性別，甲狀腺抗體升高組為68.69%(68/99)，甲狀腺抗體正常組為44.00%(94/357)，χ2=21.354，P=0.000。嗜煙，甲狀腺抗體升高組為17.17%(17/99)，甲狀腺抗體正常組為30.98%(66/357)，χ2=5.026，P=0.025。嗜酒，甲狀腺抗體升高組為10.10%(10/99)，甲狀腺抗體正常組為16.51%(35/357)，χ2=7.992，P=0.005。其余基線資料，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

表2 甲狀腺抗體升高組和甲狀腺抗體正常組患者基線資料

2.2 兩組患者梗死部位、梗死側(cè)別、病灶多發(fā)性以及血管狹窄多發(fā)性差別 兩組患者在前循環(huán)梗死還是后循環(huán)梗死，梗死灶累及左側(cè)還是右側(cè)方面，腦梗死病灶部位為多發(fā)性的病例、血管狹窄累及多支的病例數(shù)，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表3)。

2.3 兩組患者TOAST病因分型的區(qū)別 按照TOAST分型，在心源性栓塞，甲狀腺抗體升高組為17.17%(17/99)，甲狀腺抗體正常組為10.92%(39/357)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，χ2=4.352，P=0.037。大動脈粥樣硬化、甲狀腺抗體升高組為42.42%(42/99)，甲狀腺抗體正常組為60.78%(217/357)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，χ2=0.648，P=0.001。小動脈閉塞，甲狀腺抗體升高組為37.37%(37/99)，甲狀腺抗體正常組為26.89%(96/357)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，χ2=4.123，P=0.042(見表3)。

2.4 甲狀腺抗體升高組1089條血管和甲狀腺抗體正常組3927條血管狹窄陽性率比較 狹窄或閉塞血管的數(shù)目總計、前循環(huán)狹窄或閉塞血管的數(shù)目，大腦中動脈、大腦前動脈、頸內(nèi)動脈、椎動脈、基底動脈、大腦后動脈、后循環(huán)血管狹窄或閉塞數(shù)目統(tǒng)計中，兩組患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表3)。

表3 甲狀腺抗體升高組和甲狀腺抗體正常組血管病變和梗死部位特征

2.5 兩組患者整體顱內(nèi)動脈、顱外動脈血管狹窄或閉塞陽性檢出率比較 狹窄或閉塞的顱外動脈，甲狀腺抗體升高組為1.01%(6/594)，甲狀腺抗體正常組為1.45%(319/2142)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義χ2=85.621，P=0.000。狹窄或閉塞的顱內(nèi)動脈，甲狀腺抗體升高組為3.31%(36/1089)，甲狀腺抗體正常組為3.23%(127/3927)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，χ2=0.014，P=0.906(見表4)。

2.6 兩組患者顱內(nèi)外動脈各節(jié)段狹窄或閉塞陽性檢出率比較 顱內(nèi)動脈中，椎動脈顱內(nèi)段，甲狀腺抗體升高組為3.03%(6/198)，甲狀腺抗體正常組為0.70%(5/714)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義χ2=5.011，P=0.025。其余各節(jié)段動脈，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表4)。

表4 甲狀腺抗體升高和正常組7752段顱內(nèi)外動脈血管狹窄或閉塞陽性檢出率比較

2.7 心源性栓塞和小動脈閉塞的獨立預(yù)測因子 通過二元非條件Logistic回歸分析，校正所有變量后發(fā)現(xiàn)，甲狀腺抗體升高是心源性栓塞(OR=2.781，95%CI=1.198～6.293，P=0.034)、小動脈閉塞(OR=0.492，95%CI=0.392～0.820，P=0.013)的獨立預(yù)測因子(見表5)。

表5 心源性栓塞和小動脈閉塞的獨立預(yù)測因子

3 討 論

TGAb 與TPOAb是診斷自身免疫性甲狀腺疾病的常用指標(biāo)。高效價TPOAb可以激活Th1細(xì)胞，動脈粥樣硬化病灶處即存在大量Th1 細(xì)胞，促進(jìn)γ干擾素分泌，參與動脈的斑塊形成及破裂[4]。

目前已經(jīng)有甲狀腺抗體與血管狹窄有關(guān)的研究。37例煙霧病患者中，甲狀腺抗體升高9例(24.3%)。在具有侵略性癥狀(出血11例，大中風(fēng)9例，頻繁的TIA 1例)的21例患者中，8例患者(38.09%)甲狀腺抗體升高，在輕微癥狀的患者中，1例患者(6.2%)甲狀腺抗體升高。即免疫介導(dǎo)的過程的激活會影響煙霧病的生理病理[5]。351例患者，與非顱內(nèi)大動脈狹窄組相比，顱內(nèi)大動脈狹窄患者的甲狀腺抗體水平升高的比例更高(16.5% vs 3.9%，P<0.001)[6]。顱內(nèi)動脈狹窄患者TPO-Ab升高與負(fù)重塑相關(guān)。TPO-Ab可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞遷移，可能與顱內(nèi)動脈負(fù)重塑有關(guān)[7]。

本次研究甲狀腺抗體與腦梗死TOAST分型的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺抗體升高組發(fā)生心源性栓塞的比例、小動脈閉塞的比例高于甲狀腺抗體正常組。甲狀腺抗體升高組發(fā)生大動脈粥樣硬化的比例低于甲狀腺抗體正常組。在校正所有變量后發(fā)現(xiàn)，甲狀腺抗體升高是心源性栓塞、小動脈閉塞的獨立預(yù)測因子。有研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者甲狀腺抗體陽性率可高達(dá)16.7%，該比例遠(yuǎn)高于年齡及其他心血管疾病危險因素匹配的正常對照人群[8]。實驗研究顯示，房性心律失常小鼠自身免疫異常及甲狀腺功能紊亂的發(fā)生率較高[9]。Hu 等[10]認(rèn)為，免疫炎性反應(yīng)可能導(dǎo)致心房容積及房內(nèi)壓改變，增加心房顫動的發(fā)生率。

本研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺抗體升高對于患者在前循環(huán)梗死還是后循環(huán)梗死，梗死灶累及左側(cè)還是右側(cè)方面，腦梗死病灶部位是否為多發(fā)性的病例、血管狹窄是否累及多支的病例數(shù)、狹窄或閉塞血管的數(shù)目總計、前循環(huán)狹窄或閉塞血管的數(shù)目、后循環(huán)血管狹窄或閉塞數(shù)目，均無影響。

目前尚無甲狀腺抗體對顱內(nèi)外血管影響的對比研究，本研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺抗體升高組發(fā)生顱外動脈狹窄或閉塞的比例低，Tanaka 等[11]發(fā)現(xiàn)7例甲狀腺抗體水平升高的患者在頸內(nèi)動脈末端均發(fā)生狹窄或閉塞，該研究病例數(shù)少，且非病例對照研究。在對顱內(nèi)動脈節(jié)段局部影響的研究中發(fā)現(xiàn)，甲狀腺抗體升高組發(fā)生椎動脈顱內(nèi)段狹窄的比例高。

甲狀腺抗體升高組，很多患者合并甲狀腺功能減退，本研究未將甲狀腺功能減退因素考慮在內(nèi)，可能會對結(jié)果產(chǎn)生影響。Karch[2]對自身免疫性甲狀腺疾病患者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，在第1年和第5年卒中患病率無差別，因此認(rèn)為自身免疫性甲狀腺疾病診斷后，短期腦血管疾病患病率增高可能是由于繼發(fā)短暫性甲狀腺功能減退癥引起，而不是免疫效應(yīng)。