天然藥用植物提取物抗耐萬古霉素腸球菌的研究進(jìn)展

胡焱，王瑤，何淞

耐萬古霉素腸球菌(Vancomycin-resistant enterococci， VRE)是全球公共衛(wèi)生健康和感染控制方面常見的病原菌，VRE可定植在消化道、皮膚、泌尿系統(tǒng)、血液、口腔等，根據(jù)感染部位的不同，因VRE感染而導(dǎo)致死亡的發(fā)生率為17%～50%[1]。它的出現(xiàn)讓普遍認(rèn)為安全的腸球菌成為重要的病原體，使臨床上腸球菌的感染治療愈發(fā)困難[2]。由于抗VRE的藥物相對較少，且易產(chǎn)生新的多重耐藥菌，探索VRE新的治療藥物成為了當(dāng)前臨床醫(yī)務(wù)工作者的重要任務(wù)。

1 VRE的產(chǎn)生原因

1955年糖肽類抗菌藥物萬古霉素被Mccomick等[3]從東方擬無枝酸菌(A.orientalis)的發(fā)酵液中分離出來，主要用于頭孢、青霉素類抗生素耐藥菌的感染。20世紀(jì)70年代，為控制耐甲氧西林金黃色葡萄球菌及其他病原菌引起的感染，臨床工作者開始使用一種新的抗生素類藥物萬古霉素[4]。隨著萬古霉素的廣泛使用，腸球菌對萬古霉素的敏感性逐漸下降，20世紀(jì)80年代英國、法國、美國學(xué)者陸續(xù)報(bào)道了VRE[5-7]。通常認(rèn)為VRE的感染因素包括ICU院內(nèi)感染、住院時(shí)間的延長、濫用抗生素藥物例如萬古霉素等，此外，在洗手后VRE仍可在手上存活30 min，也是院內(nèi)感染的因素之一[8]。

2 治療VRE的常用藥物

目前治療VRE的藥物包括唑烷酮類的利奈唑胺(linezolid)，環(huán)脂肽類的達(dá)托霉素(daptomycin)，甘氨酰環(huán)類的替加環(huán)素(tigecycline)，脂糖肽類的特拉萬星(telavancin)、達(dá)巴萬星(dalbavancin)和奧立萬星(oritavancin)[9]。利奈唑胺作為全合成的藥物，通過抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而產(chǎn)生抗菌作用，但也有可逆性血小板減少、血紅蛋白和白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)[10-11]。達(dá)托霉素使細(xì)菌細(xì)胞膜去極化而破壞細(xì)菌DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成，達(dá)到抗菌效果，臨床治療VRE成功率達(dá)到89%[12]。但達(dá)托霉素不能治療VRE引起的肺炎感染、中樞系統(tǒng)感染，且有惡心、腹瀉、頭暈等不良反應(yīng)[13]。半合成脂糖肽類抗菌藥物特拉萬星、達(dá)巴萬星和奧立萬星與同為脂糖肽類的萬古霉素抗菌機(jī)制相同，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，同時(shí)也可作用于細(xì)菌細(xì)胞膜，使細(xì)菌裂解[14]。但這類藥物也有消化道反應(yīng)、影響凝血功能等不良反應(yīng)[15]。因此，毒性低且不易產(chǎn)生耐藥性的天然提取物近年來成為研究抗耐萬古霉素腸球菌藥物的熱點(diǎn)。

3 治療VRE的天然提取物

3.1 蜂蜜提取物 蜂蜜的抗菌活性在1892年首次被van Ketel認(rèn)可[16]。近年來，蜂蜜被醫(yī)學(xué)界用于治療細(xì)菌感染，蜂蜜的抗菌活性歸因于高滲透性、酸性、過氧化氫及存在其他植物化學(xué)成分，如芳香酸和酚類化合物[17]。其中過氧化氫是蜂蜜抗菌活性的主要成分，不同來源的蜂蜜中不同水平的過氧化氫使它們擁有不同的抗菌活性[18]。雖然所有的蜂蜜都有相似的成分，但Taormina等[19]報(bào)道，不同來源的蜂蜜含有不同程度的抗菌活性，可能是由于地理分布不同和花卉組成不同；其中80%(v/v)的大甘巴豆蜂蜜對VRE有抗菌作用，白千層花蜂蜜抗菌效果更強(qiáng)，在40%(v/v)時(shí)即對VRE有抑菌作用[20]。

3.2 雷公藤提取物 雷公藤主要分布在亞洲地區(qū)如中國南部、韓國和日本，作為一種中草藥材已達(dá)數(shù)百年，有消腫止痛、活血通絡(luò)等功能[21]。以雷公藤為原材料的各種制劑，如“雷公藤多苷片”等，在臨床上廣泛用于治療自身免疫性和炎性疾病[22-23]。有研究表明雷公藤根莖提取物具有一定的抗菌活性，對新型隱球菌、銅綠假單胞菌、VRE和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)半抑制濃度IC50值為2.95～8.59 μg/ml[24]。

3.3 甘草提取物 甘草別名“國老”，是一種食品甜味劑原料，常用作食品添加劑，也是一種中藥原材料，現(xiàn)代藥理研究表明甘草具有抗?jié)?、抗炎、抗病毒、抗癌等多種藥理作用。甘草的抗菌活性成分主要為甘草酚，甘草酚對多種細(xì)菌均具有較好的抗菌作用[25]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)從甘草中提取出的多種甘草酚對VRE均有抗菌作用，最低抑制濃度為19～450 μg/ml[26]。

3.4 海藻提取物 豐富多樣的海藻及其相關(guān)的菌群的生物活性化合物有潛在的藥物用途，海洋藻類相關(guān)異養(yǎng)細(xì)菌是一種很有前途的微生物資源，其提取物可用于開發(fā)抗耐藥性新藥，耐抗生素細(xì)菌的出現(xiàn)引導(dǎo)一些學(xué)者開始研究海洋來源的植物提取物，其釋放的生物活性代謝物有作為新的抗菌藥物的可能性[27]。海藻提取物對大腸桿菌、釀膿鏈球菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和VRE等均具有抗菌活性，其中對VRE 最小抑菌濃度為6.25～2.5 μg/ml[28-29]。

3.5 圓葉椒草提取物 圓葉椒草也叫豆瓣綠，是一種多年生常綠草本植物，原產(chǎn)美洲，常作為觀賞植物。以往報(bào)道其可用于治療蚊蟲叮咬和蛇咬傷，也可用作皮膚清潔劑[30]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)圓葉椒草提取物可對細(xì)菌細(xì)胞膜造成損傷，具有顯著的抗菌效果，且不易產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性，對VRE的最小抑菌濃度為8 μg/ml，故具有成為新型抗菌劑治療臨床VRE感染的潛能[31]。

3.6 軟紫草提取物 軟紫草俗稱新疆紫草，是一種多年生草本植物，國家二級保護(hù)植物，根富含紫色物質(zhì)，據(jù)報(bào)道，這種植物具有多種生物活性，包括抗炎、抗菌和抗病毒作用，其主要的作用化學(xué)成分為Isohexenylnaphthazarins[32]。有學(xué)者研究表明軟紫草提取物有較強(qiáng)的抗菌作用，能顯著控制VRE感染，對VRE的最小抑菌濃度為3.13～6.26 μg/ml，有望在臨床上作為治療VRE感染的新型抗菌藥[33]。

3.7 香根草提取物 香根草是一種多年生禾本植物，不同部分有不同的藥理作用，如香根草的葉子可用于治療腰痛、風(fēng)濕、扭傷和驅(qū)趕蚊蟲，用莖煮水可緩解疼痛、治療尿路感染。然而香根草的根是最常用的部分，有濃郁的芳香氣味，可提煉精油。香根草精油具有鎮(zhèn)靜、緩解壓力的作用，同時(shí)也有抗菌、抗瘧、消炎、抗酸、抗糖尿病等作用。有學(xué)者研究表示，香根草精油對革蘭陽性非多藥耐藥細(xì)菌的抗菌效果最佳，尤其是金黃色葡萄球菌，對多藥耐藥細(xì)菌也具有一定的抗菌作用，其中對VRE的最小抑菌濃度為125 μg/ml[34]。

3.8 亞麻籽提取物 亞麻籽是亞麻成熟的種子，主要作為油料用于食用油的加工生產(chǎn)，具有改善皮膚、減肥、提升抗壓力、減低心臟負(fù)荷等功效。有學(xué)者對亞麻籽提取物的抗菌活性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其對沙門菌、蠟樣芽孢桿菌、銅綠假單胞菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌等均具有抗菌作用[35]。Palla等[36]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，亞麻籽提取物還可用于治療腹瀉和胃腸道感染，可100%抑制VRE的生長，最小抑菌濃度為12.5 mg/ml，既可用于常規(guī)細(xì)菌感染疾病的防治，也可治療VRE引起的感染性腹瀉。

4 展 望

近年來，病原菌對抗生素的耐藥性逐漸增強(qiáng)，隨著VRE成為院內(nèi)感染的重要感染菌之一，尿路感染、心內(nèi)膜炎等細(xì)菌感染性疾病發(fā)病率和病死率升高，治療越來越困難，已有的抗生素難以達(dá)到良好的抗菌效果，學(xué)者們開始尋找新的抗耐藥細(xì)菌的抗菌藥物，抗菌效果好且毒性低的天然植物提取物無疑具有巨大潛力。目前已有多種天然植物提取物被證實(shí)具有較好的抗VRE效果，但相關(guān)抗菌機(jī)制等方面的研究有待完善。