中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌的作用機(jī)制*

涂爽爽，郭卉

天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津300380

原發(fā)性肝癌（簡稱肝癌）是發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一。有調(diào)查顯示，2018年全球有84.1萬人新確診為肝癌，死亡78.1萬例，分別占所有癌癥發(fā)病和死亡的4.7%和8.2%，是臨床死亡率較高的疾病之一［1-2］。傳統(tǒng)治療手段如肝切除術(shù)、TACE、放療、化療等有一定的局限性，大多數(shù)治療后容易復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，其中肝切除術(shù)后5年腫瘤復(fù)發(fā)率為40% ～70%［3］。多器官轉(zhuǎn)移［4］、嚴(yán)重的并發(fā)癥是肝癌預(yù)后不良的主要原因。中醫(yī)對(duì)肝癌認(rèn)識(shí)充分，治療經(jīng)驗(yàn)豐富，在肝癌的治療中具有抗腫瘤、逆轉(zhuǎn)耐藥、提高免疫功能、改善臨床不適癥狀等積極的作用?，F(xiàn)對(duì)中醫(yī)藥治療肝癌的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 抗腫瘤治療

1.1 抑制肝癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡是一個(gè)由基因調(diào)控的復(fù)雜過程，它和細(xì)胞增殖共同參與維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定［5］。癌細(xì)胞基因在一定誘因下被激活，使細(xì)胞分裂不受控制，不斷增殖［6］。因此，通過抑制肝癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)其凋亡可阻止肝癌的發(fā)展。近年來，通過對(duì)中藥分子學(xué)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，中藥通過多種途徑來抑制肝癌細(xì)胞的生長、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。

沈文華等［7］將白頭翁總皂苷堿水解產(chǎn)物（PASHS）作用于人肝癌SMMC-7721細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)PASHS可將人肝癌細(xì)胞SMMC-7721的生長阻滯在S期來抑制細(xì)胞的增殖，同時(shí)通過上調(diào)胞漿中Cytochrome C等的表達(dá)和下調(diào)Bcl-2的表達(dá)來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。劉璐等［8］將復(fù)方苦參注射液作用于人肝癌Hep3B細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)復(fù)方苦參注射液可將癌細(xì)胞阻滯在G1期，從而抑制肝癌細(xì)胞生長，促進(jìn)其凋亡。熊思敏等［9］發(fā)現(xiàn)，大黃素能顯著抑制肝癌HepG2的細(xì)胞的增殖，同時(shí)活化caspase蛋白家族來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。史磊等［10］等發(fā)現(xiàn)，華蟾毒精可能通過調(diào)控AKT／mTOR信號(hào)通路來抑制人肝癌細(xì)胞HepG2的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，且48 h細(xì)胞增殖抑制率和細(xì)胞凋亡率明顯高于24 h。Lin等［11］發(fā)現(xiàn)，來源于線狀花瞿麥的異紅草素作用于肝癌細(xì)胞HepG2時(shí)，抑制了肝癌細(xì)胞活力，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

1.2 抑制細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移肝癌細(xì)胞具有不斷侵襲、轉(zhuǎn)移的特性，是大部分患者預(yù)后不良、生存期縮短的主要原因。因而，抑制肝細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移可延緩肝癌發(fā)展，同時(shí)提高治療效果。

彭朝陽等［12］發(fā)現(xiàn)，五味子乙素可顯著降低細(xì)胞內(nèi)MMP-2和MMP-9相對(duì)蛋白表達(dá)量，從而減少肝癌細(xì)胞HCCLM3侵襲數(shù)目，減弱細(xì)胞侵襲。彭文婷等［13］研究發(fā)現(xiàn)，人參總皂苷CK使人肝癌細(xì)胞HepG2穿膜數(shù)量減少，同時(shí)在劃痕試驗(yàn)中明顯抑制人肝癌細(xì)胞HepG2的遷移。熊慧生等［14］通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過烏頭堿處理的人肝癌細(xì)胞MHCC97，24 h后與對(duì)照組相比，10μg·mL-1組和20μg·mL-1組侵襲細(xì)胞數(shù)量明顯減少，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。謝金玲等［15］發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，10%、15%、30%濃度的健脾益氣方含藥血清組人肝癌細(xì)胞SMMC-7721的侵襲能力均有下降，表明含藥血清組能有效抑制細(xì)胞的侵襲，其中15%濃度的含藥血清組在作用于人肝癌細(xì)胞SMMC-7721 48 h后，抑制侵襲效果最明顯。

1.3 誘導(dǎo)細(xì)胞分化細(xì)胞分化是指腫瘤細(xì)胞在某些誘導(dǎo)劑的作用下，形態(tài)、功能及生物學(xué)特點(diǎn)等逐漸向正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化，最后幾乎轉(zhuǎn)變成正常細(xì)胞。惡性腫瘤是細(xì)胞分化的主要研究對(duì)象，常用誘導(dǎo)劑有維甲酸類化合物、極性化合物、細(xì)胞因子、佛波酯類化合物、抗腫瘤類化療藥物及中草藥等［16］。相較于其他誘導(dǎo)劑，中草藥誘導(dǎo)劑不良反應(yīng)少，被越來越多的研究者運(yùn)用到實(shí)驗(yàn)及治療中。

賴霓等［17］研究發(fā)現(xiàn)，與生理鹽水血清組相比，小柴胡湯血清組S期細(xì)胞減少，LDH活性降低，SDH活性上升，而將SMMC-7721肝癌細(xì)胞染色后，含藥血清組細(xì)胞著色較統(tǒng)一，細(xì)胞形態(tài)呈多邊形，大小較一致，其中細(xì)胞的核仁減少，胞質(zhì)增多。通過比較兩組細(xì)胞形態(tài)和生長周期的變化，表明小柴胡湯可通過阻滯細(xì)胞周期和調(diào)節(jié)癌細(xì)胞代謝途徑來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，其中小劑量含藥血清組細(xì)胞形態(tài)和數(shù)量改變最明顯。喬洪旺等［18］將人參多糖（GPS）應(yīng)用到人肝癌BEL-7402細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)GPS組細(xì)胞生長分散，形態(tài)呈長梭形、多邊形，且細(xì)胞核體積縮小，核仁數(shù)量減少，胞漿比例增大，細(xì)胞器數(shù)量也較前增多，表明GPS組細(xì)胞無論是細(xì)胞形態(tài)還是胞內(nèi)結(jié)構(gòu)分化水平都較對(duì)照組顯著提高，更趨向于正常細(xì)胞。文紅波等［19］將人肝癌HeG2經(jīng)白楊素處理后發(fā)現(xiàn)，和對(duì)照組相比，白楊素組細(xì)胞生長分散；細(xì)胞形狀由原來的卵圓形、多邊形變成了長梭形或條形，細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)同樣發(fā)生改變，顯微鏡下觀察發(fā)現(xiàn)，相較于對(duì)照組和溶媒組，藥物處理組HeG2細(xì)胞中微觀絲數(shù)量增加，排列有序，與正常成熟細(xì)胞的微觀絲外觀形態(tài)相似，表明白楊素對(duì)人肝癌HeG2細(xì)胞有誘導(dǎo)分化的作用。

2 逆轉(zhuǎn)耐藥

化療及分子靶向藥是治療肝癌的重要手段，長期服用此類藥物，機(jī)體對(duì)藥物的敏感性會(huì)降低，繼而產(chǎn)生耐藥，導(dǎo)致藥物治療效果降低或者無效。目前環(huán)孢素A和異博定常被用來逆轉(zhuǎn)細(xì)胞耐藥性，其缺點(diǎn)是不良反應(yīng)大，患者難以承受。中藥因其多靶點(diǎn)、不良反應(yīng)少逐漸成為逆轉(zhuǎn)劑研究的關(guān)鍵。

朱德強(qiáng)等［20］將白花丹素（PLB）作用于肝癌耐藥細(xì)胞24 h后發(fā)現(xiàn)，隨著PLB濃度的升高和作用時(shí)間的延長，PLB可顯著增強(qiáng)耐藥細(xì)胞HepG2R對(duì)索拉菲尼的敏感性，逆轉(zhuǎn)索拉菲尼的耐藥性，該逆轉(zhuǎn)耐藥機(jī)制可能與提高耐藥細(xì)胞中ROS的水平有關(guān)。趙錦燕等［21］研究發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯能增加化療藥物阿霉素在肝癌耐藥細(xì)胞BEL-7402／5-FU（5-氟尿嘧啶）中的蓄積，同時(shí)通過下調(diào)mdr1和p-gp蛋白的表達(dá)降低耐藥細(xì)胞的耐藥性。胡禮儀等［22］發(fā)現(xiàn)，白芍總苷通過抑制HDAC3的表達(dá)，改變細(xì)胞內(nèi)染色質(zhì)中核小體組蛋白的乙酰水平，進(jìn)而下調(diào)MDR1基因的表達(dá)，從而逆轉(zhuǎn)肝癌耐藥細(xì)胞的耐藥性。凌博凡等［23］發(fā)現(xiàn)，健脾化瘀方通過降低耐藥細(xì)胞表面P-gp的表達(dá)水平起到逆轉(zhuǎn)耐藥的作用，可逆轉(zhuǎn)肝癌耐藥細(xì)胞Bel-7402／5-Fu（5-氟尿嘧啶）對(duì)常用肝癌化療藥物ADM、5-FU、DDP的耐藥性，其中對(duì)于5-FU耐藥性逆轉(zhuǎn)效果最佳。另有研究發(fā)現(xiàn)［24-25］，西黃丸和牡丹皮酚均可逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞多藥耐藥性，其逆轉(zhuǎn)耐藥機(jī)制可能與抑制P-gp的表達(dá)有關(guān)。

3 提高免疫功能

許多疾病的發(fā)生發(fā)展和免疫功能聯(lián)系密切，其中和腫瘤相關(guān)的免疫細(xì)胞主要是T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞。T淋巴細(xì)胞又分為CD4和CD8兩個(gè)亞群，CD4下降而CD8上升可引起細(xì)胞免疫的損害［26］。NK細(xì)胞可直接識(shí)別靶細(xì)胞，進(jìn)而自發(fā)地發(fā)揮細(xì)胞毒效應(yīng)，殺傷腫瘤細(xì)胞。肝癌患者免疫功能低下，對(duì)外界的防御較正常人降低，容易引起病情加重。研究發(fā)現(xiàn)，中藥可通過提高CD4水平、降低CD8水平及提高NK細(xì)胞的活性來增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，提高治療效果。

陳燕等［27］用四君子湯治療肝癌根治術(shù)后患者，2年隨訪后發(fā)現(xiàn)，治療組外周血CD4T細(xì)胞和NK細(xì)胞明顯高于對(duì)照組，治療組第1、第3年腫瘤復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，生存率高于對(duì)照組，表明四君子湯通過提高肝癌患者的免疫功能來降低腫瘤復(fù)發(fā)率，影響肝癌的發(fā)展。徐繼等［28］將132例患者分為TACE組和TACE加參芪扶正注射液組，觀察結(jié)果顯示，TACE加參芪扶正注射液組淋巴細(xì)亞群CD3+、CD4+、CD4／CD8+水平、NK細(xì)胞活性以及中位生存期均顯著高于TACE組，表明參芪扶正注射液通過提高患者淋巴細(xì)胞亞群水平及NK細(xì)胞活性，起到改善患者免疫功能的作用，同時(shí)也提高了患者的預(yù)后。賈軍梅等［29］應(yīng)用消癌平注射液和奧曲肽聯(lián)合治療中晚期肝癌，結(jié)果顯示，1個(gè)月后治療組CD3+、CD4+、CD4／CD8+明顯升高，而CD8+下降顯著，表明消癌平具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、提高患者免疫功能的作用。陸運(yùn)鑫等［30］研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用祛毒化瘀消積方3個(gè)月后，對(duì)照組CD4+、CD4+／CD8+、NK細(xì)胞下降顯著，CD8+顯著上升，治療組則下降不明顯，表明祛毒化瘀消積方通過調(diào)整機(jī)體免疫，達(dá)到促進(jìn)機(jī)體免疫功能修復(fù)的目的。

4 改善臨床癥狀

早期肝癌常缺乏典型癥狀或體征，確診時(shí)常處于中晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)。放療、化療對(duì)機(jī)體損害較大，患者常有骨髓抑制、發(fā)熱、乏力、肝區(qū)不適和癌性疼痛等癥狀，影響了患者的生活質(zhì)量。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝癌的主要證候有氣滯、血瘀、痰凝、濕熱、正氣虛等［31］。中醫(yī)通過辨證對(duì)肝癌患者進(jìn)行綜合調(diào)理治療，能明顯改善患者的臨床癥狀。

張大為等［32］用復(fù)方苦參注射液治療肝癌化療患者，發(fā)現(xiàn)治療組患者骨髓抑制發(fā)生率明顯降低，同時(shí)發(fā)熱、疼痛、胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率也較對(duì)照組降低，表明復(fù)方苦參注射液可改善肝癌患者臨床癥狀，其作用機(jī)制與藥物具有涼血解毒、清熱利濕的功效有關(guān)。趙書元、關(guān)麗云等［33-34］研究發(fā)現(xiàn)，芪膠升白膠囊通過益氣補(bǔ)血來促進(jìn)骨髓造血，減輕患者介入術(shù)后血細(xì)胞下降的程度，達(dá)到防治血細(xì)胞下降及促進(jìn)血細(xì)胞快速恢復(fù)的目的，減少了骨髓抑制的發(fā)生。吳眉等［35］經(jīng)過臨床研究發(fā)現(xiàn)，消癌散健脾而助中焦脾胃健運(yùn)，利于氣血生化，提高患者自身抗邪的能力，減少了惡心嘔吐、發(fā)熱及骨髓抑制的發(fā)生?？苄∧莸龋?6］在肝癌患者行TACE治療后，加用八珍湯補(bǔ)益氣血、健脾養(yǎng)胃，發(fā)現(xiàn)患者納呆、腹脹、乏力等癥狀改善明顯。葉穎等［37］自擬的復(fù)方扶正瀉肝方具有活血化瘀、清熱利濕健脾的功效，在治療肝癌患者3個(gè)月后，肝區(qū)疼痛患者緩解率高達(dá)90%，發(fā)熱、乏力、惡心嘔吐、口干口渴等臨床癥狀得到改善。雷振宵［38］在肝癌患者一般對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上，加用一貫煎合膈下逐瘀湯治療，發(fā)現(xiàn)觀察組臨床疼痛緩解率高于對(duì)照組，表明一貫煎合膈下逐瘀湯可通過活血化瘀、行氣止痛來改善患者的疼痛癥狀。另有針灸、耳穴埋籽等［39-40］療法，均可通過刺激身體相應(yīng)的穴位來疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)理氣血，達(dá)到減輕患者疼痛的目的。

5 小結(jié)

肝癌在中醫(yī)學(xué)中歸屬于“癥瘕、積證、臌脹、肥氣”等范疇?！峨y經(jīng)·五十六難》記載：“肝之積，名曰肥氣。在左或右脅下，如覆杯，有頭足。久不愈，令人咳逆疹瘧”。肝癌的病因病機(jī)相當(dāng)復(fù)雜，有醫(yī)家［41-43］認(rèn)為肝癌多因飲食不潔、情志所傷、外邪侵襲、素體稟賦等原因?qū)е聺駸崽N(yùn)結(jié)體內(nèi)，機(jī)體樞機(jī)不利，脈絡(luò)瘀阻，日久成癌。因病機(jī)不同，采用的治法也不盡相同。中藥具有多靶點(diǎn)、多方面、毒性小等優(yōu)點(diǎn)，在抗腫瘤、逆轉(zhuǎn)耐藥、提高免疫功能、改善臨床癥狀等方面發(fā)揮重要作用。但也存在一些問題，雖大量實(shí)驗(yàn)表明中藥有效成分具有抑制肝癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡、抑制轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)分化、逆轉(zhuǎn)耐藥性等作用，但大多數(shù)實(shí)驗(yàn)是體外肝癌細(xì)胞或小鼠模型研究，缺少臨床試驗(yàn)，結(jié)果不能讓人完全信服。因此，進(jìn)一步研究中藥抗腫瘤各個(gè)層面的作用機(jī)制，進(jìn)行臨床試驗(yàn)是必不可少的。