參芪扶正注射液輔助抗腫瘤作用及機(jī)制研究進(jìn)展*

王彤歆，韓依影，張 凝，楊建仁，楊瑜愛，張耀夫，劉天華

（北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，北京 100029）

近年來，惡性腫瘤已經(jīng)嚴(yán)重影響人類生命健康。根據(jù)GLOBOCAN 2018顯示，全球惡性腫瘤新發(fā)病例約1 808萬例，死亡病例約956萬例[1]。如何有效地控制惡性腫瘤的發(fā)展，改善惡性腫瘤患者的術(shù)后生存質(zhì)量，已成為醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域的焦點(diǎn)問題之一。中醫(yī)藥因在腫瘤治療中展現(xiàn)出的多靶點(diǎn)、毒性小的優(yōu)點(diǎn)而受到廣泛關(guān)注。參芪扶正注射液以黨參和黃芪為主要原料，兩者均可補(bǔ)氣生津，黃芪更可益氣托毒、斂瘡生肌，兩者配伍可以從不同角度發(fā)揮輔助抗腫瘤作用。因此，筆者檢索近年來關(guān)于參芪扶正注射液抗腫瘤的中外文獻(xiàn)，就參芪扶正注射液輔助抗腫瘤作用及機(jī)制做出綜述，以期為深入探究參芪扶正注射液輔助抗腫瘤的作用效果及機(jī)制提供參考。

1 中醫(yī)對腫瘤的認(rèn)識

中醫(yī)對“瘤”的記載最早可見于殷墟甲骨文，并在幾千年的經(jīng)驗積累中形成了一套較為完善的辨證論治體系?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的各種惡性腫瘤可與中醫(yī)的“積聚”“噎膈”“癭病”等互參，但其病因與發(fā)病機(jī)理至今尚未明確。中醫(yī)學(xué)從整體觀出發(fā)，認(rèn)為惡性腫瘤是由于多種因素侵襲人體導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，氣血運(yùn)行失常，痰、濕、瘀、毒等病理產(chǎn)物蘊(yùn)結(jié)于局部而形成的一種全身性疾病。吳時禮等[2]總結(jié)了近十年來中醫(yī)對惡性腫瘤的研究成果，將腫瘤發(fā)生的病因病機(jī)概括為“正虛為本”和“邪實(shí)致病”兩種主要觀點(diǎn)?，F(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為，“正氣”可以泛指機(jī)體的損傷修復(fù)能力、防御免疫能力等一切維護(hù)機(jī)體健康的因素，“邪”則泛指腫瘤、并發(fā)癥等損害機(jī)體的因素[3]。《黃帝內(nèi)經(jīng)》中提出“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”?！夺t(yī)宗金鑒》中也認(rèn)為“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”。紀(jì)立秋[4]和王慶全等[5]通過臨床調(diào)查腫瘤患者的體質(zhì)類型分布，分析發(fā)現(xiàn)以氣虛質(zhì)占比最高，體現(xiàn)了正氣在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的主導(dǎo)地位。尤杰等[6]推崇《外證醫(yī)案匯編》提出的“正氣虛則成巖”的觀點(diǎn)，認(rèn)為正虛是決定惡性腫瘤發(fā)生的根本原因。項蓮蓮等[7]認(rèn)為腫瘤以正虛為本，正虛導(dǎo)致的瘀血、痰濁等病理因素為標(biāo)實(shí)；其中正虛可以概括五臟六腑氣、血、陰、陽的不足。裴正學(xué)認(rèn)為腫瘤的病機(jī)總屬正虛邪實(shí)，本虛標(biāo)實(shí)，為虛實(shí)兼雜之證[8]。由此可見，惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體正氣息息相關(guān)。因此，治療惡性腫瘤不能單純著眼于抑制消除瘤體，更應(yīng)注重扶助正氣，提高機(jī)體防御力，改善患者的預(yù)后情況，促進(jìn)患者恢復(fù)健康。

2 參芪扶正注射液輔助抗腫瘤的增效減毒作用

2.1 增強(qiáng)治療效果 已有大量研究證明，參芪扶正注射液輔助抗腫瘤可以增強(qiáng)臨床治療效果。參芪扶正注射液與吉西他濱（gemcitabine）聯(lián)合使用治療非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），可以提高患者1年存活率；參芪扶正注射液聯(lián)合FMC化療方案治療胃癌，可提高緩解率，并且能提高氣虛證患者的療效及生存質(zhì)量[9-10]。

腫瘤標(biāo)志物水平與惡性腫瘤的進(jìn)展情況有著較強(qiáng)的相關(guān)性，可用于評估病情和監(jiān)測療效。參花扶正注射液聯(lián)合TP化療方案治療非小細(xì)胞肺癌，參花扶正注射液聯(lián)合DCF化療方案及聯(lián)合FOLFOX4化療方案治療胃癌，均可以降低患者腫瘤標(biāo)志物如癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）的水平，其中降低脾胃虛寒證胃癌患者腫瘤標(biāo)志物CEA、CA72-4等的作用尤為突出[11-15]。

2.2 降低毒副作用 大量臨床研究表明，參芪扶正注射液可以降低傳統(tǒng)抗癌藥物的毒副作用，有利于實(shí)現(xiàn)療效最大化。參芪扶正注射液分別聯(lián)合CAF化療方案、CEF化療方案、CTF化療方案、多西他賽聯(lián)合氟尿嘧啶（5-fluorocrail，5-FU）及亞葉酸鈣治療乳腺癌及胃癌時，可以提高腫瘤患者的生存質(zhì)量，改善臨床癥狀及中醫(yī)證候，提高患者的Karnofsky評分、增加體質(zhì)量，減少患者周圍神經(jīng)損傷，改善胃腸道不良反應(yīng)[16-18]。參芪扶正注射液聯(lián)合DCF化療方案治療胃癌[19]，以及聯(lián)合吉西他濱[9]、TP化療方案[11]、艾迪注射液[20]、DC化療方案[21]治療非小細(xì)胞肺癌時，可以降低脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)、自發(fā)性出汗、周圍神經(jīng)損傷、肝臟功能障礙等并發(fā)癥的發(fā)生率，降低疼痛評分、疲勞評分，提高Karnofsky評分，改善患者生活質(zhì)量。

3 參芪扶正注射液輔助抗腫瘤作用機(jī)制

3.1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖 腫瘤是以細(xì)胞增殖異常為特點(diǎn)的疾病，如何抑制腫瘤細(xì)胞的惡性增殖已成為腫瘤治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。研究表明，參芪扶正注射液在輔助抗腫瘤治療時，可以促進(jìn)化療藥物對人非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞、人胰腺癌PANC-1細(xì)胞、人前列腺癌PC-3細(xì)胞、人乳腺癌SK-BR-3細(xì)胞等惡性腫瘤細(xì)胞增殖的抑制作用，增強(qiáng)抗腫瘤療效[22-25]。

3.2 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是指在生理或病理條件下由基因控制的細(xì)胞自主有序死亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡亦是腫瘤治療的重要組成部分。參芪扶正注射液在與順鉑及多西他賽聯(lián)合使用的過程中可以通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白如Caspase-3、Caspase-9和Fas的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡[23,26]；另有研究表明，參芪扶正注射液可以提高順鉑對乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞中Bcl-2、Bcl-w、Bcl-xl蛋白表達(dá)的抑制作用，以及其對Bax、Bid表達(dá)的促進(jìn)作用，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡[27]。

3.3 逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥性 腫瘤的多藥耐藥性（multidrug resistance，MDR）是導(dǎo)致惡性腫瘤治療失敗的重要原因之一。多藥耐藥相關(guān)蛋白7（multidrug resistance associated protein7，MRP7）是可以通過將抗癌藥物泵出細(xì)胞而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白之一，而肺耐藥相關(guān)蛋白（lung resistance-related protein，LRP）被認(rèn)為與腫瘤細(xì)胞順鉑耐藥密切相關(guān)。研究表明，參芪扶正注射液分別聯(lián)合紫杉醇和吉西他濱，以及順鉑作用于A549/DDP細(xì)胞時，可以分別通過下調(diào)MRP7及LRP的水平逆轉(zhuǎn)細(xì)胞耐藥，從而提高化療藥物抗腫瘤作用[28-31]。此外，參芪扶正注射液聯(lián)合順鉑作用于A549/DDP細(xì)胞，亦可劑量依賴性地提高p53、p21及線粒體融合蛋白2（mitofusin-2，Mfn2）的表達(dá)水平，促進(jìn)細(xì)胞周期阻滯與線粒體凋亡，從而逆轉(zhuǎn)細(xì)胞的耐藥性[32]。凋亡抑制因子的過表達(dá)，可以抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，降低腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性，引起腫瘤多藥耐藥。參花扶正注射液聯(lián)合5-FU作用于Patu8988/5-FU細(xì)胞，能夠通過劑量依賴性地下調(diào)Bcl-2的表達(dá)，上調(diào)Bax的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)細(xì)胞耐藥，增強(qiáng)化療藥物的抗腫瘤作用[33]。

3.4 降低腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移能力 侵襲轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中重要因素，惡性腫瘤患者的死因中有90%與轉(zhuǎn)移有關(guān)[34]。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）為促進(jìn)多種實(shí)體腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移最為重要的細(xì)胞因子之一，可以通過促進(jìn)腫瘤血管及淋巴管的生成，促進(jìn)惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移。目前其已成為抗腫瘤治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)之一[35-36]。研究表明，參芪扶正注射液聯(lián)合卡培他濱治療食管癌術(shù)后患者，可以下調(diào)VEGF的表達(dá)水平，發(fā)揮抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，從而延長患者的生存時間，改善預(yù)后[37]。

3.5 提高患者免疫功能 伴隨著中醫(yī)藥輔助治療研究的不斷深入，已有諸多研究結(jié)果顯示，參芪扶正注射液可以通過調(diào)整機(jī)體免疫系統(tǒng)功能，發(fā)揮輔助抗腫瘤作用。

參芪扶正注射液可以通過調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞功能，提高順鉑對人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231的細(xì)胞毒性，進(jìn)而增強(qiáng)抗腫瘤作用[27]。參芪扶正注射液聯(lián)合CAF方案治療乳腺癌時，腋窩淋巴結(jié)細(xì)胞和腫瘤組織中的CD83、CD80和CD86均顯著提升[38]。有研究[39-41]表明，參芪扶正注射液聯(lián)合TP治療宮頸癌時具有提高CD4+及NK細(xì)胞的數(shù)量，以及降低CD8+細(xì)胞數(shù)量的作用；參芪扶正注射液與AFM聯(lián)合治療胃癌時可以增加CD3+、CD4+細(xì)胞活性；參芪扶正注射液與FAM聯(lián)合治療胃癌時可以提高CD4+細(xì)胞的增殖能力，從而輔助化療藥物發(fā)揮抗腫瘤作用。

參芪扶正注射液輔助順鉑聯(lián)合多西他賽化療方案治療宮頸癌，可提高IgG、IgA、IgM水平，改善患者的免疫功能[42]。此外，參芪扶正注射液亦可以通過影響體內(nèi)細(xì)胞因子的水平發(fā)揮輔助抗腫瘤作用。參芪扶正注射液聯(lián)合FLAG化療方案治療難治性急性白血病，可以降低IL-10水平；參芪扶正注射液聯(lián)合FOLFOX化療方案治療結(jié)直腸癌，可以提高IL-12水平；參芪扶正注射液輔助順鉑聯(lián)合多西他賽化療方案治療非小細(xì)胞肺癌，可以促進(jìn)IL-2的升高，抑制TNF-α的降低，從而輔助化療藥物增強(qiáng)抗腫瘤作用[43-45]。

4 討 論

參芪扶正注射液在輔助抗腫瘤過程中不僅可以降低傳統(tǒng)抗癌藥物的毒副作用，亦可以增強(qiáng)治療效果，相關(guān)作用機(jī)制表現(xiàn)在兩個方面。一方面其對腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、耐藥性、侵襲轉(zhuǎn)移能力均具有一定的影響，另一方面其可以提高腫瘤患者的免疫能力。腫瘤病因病機(jī)是以正氣虛為前提，伴有邪氣盛，治療當(dāng)在注重補(bǔ)養(yǎng)正氣的同時祛除邪氣。上述研究結(jié)果反映的參芪扶正注射液輔助抗腫瘤作用機(jī)制符合中醫(yī)理論的相關(guān)論述。然而，目前已有的對于參芪扶正注射液輔助抗腫瘤的研究，更多集中于藥理、藥效方面；有關(guān)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及相關(guān)分子機(jī)制的研究則相對較少。伴隨著網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，采用現(xiàn)代研究技術(shù)深入探究參芪扶正注射液輔助抗腫瘤的作用效果及機(jī)制，必將推動對中醫(yī)藥方藥組成理論及中醫(yī)藥抗腫瘤理論的進(jìn)一步認(rèn)知。期待有更多、更深入的臨床和基礎(chǔ)研究的開展，進(jìn)一步探討參芪扶正注射液輔助抗腫瘤的作用及機(jī)制，為臨床惡性腫瘤治療提供更為明確的指導(dǎo)。