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    精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代下肝內(nèi)膽管癌的發(fā)病機(jī)制與臨床轉(zhuǎn)化

    2021-04-19 04:03:56尤文化
    臨床肝膽病雜志 2021年4期
    關(guān)鍵詞:膽管癌膽道單抗

    尤文化,梁 淵, 呂 凌

    1 南京醫(yī)科大學(xué) 生物醫(yī)學(xué)工程與信息學(xué)院, 南京 211166; 2 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝膽中心, 南京 210029

    1 肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)概述

    膽管癌,根據(jù)其解剖位置可以分為ICC、肝門部膽管癌和肝遠(yuǎn)端膽管癌[1]。ICC在東亞及東南亞國家高發(fā),其中泰國發(fā)病率最高,中國次之[2]。研究[3]表明,近年來,ICC的發(fā)病率和死亡率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)上升趨勢。ICC的確切病因仍不明確,可能的發(fā)病危險因素包括:乙型肝炎、丙型肝炎、肝內(nèi)膽管結(jié)石、肝吸蟲病、原發(fā)性硬化性膽管炎等[4]。淋巴結(jié)侵犯是影響ICC預(yù)后的獨立危險因素[5]。早期ICC患者無明顯臨床癥狀,病情進(jìn)展時才會出現(xiàn)黃疸、乏力、腹痛、惡心等。因此多數(shù)ICC患者在就診時就已經(jīng)處于進(jìn)展期,失去了接受根治性手術(shù)的機(jī)會。即使有機(jī)會行根治性手術(shù),其5年生存率依然只有30%~40%,復(fù)發(fā)率高達(dá)80%[6]。對于無法行手術(shù)切除的多數(shù)ICC患者,通常會行緩和性化療。目前,ICC的一線化療方案主要是吉西他濱與鉑類藥物聯(lián)用,但5年生存率低于5%。

    2 ICC的發(fā)病機(jī)制

    膽汁淤積、持續(xù)性的膽道炎癥是公認(rèn)的ICC經(jīng)典發(fā)病原因。慢性的膽道炎癥會導(dǎo)致膽汁酸信號的異常傳導(dǎo),刺激細(xì)胞生長因子分泌,損傷DNA修復(fù)功能,抑制抑癌基因,進(jìn)而形成了一種促癌的微環(huán)境。在這個微環(huán)境中,多條關(guān)鍵信號傳導(dǎo)通路如PI3K/AKT/mTOR失調(diào),促進(jìn)膽管上皮細(xì)胞無限復(fù)制,血管生成以及侵襲和轉(zhuǎn)移[7]。

    一直以來普遍認(rèn)為ICC來源于二級及以上膽管的上皮細(xì)胞,近幾年,隨著分子生物學(xué)的發(fā)展,人們加深了對ICC起源的認(rèn)識。Fan等[8]利用小鼠模型發(fā)現(xiàn)膽管癌可起源于肝細(xì)胞。Sekiya和Suzuki的研究[9]表明,肝細(xì)胞在Notch信號通路介導(dǎo)下會向膽管譜系轉(zhuǎn)變,引發(fā)ICC。Guest等[10]運用細(xì)胞追蹤技術(shù)在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)ICC可起源于肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞。同時,也有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),膽管外周腺體細(xì)胞也可以是一部分ICC的細(xì)胞來源。盡管關(guān)于ICC的起源仍存在諸多爭議,但都一定程度上說明了ICC可源自多個細(xì)胞譜系。

    大規(guī)模的基因組和轉(zhuǎn)錄組研究[11-12]揭示了包括TP53、KRAS、C1orf4 (ARID1A)、IDH1/2突變和FGFR基因融合等關(guān)鍵基因突變和異常信號通路驅(qū)動ICC發(fā)生的機(jī)制。在中國的122例ICC患者組織樣本中發(fā)現(xiàn)有34%存在TP53基因突變、25%存在KRAS基因突變、17%存在ARID1A基因突變[13]。ICC中常見的染色體臂變化包括8q、17q和20q的拷貝數(shù)擴(kuò)增以及4q、17p和18q的拷貝數(shù)缺失[14]。在不同地域,ICC的拷貝數(shù)變化也會略有不同。

    近年來的研究也發(fā)現(xiàn)ICC的發(fā)生發(fā)展與腫瘤細(xì)胞中異常表達(dá)的非編碼RNA存在一定的相關(guān)性。非編碼RNA是一類沒有編碼蛋白質(zhì)能力的RNA總稱,它不僅對腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及侵襲轉(zhuǎn)移過程起作用,還能通過調(diào)控基因表達(dá)來影響腫瘤細(xì)胞的增殖和凋亡。miRNA是非編碼RNA的一種,一項研究[15]表明ICC中miR-370可抑制原癌基因MAP3K8。miR-204上調(diào)可抑制ICC細(xì)胞表皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。此外,miR-214、miR-21等也會影響ICC細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。miRNA也可以是膽道腫瘤的一種生物標(biāo)志物。與健康人群或良性膽道疾病人群相比,miR-106a在ICC患者血液中顯著低表達(dá)。Plieskatt等[16]發(fā)現(xiàn)8個miRNAs在ICC血液中表達(dá),在正常對照中較少表達(dá)。Meng等[17]發(fā)現(xiàn)2種miRNAs(miR-21和miR-200b)與膽管癌化療耐藥相關(guān)。綜上可見,隨著對非編碼RNA的了解逐漸深入,將為ICC的治療提供新思路。

    3 ICC的腫瘤微環(huán)境

    ICC的典型特征是腫瘤細(xì)胞嵌入在致密的基質(zhì)中,腫瘤微環(huán)境在ICC的進(jìn)展和侵襲轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用。癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblast,CAF)通過分泌血小板衍生生長因子B、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1等介質(zhì)可誘導(dǎo)ICC腫瘤生長和侵襲。ICC中CAF存在異質(zhì)性。Zhang等[18]通過單細(xì)胞測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)人ICC中的6個CAF亞群,其中CD146陽性的血管特征相關(guān)CAF (vCAFs)在ICC中占絕大部分。vCAFs能夠誘導(dǎo)EZH2上調(diào)并透過IL-6/IL-6受體軸增強(qiáng)ICC的惡性程度。此外ICC腫瘤細(xì)胞的外泌體能夠攜帶miR-9-5p上調(diào)vCAFs細(xì)胞中的IL-6表達(dá),從而促進(jìn)ICC惡性進(jìn)程。

    在肝臟中,中性粒細(xì)胞主要參與炎癥反應(yīng)和病原體清除。術(shù)前外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞的比值與ICC患者的生存率和生存時間顯著相關(guān)[19]。Zhou等[20]研究表明CXCL5通過招募腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞促進(jìn)ICC的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。肝臟中存在兩種類型的巨噬細(xì)胞群即骨髓來源的巨噬細(xì)胞和肝臟駐留的Kupffer細(xì)胞,這兩種巨噬細(xì)胞均可極化為促炎的M1或抑炎的M2亞群。在ICC組織中,腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages,TAM)的高度浸潤與不良預(yù)后相關(guān)[21]。 TAM可以通過激活缺氧誘導(dǎo)因子-1α來促進(jìn)ICC細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞程序性死亡受體-配體1(PD-L1),進(jìn)而抑制細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞的抗腫瘤功能。TAM分泌的血管內(nèi)皮生長因子A和血管生成素可以促進(jìn)血管生成,分泌Wnt蛋白可直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞生長[22]。

    在ICC微環(huán)境中存在大量的調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞 (Treg), 這些Treg通過分泌IL-10和TGFβ1抑制自然殺傷細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)[23]。ICC微環(huán)境中的Treg也高表達(dá)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA4),CTLA4/CD80通路的高表達(dá)會促進(jìn)ICC細(xì)胞的免疫逃逸和治療耐藥。

    微環(huán)境在原發(fā)性肝癌的發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要。已有研究表明,微環(huán)境會影響產(chǎn)生的肝癌類型。Seehawer等[24]證實微環(huán)境中細(xì)胞死亡是由細(xì)胞凋亡導(dǎo)致的會產(chǎn)生肝細(xì)胞癌,如果是由壞死性凋亡導(dǎo)致的則會導(dǎo)致侵襲性更高的ICC。肝內(nèi)的微環(huán)境極其復(fù)雜,它不僅決定了肝癌的分化方向,還決定了免疫治療的治療反應(yīng)。對于微環(huán)境中免疫細(xì)胞較多的“熱”腫瘤,免疫檢查點抑制劑效果更好。大量基質(zhì)細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞共同構(gòu)成了ICC動態(tài)的微環(huán)境,并促進(jìn)ICC進(jìn)展,靶向腫瘤微環(huán)境治療可能是ICC一種有效的治療方法。

    4 ICC的分子分型

    同一種腫瘤往往會有相似的病理形態(tài),但患者間對于藥物的反應(yīng)及預(yù)后常常會大相徑庭。 基于組織病理學(xué)特征的傳統(tǒng)病理學(xué)分型已不能滿足精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代的需要,近年來,基于基因表達(dá)、突變、蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)構(gòu)建的分子分型逐漸用于指導(dǎo)臨床決策。目前,分子分型已經(jīng)在乳腺癌、腦膠質(zhì)瘤等取得了巨大進(jìn)展。在ICC中,也有基于不同組學(xué)的分型方法。Job等[25]提出了基于腫瘤微環(huán)境的4種免疫亞型,并與患者的預(yù)后相關(guān)。Chaisaingmongkol等[26]從基因組、轉(zhuǎn)錄組以及代謝組層面發(fā)現(xiàn)亞洲肝細(xì)胞癌與ICC間存在共同的分子亞型,其中共有的C1亞型富含有絲分裂檢查點信號通路,C2亞型細(xì)胞免疫相關(guān)途徑更豐富,在亞洲人中更能觀察到C1亞型與不良預(yù)后相關(guān)。Sia等[27]通過基因表達(dá)譜,SNP芯片和突變整合分析確定了ICC的2個主要生物學(xué)類別:炎癥型(38%)與增殖型(62%)。盡管目前ICC的分子分型取得了一定的進(jìn)展,但如何將分子分型與傳統(tǒng)的臨床病理學(xué)有機(jī)結(jié)合,轉(zhuǎn)化為實驗室下可操作的檢驗手段,用于指導(dǎo)臨床治療決策,延長患者生存時間,將是未來的重點方向。

    5 ICC的早期診斷標(biāo)志物

    膽管癌的臨床表現(xiàn)晚,診斷困難,確診只能依賴于病理及細(xì)胞學(xué)診斷,因此迫切需要一種體外標(biāo)志物為膽管癌的早期診斷提供可能。目前ICC的主要血液標(biāo)志物包括:甲胎蛋白、糖類抗原19-9、糖類抗原125以及癌胚抗原,但這些標(biāo)志物仍缺乏特異度、敏感度。Xu等[28]通過對2000例肝細(xì)胞癌患者和正常對照者的ctDNA甲基化對比,發(fā)現(xiàn)了10個甲基化位點可用于肝細(xì)胞癌的早期診斷,AUC達(dá)到96%。下面整理了一些關(guān)于ICC無創(chuàng)早期診斷標(biāo)志物的最新進(jìn)展(表1)。

    表1 ICC液體活檢標(biāo)志物

    6 ICC的治療進(jìn)展

    目前可用于ICC的治療方式包括根治性手術(shù)治療,肝移植和輔助放化療。早期的手術(shù)切除是唯一可治愈的干預(yù)措施。鉑類藥物聯(lián)合吉西他濱是晚期膽管癌患者的一線化療方案,不過效果仍有待提高,且容易發(fā)生耐藥。新輔助化療的應(yīng)用,對于縮小原有病灶及轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)、實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化具有重要意義。2019年ASCO上發(fā)表了一項大樣本的吉西他濱聯(lián)合順鉑的3期臨床研究[32],證明相比于吉西他濱單藥,聯(lián)合用藥更顯著延長晚期膽管癌的總體生存時間(OS)和中位無進(jìn)展生存期(PFS)?;熉?lián)合局部治療在ICC新輔助治療中也逐漸展現(xiàn)優(yōu)勢。持續(xù)經(jīng)化療聯(lián)合肝動脈灌注治療晚期ICC,客觀緩解率(ORR)為67.6%,疾病控制率(DCR)為89.2%。

    靶向藥物是保證ICC患者預(yù)后的一個有效措施。隨著對ICC發(fā)病機(jī)制的研究逐漸深入,二代測序技術(shù)的逐步普及,相關(guān)的基因突變及致病通路也陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。以此為基礎(chǔ)的靶向治療藥物的開發(fā)也正如火如荼地展開。FGFR2融合基因是ICC的重要誘因,幾乎僅見于ICC,在高達(dá)20%的ICC患者中可檢測到。今年,膽管癌FGFR2靶向藥Pemigatinib正式獲得FDA審批通過,用于治療攜帶FGFR2基因融合或重排的晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者。這種藥物二線治療膽管癌患者的ORR為35.5%,DCR為82%,成為治療ICC等膽道腫瘤的第一個靶向藥物,具有里程碑意義[32-34]。ICC患者中同樣有近20%的患者攜帶IDH1突變,Ivosidenib是一種高選擇性的靶向IDH1突變強(qiáng)效抑制劑,ClarIDHy的臨床3期試驗對晚期攜帶IDH1突變的ICC患者,DCR為53%,有效延長了OS和PFS[35]。相信隨著臨床研究的深入,將有越來越多的靶向藥獲批上市,造福更多的膽管癌患者。

    免疫檢查點抑制劑治療已在黑色素瘤、腎透明細(xì)胞癌等腫瘤中取得了良好的療效。但在膽管癌中,不少臨床試驗結(jié)果表明,免疫抑制劑單藥治療效果不佳。其中,最成熟的臨床試驗應(yīng)是KEYNOTE-028[36],該研究探討了帕博利珠單抗在膽道癌患者中的效用。結(jié)果顯示帕博利珠單抗單藥治療在膽道癌的ORR為17%,DCR為34%,PFS為1.9個月,OS為9.7個月。也有不少報道稱ICC靶向聯(lián)合免疫治療療效顯著。2018年北京協(xié)和醫(yī)院肝臟外科趙海濤教授團(tuán)隊[37]在小樣本中考察了派姆單抗或納武單抗聯(lián)合侖伐替尼治療晚期ICC的臨床療效和安全性。結(jié)果顯示,侖伐替尼聯(lián)合 PD-1抑制劑方案治療晚期ICC患者具有一定的治療效果。在接受治療的14例患者中,3例得到部分緩解,ORR為21.4%,DCR為93.0%,具有明顯的生存優(yōu)勢。同樣2019年Medicine報告了1例復(fù)發(fā)性和轉(zhuǎn)移性ICC患者接受Opdivo聯(lián)合侖伐替尼治療的療效,患者表現(xiàn)出反應(yīng)良好,并且有效控制了遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移[38]。侖伐替尼是經(jīng)FDA批準(zhǔn)的多激酶靶向抑制劑,F(xiàn)GFR是其靶點之一。2019年的ASCO會議上,解放軍第八一醫(yī)院秦叔逵教授公布了卡瑞利珠單抗聯(lián)合FOLFOX4或GEMOX治療膽道癌的臨床2期試驗的中期結(jié)果,ORR為9.4%,DCR為90.6%[39]。目前雖有不少藥物組合使晚期ICC患者的生存期得到明顯延長,但其機(jī)制仍需要繼續(xù)探索和研究以確定可獲益的人群。今年的ASCO上報道了一項評估PD-L1單抗聯(lián)合CTLA-4單抗、吉西他濱/順鉑在晚期膽道癌中的效果,結(jié)果顯示,三藥或四藥聯(lián)合ORR達(dá)到了70%以上且耐受性良好[40]。另外一項研究[41]顯示,納武利尤單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑或伊匹單抗一線治療不可切除膽道腫瘤也獲得了較好的PFS。以上提示免疫聯(lián)合化療及組合對ICC非常有治療前景。

    7 結(jié)語

    ICC作為一種高侵襲性的肝臟惡性腫瘤,其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。根治性手術(shù)是目前治愈ICC的唯一可能方式。隨著新一代測序技術(shù)的快速發(fā)展以及配套分析算法的完善,多組學(xué)聯(lián)合正成為腫瘤研究和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的主流?;诨蚪M、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、代謝組等的液體活檢和分子分型為ICC的早期診斷和精準(zhǔn)治療提供了可能。隨著ICC分子生物學(xué)研究的不斷深入,一些ICC的關(guān)鍵分子靶標(biāo)如FGFR轉(zhuǎn)化為臨床可用的干預(yù)藥物,將有效提高ICC的根治手術(shù)率,改善ICC的不良預(yù)后,延長患者的生存時間。相信在科學(xué)技術(shù)不斷進(jìn)步的當(dāng)下,探究ICC的生物學(xué)機(jī)制,促進(jìn)成果的臨床轉(zhuǎn)化將為ICC的診斷與治療帶來重大發(fā)展。

    利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:尤文化負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索,閱讀及綜述撰寫;梁淵負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索及分析匯總;呂凌負(fù)責(zé)擬定寫作思路,指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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