從脈郁毒損論治動脈粥樣硬化*

蘇文全，杜雅薇，吳圣賢

北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700

動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，As)是心腦血管疾病的病理基礎，是受脂質(zhì)、炎癥、免疫、氧化應激等多種機制共同影響的復雜疾病[1]。現(xiàn)代醫(yī)家在中醫(yī)藥治療As的臨床實踐研究中，從虛、痰、瘀、風、毒等角度構(gòu)建了多種學術觀點[2]，并提出了毒是貫穿As發(fā)生發(fā)展、病機變化全過程的重要因素[3]?！岸尽痹谥嗅t(yī)理論中有著豐富而系統(tǒng)的理論內(nèi)涵，是具有獨特發(fā)病、致病特點的病邪[4]，在現(xiàn)代慢性疾病的認識中發(fā)揮著關鍵的作用[5]。筆者通過梳理中醫(yī)毒邪理論，并結(jié)合長期的As臨床實踐和研究經(jīng)驗，進一步探究了毒在As中的獨特作用，提出“脈郁毒損”是As的核心病機；脈郁是毒邪產(chǎn)生的內(nèi)在和前提條件；毒損是推動和促進As病理變化的關鍵環(huán)節(jié)。As基本病機可概括為“脈郁生毒，毒損脈絡”。在As治療上應強調(diào)扶正祛邪法的應用，以“調(diào)脈以扶正，解毒以祛邪”為主要治法。同時結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學科研成果，初步建立“毒”與高敏-C反應蛋白(high-sensitivity C -reactive protein，hs-CRP)的現(xiàn)代醫(yī)學觀，以期為中醫(yī)藥論治As提供新的思路和方案。

1 動脈粥樣硬化之“毒”

中醫(yī)對“毒”自古已有認識。《古書醫(yī)言》載：“邪氣者，毒也。”《素問·生氣通天論》言：“雖有大風苛毒，弗之能害”，提出了毒邪的概念，其可作為一種特殊的致病邪氣[6]?，F(xiàn)代研究表明，As的發(fā)生源于動脈內(nèi)皮損傷，繼而脂質(zhì)沉積，同時伴隨著免疫、炎癥等多種應激反應的發(fā)生[7]。可見動脈損傷是As重要的啟動因素，其后繼發(fā)各種病理變化。而保護血管內(nèi)皮細胞、恢復其功能是治療As的重要研究方向[8]。從中醫(yī)角度看具有內(nèi)生敗壞形質(zhì)特點的病邪多以毒為主，正所謂“毒邪最易腐筋傷脈”?？梢娫谕苿覣s形成的病機中，“毒”是重要的致病因素。正如《說文解字》言：“毒，厚也，害人之草”?！掇o源》載：“物之能害人者皆曰毒”。古人認為一切有害物質(zhì)皆可謂毒。故As之“毒”可認為是一切能損害脈絡的因素。此與國醫(yī)大師張學文認為對機體有損害的內(nèi)外因素皆可謂毒，以“毒病”學說指導現(xiàn)代疾病治療的觀念相符[9]。國醫(yī)大師張學文提出了泄毒、化毒、克毒、透毒等多種治法。

As在疾病早期往往無明顯癥狀，而遷延日久突然發(fā)作時又可危及生命，其發(fā)展具有慢性病程，急性發(fā)作的特點。《靈樞·歲露》曰：“郁邪入客于骨，而不發(fā)于外?！薄鹅`樞·賊風》曰：“其毋所遇邪氣，又毋怵惕之所志，卒然而病者……此亦有故邪留而未發(fā)?！倍拘巴瑯泳哂形窗l(fā)時隱匿不顯，即發(fā)時急迫危重的特點。國醫(yī)大師周仲瑛提出“毒”具有雙重特性[10]，以其隱伏、穢濁、暗耗而屬陰；以其暴戾、雜合、多變而屬陽，陰陽并見，纏綿難愈。可見As之“毒”絕非單純，有著與本病相合的作用和特點。在疾病發(fā)展過程中是一個由“伏毒”向“苛毒”轉(zhuǎn)變的動態(tài)變化過程。As早期，毒結(jié)于內(nèi)，而機體癥狀不顯，難以覺察，謂之伏毒；其初始伏藏，漸積轉(zhuǎn)盛，延至后期，積久生變，毒性猛烈，謂之苛毒。同時在與機體長期的邪正交爭中，必然伴隨著氣、血、津、液的虛損，以及濕、痰、瘀、熱等實邪產(chǎn)生，使As病機虛實夾雜。正所謂“無邪不有毒，熱從毒化，變從毒起，瘀從毒結(jié)”?？梢夾s之“毒”在疾病病機變化中起著關鍵作用。同時醫(yī)家亦結(jié)合現(xiàn)代科研成果，提出了糖毒、脂毒、煙毒、環(huán)境毒等概念[11]，進一步擴寬了對As之“毒”的認識。

2 脈郁生毒、毒損脈絡為基本病機

As病位在脈絡。脈為奇恒之府，如《素問·五臟別論》言：“腦、髓、骨、脈、膽、女子胞，此六者，地氣之所生也，皆藏于陰而象于地，故藏而不瀉，名曰奇恒之腑”。脈雖臟器中空，而貯藏精氣，有著“藏而不瀉”的功用。《明醫(yī)雜著》云：“脈者，血之隧道也”。脈作為形體管腔，聯(lián)絡全身、流通氣血，具有組織通道的結(jié)構(gòu)特點，此為脈之“體”?！端貑枴っ}要精微論》云：“夫脈者，血之府也”。脈乃氣血充盈之處，其舒張收縮，具有聚血運血的功能，為脈之“用”?？梢娒}是氣血運行的通道，脈體堅固，則“壅遏營氣，另無所避”；舒縮協(xié)調(diào)，則“血隨氣行，周流無?！?。故脈之氣機調(diào)暢，體用相合，為其本也。若在外感六淫、飲食不節(jié)、情志失調(diào)、年老體衰等多種致病因素的刺激下，機體陰陽失衡、氣機失調(diào)，則脈絡失用，舒縮不利、脈氣郁滯。《金匱要略心典》云：“毒，邪氣蘊結(jié)不解之謂”。脈絡乃機體泄?jié)崤哦镜闹匾艿繹12]，脈之氣機失調(diào)，郁滯日久，極易郁而生毒。毒邪內(nèi)生，繼則侵襲、暗耗氣血，腐敗形質(zhì)，而損害脈體；又因其有形之物受損，無形之用必虛，進而體損而郁重，體用失常加劇，疾病惡化。可見脈之氣機郁滯，是毒邪產(chǎn)生的內(nèi)在條件；毒邪損脈是脈郁進一步加重的外在因素。二者互為因果，形成惡性循環(huán)，多致As纏綿難愈，病情深重。

《壽世傳真》云：“蓋病之生也，其機甚微，由積漸而毒始發(fā)，及病之成也”。As早期主要表現(xiàn)為伏毒內(nèi)生、藏于脈絡、結(jié)于脈壁，以“其所從來者微，視之不見，聽而不聞”，常常難以察覺，隱匿起病。若伏毒未清，擾亂氣機，進而耗傷津液，則煎熬成痰；侵蝕血脈，則血溢成瘀，更促進毒與痰瘀等病理產(chǎn)物膠合難分。《重訂廣溫熱論》言：“熱毒入，深結(jié)于五臟，內(nèi)有瘀血積”。痰瘀結(jié)于脈壁、壅塞脈管，郁積日久，又可化熱生毒，而形成惡性循環(huán)?？梢婋S著伏毒潛藏日久，伴隨著氣血津液的消耗、痰濕瘀熱等病理產(chǎn)物的堆積，形成痰毒、熱毒、瘀毒、郁毒等，使As病機更為復雜多變。亦如《類證治裁》所言“痰結(jié)毒深固而成”。As發(fā)展中可見毒損脈體，痰瘀結(jié)于脈壁，而致斑塊形成。As后期則因伏毒日久，郁積生變、毒邪內(nèi)盛，以“苛毒”為主要表現(xiàn)?？炼径拘悦土?，致脈體破損，迫血妄行，毒邪亦隨氣血流散，痰瘀流竄而阻滯經(jīng)絡、敗壞氣血、傷及臟腑，以致病情急變，危證肆起。由此可見，“脈郁毒損”貫穿了As發(fā)生的全過程。

3 調(diào)脈以扶正、解毒以祛邪為治療大法

《素問·評熱病論》言：“邪之所湊，其氣必虛?！闭撌嵌拘爱a(chǎn)生的基礎。故在As治療中應強調(diào)扶正祛邪法的應用。其中扶正法的應用應結(jié)合“脈”作為奇恒之腑的特點，以通調(diào)脈道、恢復脈之體用如常為目的，即以通脈為主。正如《素問·平人氣象論》云：“臟真散于肝，肝藏筋膜之氣也”。肝主疏泄，調(diào)暢一身氣機，故脈之功用如常，有賴于肝氣的調(diào)達。《讀醫(yī)隨筆·周學?！吩疲骸肮史才K腑十二經(jīng)之氣化，皆必借肝膽之氣化鼓舞之，始能調(diào)暢而不病”。可見脈之“用”亦當由肝所主。故在脈郁失用、舒縮失常，以調(diào)脈法治療As時，常注重解肝郁、暢肝氣、引肝經(jīng)藥物的應用，如薄荷、香附、玄參、生牡蠣、姜黃、海藻、昆布、鱉甲等?！杜R證指南醫(yī)案》言：“凡氣既久阻，血亦應病，循行之脈絡自痹?！蓖跚迦窝裕骸霸獨饧扔?，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀”，可見精血郁則脈道不充，血行不利。故在調(diào)脈法中當注重順氣調(diào)血，以疏通氣機、補益氣血，使氣血調(diào)和、脈道充盈。用藥時可用半夏、陳皮、茯苓等理氣健脾，以生氣血之源；生黃芪、當歸、靈芝等益氣生血。《丹溪心法》云：“氣血沖和，百病不生”。以調(diào)脈扶正、順氣調(diào)血法恢復脈之舒縮、充盈脈之氣血、補益脈之正氣、抵抗脈之毒邪，對防治As有著重要意義。

針對有損于脈之毒，當以解毒為法，配合清熱化痰、活血祛瘀等療法，清除病邪。張從正在《儒門事親》中強調(diào)：“邪去而元氣自復”。在As的治療中解毒祛邪，能避免毒邪腐敗脈體，有助于通調(diào)氣機、疏通脈道，延緩疾病的進展。解毒法以四妙勇安湯為主方。本方最早見于華佗《神醫(yī)秘傳》，方由金銀花、玄參、當歸、甘草組成，具有解毒通絡的功效。方中以金銀花、玄參為君臣配伍而行解毒之功，配以補血圣藥當歸以甘溫和血、辛行通滯、祛瘀生新，使氣血各有所歸，通利脈道；輔以生甘草解百毒，甘以補虛、生化氣血、調(diào)和諸藥。此方雖小，然配伍嚴謹，以解毒為先，氣血同調(diào)、虛實兼顧，是調(diào)脈扶正、解毒祛邪的充分體現(xiàn)。現(xiàn)已廣泛將其用于動脈粥樣硬化、血栓閉塞性脈管炎、動脈硬化性閉塞癥、周圍血管病變等血管性疾病的治療中[13]。同時，現(xiàn)代藥理研究也證實本方可通過抑制炎癥介質(zhì)、提升機體抗氧化能力、促進脂質(zhì)代謝等多種途徑，達到抗炎、保護血管內(nèi)皮、抗氧化應激、調(diào)節(jié)血脂、改善血液流變學、抗凝、抑制血栓形成等作用[14]。同時亦可根據(jù)As不同時期證候表現(xiàn)差異進行辨證加減。《廣溫熱論》曰：“伏邪夾實、夾郁，二邪夾發(fā)者也。如夾痰水、食、郁、蓄血等邪屬實者，則以夾邪為先，伏邪為后”。伏毒致病常具兼夾性，若痰盛者，可加浙貝母、天花粉、白芷等化痰散結(jié)解毒；若瘀盛者，可加三七、乳香、沒藥、地龍等化瘀通絡解毒；若熱盛者，可加連翹、蒲公英、紫花地丁等清熱透邪解毒?！吨赜啅V溫熱論》曰：“伏邪既久，氣血必傷，故靈其氣機”。解毒護脈、疏通脈道、暢調(diào)氣機、充盈氣血，將有助于脈之體用恢復如常?？梢娫贏s的治法中調(diào)脈以扶正與解毒以祛邪相輔相成，正盛則邪祛，邪祛而正安。

4 衷中參西，“毒”與hs-CRP的現(xiàn)代醫(yī)學觀

As是藏于血脈之毒，《靈樞·經(jīng)脈》曰：“經(jīng)脈十二者，伏行分肉之間，深而不見?！币云洳∥恢睿缙诩膊‰y以察覺。《素問·六節(jié)藏象論》言：“心者，其充在血脈”。以其病位之要，發(fā)作之時病情急重，故臨床上對于As進行早期的有效識別、預警、防治是重要的舉措[15]。然因As臨床早期證候往往表現(xiàn)不顯，癥狀出現(xiàn)時多已至As斑塊形成、血管狹窄，甚至心腦血管疾病急性發(fā)作的中后期，故單從中醫(yī)證候角度識別，始終缺乏特異性的癥狀和有效的早期識別診斷方法[16]。為尋求“治未病”理論新的突破口，衷中參西，結(jié)合現(xiàn)代科研成果，以期為中醫(yī)藥治療As提供新的方案，助力中醫(yī)臨床精準治療的發(fā)展[17]。我?guī)焻鞘ベt教授在長期的臨床實踐研究中，創(chuàng)新性地構(gòu)建“毒”與高敏-C反應蛋白的聯(lián)系，以建立As之“毒”的現(xiàn)代醫(yī)學觀。

現(xiàn)代研究表明，As是慢性炎癥疾病。血管炎癥反應在疾病發(fā)生發(fā)展中有著重要作用，尤其與心腦血管事件的急性發(fā)生有著緊密關聯(lián)[18]。而中醫(yī)理論中“毒”與As炎癥極其切合[19]。現(xiàn)代研究也發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細胞的損害、炎癥細胞的激活遷移、炎癥因子的分泌均和中醫(yī)毒邪理論相似[20]，而解毒類的金銀花、牛黃、虎杖等中藥，能通過調(diào)控血管活性物質(zhì)降低促炎因子分泌、抑制細胞表面黏附分子，從而抑制炎癥反應和保護內(nèi)皮細胞，實現(xiàn)防治As的作用[21]。局部和系統(tǒng)的炎癥因子表達，對于As的病理變化有著獨特的作用。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，相對于其他炎癥標記因子，血清hs-CRP的水平在預測和診斷As中具有敏感性及特異性，是不依賴于低密度脂蛋白的，最獨立、最有效的心血管風險評估因子[22]。同時機制研究也顯示，hs-CRP參與As疾病的病理過程，具有促炎、補體激活、促細胞損傷凋亡、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等作用，能促進動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊及血栓的形成[23]。而針對降低hs-CRP水平的CANTOS臨床試驗，也證明了單純抗炎而非降脂治療可顯著降低心血管事件，可見降低hs-CRP水平是防治As炎癥的重要靶點[24]。故以hs-CRP水平作為As之“毒”的客觀表現(xiàn)，貼近As治療的本質(zhì)，可借以評判As臨床療效。同時，我?guī)焻鞘ベt教授在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，運用四妙勇安湯為主方治療兩周后，As患者的hs-CRP水平通常能直接從高危降至中低危，并無固定的下降幅度變化，具有顯著的療效，且以忍冬藤代替金銀花對療效并無明顯影響。課題組通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，四妙勇安湯能提高ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化斑塊PPAR-γ的mRNA表達、降低血清hs-CRP水平，具有抑制As炎癥作用，從而達到穩(wěn)定斑塊、治療As的目的?？梢娭嗅t(yī)As之“毒”與hs-CRP存在緊密聯(lián)系，中醫(yī)解毒法經(jīng)典方劑四妙勇安湯能明顯降低血清hs-CRP的水平，是治療hs-CRP和As炎癥的臨床潛在藥物[25]。

5 小結(jié)

As是一種現(xiàn)代疾病，結(jié)合現(xiàn)代科學技術的發(fā)展成果，對于中醫(yī)論治As有重大的價值。目前針對As炎癥因子hs-CRP的治療是國內(nèi)外研究的熱點和難點。國外研發(fā)了如IL-1受體拮抗劑、IL-1β單克隆抗體、NLRP3抑制劑等新藥，并開展了大量的前期臨床試驗研究。但這些藥物存在價格高昂、機體免疫降低、感染風險增加，甚至增加癌癥的風險，暫未成為可推廣的臨床藥物[26]。而運用價格低廉具有廣泛抗炎作用的低劑量氨甲喋啶的CIRT試驗卻未能降低hs-CRP水平和減少相關風險[27]。這為全球?qū)で笥行Ф鴥r廉的降低hs-CRP水平的藥物帶來了更大的挑戰(zhàn)。中醫(yī)在疾病的治療中具有“簡、便、廉、效”的獨特優(yōu)勢。同時現(xiàn)代研究也表明中醫(yī)藥解毒法的應用對As炎癥因子的抑制具有良好療效。如何有效的以中醫(yī)藥理論為基礎，結(jié)合現(xiàn)代科研成果，是具有重大意義的研究課題。筆者基于中醫(yī)毒邪理論，探究了As從“脈郁毒損”論治，提出了“脈郁生毒，毒損脈絡”的基本病機，治療以“調(diào)脈以扶正，解毒以祛邪”為主，初步建立“毒”與hs-CRP的現(xiàn)代醫(yī)學觀，以冀能為As的治療帶來更多可能性。