從髓論治膝骨關(guān)節(jié)炎

吳叢姿，金紅婷，童培建

(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310053；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)骨傷研究所，浙江 杭州 310053；3.浙江省中醫(yī)院，浙江 杭州 310006)

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是一種常見的慢性退行性關(guān)節(jié)疾病，其主要特征包括進行性軟骨退變、軟骨下骨重塑、半月板損傷、骨髓損傷和滑膜炎，主要癥狀表現(xiàn)為疼痛和關(guān)節(jié)活動障礙[1]。該病在我國的患病率為18%[2]，若治療不當(dāng)或延誤治療將會引起關(guān)節(jié)畸形甚至殘疾，嚴(yán)重影響患者正常生活和工作。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“腎主骨生髓”，該理論對KOA的治療具有重要的指導(dǎo)意義；但是臨床上既往多側(cè)重于從腎虛角度治療該病，而忽視了作為連接腎與骨的髓這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)的作用。本文就從髓論治KOA的有關(guān)內(nèi)容闡述如下。

1 髓的內(nèi)涵與生物學(xué)基礎(chǔ)

1.1 髓的內(nèi)涵髓為奇恒之腑，亦臟亦腑，非臟非腑，是維持人體生命活動的基本物質(zhì)，因其分布部位不同分為腦髓、骨髓、脊髓，三者同出一源，皆由腎所生[3]。其中骨髓與骨病關(guān)系最為密切。早在《素問·脈要精微論》中就載有“骨者髓之府”。漢代許慎在《說文解字》中將“髓”定義為“骨中脂”。因此，可將“髓”視為骨腔中充養(yǎng)骨骼的精微物質(zhì)。髓的產(chǎn)生與腎關(guān)系密切，《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰：“腎生骨髓”，表明腎之精氣能長骨髓；同時骨與髓又可反映腎氣，即“在體為骨”[4]。若腎虛無以生髓則會發(fā)為骨病，即《素問·痿論》的“骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”。

1.2 髓的生物學(xué)基礎(chǔ)間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)是一類具有自我復(fù)制和多向分化能力的多能祖細(xì)胞[5]。目前，已有多項研究[6-11]表明干細(xì)胞與髓存在相似性，主要體現(xiàn)在2個方面：一是功能上的相似性。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所提及的干細(xì)胞具有分化成骨、軟骨、脂肪等組織以及參與造血等功能，與髓具有藏精氣、充骨化血功能類似[6-8]。二是治療疾病上的相似性。已有多項研究發(fā)現(xiàn)股骨頭壞死、骨質(zhì)疏松等骨病存在干細(xì)胞功能紊亂，而補腎益髓中藥能直接作用于干細(xì)胞，可以促進骨病的恢復(fù)[9-11]。有研究[10]認(rèn)為，補腎益髓的方劑能夠明顯促進股骨頭壞死兔股骨近端自體骨髓MSCs的增殖和成骨活性，增強其修復(fù)能力，對于股骨頭壞死具有一定的治療效果。將小鼠干細(xì)胞的β-catenin條件性敲除后，補腎益髓方無法發(fā)揮挽救骨質(zhì)疏松樣表型的作用，提示干細(xì)胞是補腎益髓方抗骨質(zhì)疏松作用的靶點，該方主要通過干細(xì)胞中的β-catenin信號傳導(dǎo)起作用[11]。

2 腎-髓-骨之間的聯(lián)系

腎-髓-骨之間的聯(lián)系可表現(xiàn)在3個方面：首先，腎、髓、骨在生理上密不可分?！端貑枴ば魑鍤馄酚涊d五臟各有所主，而腎主骨；《靈樞·九針十二原》曰：“少陰者，冬脈也，伏行而濡骨髓者?！弊闵訇幠I經(jīng)能夠通過經(jīng)絡(luò)濡養(yǎng)骨髓。其次，腎、髓、骨在病理上相互影響。《素問·痿論》云：“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿?！惫桥c關(guān)節(jié)失去髓的滋養(yǎng)，就會出現(xiàn)諸如骨骼脆弱無力、發(fā)育不良等各種骨傷疾病，表現(xiàn)為“腎虛髓萎骨枯”的病機[12]。最后，從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度來看，腎、髓、骨的平衡依賴于調(diào)控軸[13-18]。沈自尹[13]揭示了腎的物質(zhì)基礎(chǔ)為下丘腦-垂體-靶腺(hypothalamus-pituitary-target gland，HPT)軸。腎、骨之間存在著聯(lián)系，可通過下丘腦-垂體-腎上腺-骨系細(xì)胞軸維持骨穩(wěn)態(tài)來體現(xiàn)[14]。然而，目前的研究尚不能充分證明腎、髓之間存在調(diào)控軸。但是就髓與干細(xì)胞的相似性而言， HPT軸對骨代謝中干細(xì)胞的行為具有潛在的影響。HPT軸通過Wnt/β-catenin、ephrinB2/EphB4、Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等信號通路，調(diào)控干細(xì)胞-骨系細(xì)胞的生物學(xué)聯(lián)系，對下游的骨細(xì)胞發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[15-18]。由此可以推測，下丘腦-垂體-靶腺-干細(xì)胞-骨系細(xì)胞軸可能是調(diào)控腎、髓、骨之間關(guān)系的核心軸。

3 從干細(xì)胞角度論述KOA的發(fā)病機制

KOA屬中醫(yī)“痹證”“骨痹”的范疇。《素問·刺節(jié)論》將其臨床癥狀描述為“骨髓酸痛，寒氣至”，而《素問·逆調(diào)論》則闡述了根本病因在于“腎不生，則髓不能滿”[19]。中醫(yī)認(rèn)為KOA病機為：腎虛導(dǎo)致髓對精氣的藏瀉和轉(zhuǎn)化異常，骨與關(guān)節(jié)組織內(nèi)環(huán)境失穩(wěn)，從而引起骨與關(guān)節(jié)的病損[20-22]。關(guān)節(jié)軟骨為KOA的主要受累部位，而軟骨下骨的病變同樣在KOA疾病進展中發(fā)揮著重要作用[23]。軟骨下骨的穩(wěn)態(tài)被破壞也是KOA的重要病理變化[24]。KOA發(fā)生時，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞(軟骨細(xì)胞)的表型發(fā)生改變，使成骨細(xì)胞的活動大于破骨細(xì)胞的活動，導(dǎo)致軟骨下骨中TGF-β的水平升高，促使MSCs和骨祖細(xì)胞的聚集，從而出現(xiàn)軟骨下骨硬化、骨髓損傷、骨小梁變薄等病變[25]。

MSCs可直接調(diào)控軟骨下骨干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，與干細(xì)胞參與的骨重塑和骨吸收活動密切相關(guān)。KOA模型大鼠注射MSCs后軟骨下骨骨體積分?jǐn)?shù)、骨小梁數(shù)量顯著增加，骨小梁分離度降低，MSCs通過保護軟骨下骨的微結(jié)構(gòu)，平衡軟骨中基質(zhì)金屬蛋白酶-13/金屬蛋白酶組織抑制因子-1的比例，促進自噬，從而延緩大鼠OA病情進展[26]。研究表明HPT軸同樣對KOA干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)起調(diào)節(jié)作用，如促腎上腺皮質(zhì)激素作為HPT的組成部分，能夠上調(diào)α2巨球蛋白的表達，進而誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子β表達，促進MSCs向成骨細(xì)胞分化[27]。血管加壓素過多則抑制原代骨髓基質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)物中的成骨細(xì)胞形成，而催產(chǎn)素與其作用相反[28]。此外，生長激素、促卵泡激素、促甲狀腺激素、催乳素等也可通過G蛋白偶聯(lián)受體直接調(diào)節(jié)干細(xì)胞[29]。因此，HPT軸能夠通過一系列復(fù)雜環(huán)節(jié)和機制調(diào)節(jié)干細(xì)胞及其周圍關(guān)節(jié)組織微環(huán)境，影響軟骨下骨的修復(fù)過程，體現(xiàn)腎、髓對骨的調(diào)控。

4 從髓論治KOA的方法

針對“腎虛髓萎”的病機，治療KOA應(yīng)以補腎益髓為主，再根據(jù)不同證型辨證論治，共奏腎髓同治之效。按照給藥途徑不同可分為內(nèi)源性調(diào)髓法與外源性補髓法。

4.1 內(nèi)源性調(diào)髓法內(nèi)源性調(diào)髓法主要是服用補腎益髓方藥治療KOA，調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)處微環(huán)境的平衡，從而達到陰平陽秘。如袁家駿等[30]將70例早期KOA患者隨機分為2組，分別采用口服補腎活血湯(含有9味高頻調(diào)髓藥[31])和塞來昔布膠囊治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者在緩解膝關(guān)節(jié)疼痛、改善膝關(guān)節(jié)功能、延緩病變進展方面的療效優(yōu)于后者。孫榮新[32]將60例KOA患者隨機分為2組，分別采用右歸飲內(nèi)服聯(lián)合玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射與單純玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔注射治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者的臨床療效優(yōu)于后者。對于肝腎虧虛、腎陽虛等不同證型，臨床上運用補腎益髓方藥治療KOA也能發(fā)揮良好效果，且不良反應(yīng)較少[33]。

4.2 外源性補髓法外源性補髓法指在膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射干細(xì)胞，使干細(xì)胞發(fā)揮髓樣作用，滋養(yǎng)修復(fù)軟骨下骨。目前用于治療KOA的主要藥物是非甾體類消炎藥，然而長期使用此類藥常導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生[34]。干細(xì)胞療法因其臨床療效明顯且不良反應(yīng)少，近年來被臨床上廣泛應(yīng)用。目前臨床應(yīng)用最廣泛的為起源于骨髓和脂肪的MSCs[35]。Pers等[36]對18例嚴(yán)重KOA患者行關(guān)節(jié)內(nèi)注射脂肪干細(xì)胞(adipose stem cells，ASCs)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ASCs能夠調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞并發(fā)揮持續(xù)性的免疫調(diào)節(jié)作用。張圣揚等[37]將108例KOA患者隨機分為膝關(guān)節(jié)注射自體ASCs組和透明質(zhì)酸組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)膝關(guān)節(jié)注射自體ASCs的療效優(yōu)于透明質(zhì)酸組；并證明ASCs能減少軟骨下骨磨損。Chahal等[38]對12名重癥KOA患者采用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)注射治療，隨訪12個月后發(fā)現(xiàn)KOA患者的疼痛癥狀明顯得到改善。MSCs治療KOA也許與多條信號通路參與MSCs的分化有關(guān)[39-40]。Lian等[41]研究認(rèn)為，晚期KOA患者軟骨下骨干細(xì)胞較BMSCs表現(xiàn)出異常的高成骨分化傾向，并認(rèn)為注射正常干細(xì)胞也許能替代異常軟骨下骨干細(xì)胞發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，減少軟骨下骨硬化和異常骨形成。

5 小 結(jié)

“腎主骨生髓”理論在臨床上對KOA的治療具有重要的指導(dǎo)意義，但既往多偏重于從腎虛角度治療該病，而忽視了髓的作用。髓藏于骨腔，具有藏精氣、充骨化血的功能。骨與關(guān)節(jié)一旦失去髓的滋養(yǎng)，則易出現(xiàn)諸如骨骼脆弱無力、發(fā)育不良等各種骨傷疾病。而且現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所提及的干細(xì)胞與髓在來源、分布和功能上具有很高的相似性，是髓的生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)。關(guān)節(jié)軟骨為KOA的主要受累部位，而軟骨下骨的病變同樣在KOA疾病進展中發(fā)揮著重要作用。軟骨下骨干細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)失衡可導(dǎo)致KOA的發(fā)生，而MSCs可直接調(diào)控軟骨下骨干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，與干細(xì)胞參與的骨重塑和骨吸收活動密切相關(guān)。目前從髓論治KOA主要有內(nèi)源性調(diào)髓與外源性補髓兩種治療方法，且這兩種方法在臨床上均取得了滿意的療效。總之，從髓論治KOA不僅可以豐富“腎主骨生髓”的理論內(nèi)涵，還能深化對KOA的理解，并為其他骨病的治療提供新的思路。