吡侖帕奈的抗癲癇作用機(jī)制及臨床應(yīng)用

孟林雪，王瀟穎，胡越

2008年后推出的抗癲癇發(fā)作藥物(anti-seizure medications ，ASM)通常被稱為第三代ASM，包括拉考沙胺、吡侖帕奈(perampanel，PER)、盧非酰胺、瑞替加濱、醋酸艾司利卡西平以及布瓦西坦等[1-2]。第三代ASM由于其新靶點(diǎn)和新機(jī)制可降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，提高藥物的耐受性。PER作為第三代ASM已在超過55個(gè)國家被應(yīng)用于局灶性和全面性癲癇患者。本文選取2020～2021年國內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于PER抗癲癇的研究文章進(jìn)行綜述，包括作用機(jī)制、臨床研究(單藥治療、添加治療、癲癇持續(xù)狀態(tài)以及真實(shí)世界研究)，以期對(duì)癲癇的治療提供一定的指導(dǎo)。

1 PER的作用機(jī)制

谷氨酸是哺乳動(dòng)物大腦中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。谷氨酰胺神經(jīng)末梢釋放谷氨酸，對(duì)突觸后膜中的三種離子型谷氨酸受體(ionotropic glutamate receptor，iGluR)產(chǎn)生影響，包括α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl- 4-isoxazole propionic acid，AMPA)受體、N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體、紅藻氨酸(Kainate，KA)受體。離子型受體通過結(jié)合谷氨酸，導(dǎo)致神經(jīng)元的去極化。AMPA由四個(gè)亞基(GluA1-GluA4)組成，其中GluA2亞基決定Ca2+通透性。在發(fā)育早期，缺乏編輯的GluA2亞基表達(dá)可引起Ca2+通透性的增加，導(dǎo)致神經(jīng)元的興奮性增強(qiáng)，降低癲癇的發(fā)作閾值，從而引起癲癇發(fā)作[3-4]。iGluR拮抗劑抑制了各種動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)性癲癇發(fā)作，而其激動(dòng)劑可加重癲癇發(fā)作。由于抑制快速興奮性突觸傳遞會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)，故iGluR拮抗劑的臨床開發(fā)受到限制。目前只有少數(shù)幾種ASM表現(xiàn)出與離子型谷氨酸受體的直接相互作用[5-7]，其中僅有PER獲批上市用于治療局灶性癲癇[8]。PER是一種選擇性非競(jìng)爭(zhēng)性AMPA受體拮抗劑，它通過與AMPA受體非競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，減少谷氨酸導(dǎo)致的過度神經(jīng)傳導(dǎo)，從而控制癲癇發(fā)作[9]。PER是唯一可有效抑制所有AMPA受體亞型，但不抑制NMDA或紅藻氨酸受體亞基的藥物。托吡酯和非爾氨酯對(duì)iGluR也具有抑制作用。苯巴比妥抑制GluA2亞基，卡馬西平和拉莫三嗪在高濃度范圍內(nèi)抑制NMDA受體[10]。

PER通過與通道蛋白細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的氨基酸受體結(jié)合，誘導(dǎo)AMPA受體亞基的構(gòu)象變化，從而抑制谷氨酸與受體結(jié)合[11]，減少快速興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，從而起到抗癲癇作用。PER只阻斷小部分AMPA受體電流，即可減少癲癇樣放電，同時(shí)保持多數(shù)正常的突觸傳遞[7]。Wright等[12]利用難治性癲癇患兒的腦組織，記錄PER和癸酸的體外效應(yīng)。結(jié)果顯示切除的小兒癲癇組織在體外表現(xiàn)出自發(fā)的癲癇活動(dòng)，癸酸和PER均可減少局部場(chǎng)電位以及興奮性突觸傳遞，證實(shí)PER作為AMPA受體拮抗劑可以抑制小兒癲癇患者切除的腦組織中的癲癇樣放電。Yang等[13]利用含錐體抑制神經(jīng)元(pyramidal-inhibitory neuronal，PN-IN)共振器的基底外側(cè)杏仁核(basolateral amygdala，BLA)網(wǎng)絡(luò)，探討PER在4-氨基吡啶(4-AP)和電刺激誘發(fā)癲癇發(fā)作模型中的作用機(jī)制。將4-AP或電刺激應(yīng)用于BLA，可誘導(dǎo)出PN-IN之間的AMPA能傳輸依賴性反射活動(dòng)，主要表現(xiàn)為IN中的簇狀放電和PN中相應(yīng)的電流抑制性突觸后電位。PER減少PN中的刺激后“陣發(fā)性去極化漂移”，并反常地消除了抑制神經(jīng)元中的簇狀放電活動(dòng)和抑制性突觸輸入到興奮性PN中，從而阻止癲癇樣放電和癲癇發(fā)作。在慢性癲癇動(dòng)物模型中，PER和GYKI52466增加了10號(hào)染色體上缺失的磷酸酶張力蛋白同源物(phosphatase tensin homolog deleted on chromosome 10，PTEN)的表達(dá)及其活性(減少磷酸化)，同時(shí)降低了Src家族蛋白激酶2(Src family-casein kinase 2 ，CK2)信號(hào)通路活性(磷酸化)[14]。此外，PER和GYKI52466還可下調(diào)Src/CK2/PTEN介導(dǎo)的谷氨酸離子受體NMDA型亞基2B 酪氨酸1472的磷酸化(glutamate ionotropic receptor NMDA type subunit 2B tyrosine 1472,GluN2B Y1472)、Ca2+/cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白絲氨酸133的磷酸化(Ca2+/cAMP response element-binding protein serine 133 ，CREB S133)至基礎(chǔ)水平，但這只見于對(duì)AMPA受體拮抗劑有效的癲癇大鼠，因此Src/CK2/PTEN介導(dǎo)的GluN2B Y1472和CREB S133通路可能是導(dǎo)致對(duì)AMPA受體拮抗劑無效者發(fā)生難治性癲癇發(fā)作的信號(hào)通路之一。PER也可作用于丘腦-皮層通路的早期爆發(fā)，從而減少腦高頻振蕩面積，影響皮層-皮層下興奮性[15]。

2 PER抗癲癇治療的有效性及安全性研究

2.1 單藥治療

PER在中國獲批的適應(yīng)癥為成人和12 歲及以上兒童癲癇部分性發(fā)作患者(伴有或不伴有繼發(fā)全面性發(fā)作)的添加治療。2017 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)其用于治療 4 歲及以上的部分性癲癇發(fā)作患者單藥治療[16]。

日本和韓國的一項(xiàng)單臂、開放性標(biāo)簽、Ⅲ期臨床研究中，納入89例PER單藥治療的局灶性癲癇發(fā)作患者，研究發(fā)現(xiàn)，4 mg/d和4 mg/d或8 mg/d劑量的26周維持治療期無發(fā)作率分別為63.0%和74.0%，4mg/d的藥物治療不良事件(treatment-emergent adverse events，TEAE)發(fā)生率為64%；4 mg/d或8 mg/d的TEAE發(fā)生率為75.3%。所有TEAE均為輕至中度，最常見為眩暈。對(duì)于新診斷為局灶性發(fā)作(focal seizures，F(xiàn)S)伴或不伴局灶起源繼發(fā)雙側(cè)強(qiáng)直陣攣發(fā)作(focal to bilateral tonic-clonic seizures，F(xiàn)BTCS)的患者(≥12歲)，PER單藥治療(4～8 mg/d)有效且安全[17]。 PER作為主要療法或以較低劑量轉(zhuǎn)換為單藥治療時(shí)，具有良好的療效和安全性。西班牙的一項(xiàng)多中心、回顧性、觀察性研究中[18]，納入的98例PER 單藥治療患者，中位暴露時(shí)間為14個(gè)月(范圍 1～57個(gè)月)、中位劑量為4 mg(范圍2～10 mg/d)，研究發(fā)現(xiàn)不同類型的單藥治療(原始單藥治療vs轉(zhuǎn)為單藥治療)，其保留率無差異。對(duì)手術(shù)治療后仍有癲癇發(fā)作的患者，PER單藥治療也具有一定療效。英國的一項(xiàng)多中心、回顧性研究中，納入113例年齡≥18歲、接受手術(shù)治療(切除性手術(shù)患者 36 例，迷走神經(jīng)刺激術(shù)患者 77 例)后仍有癲癇發(fā)作、術(shù)后接受PER單藥治療患者，平均劑量為6 mg[19]。切除手術(shù)后患者和迷走神經(jīng)刺激術(shù)后患者分別有52.8%和16.9%的癲癇發(fā)作頻率，較使用PER前下降50%。TEAE的發(fā)生率與劑量無關(guān)。

2.2 添加治療

2.2.1 局灶性發(fā)作/全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作

在一項(xiàng)基于6個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究后的回顧性分析中，共納入372例患者，診斷FS(伴/不伴FBTCS)或原發(fā)性全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作(primary generalized tonic-clonic seizures，PGTCS)，采用PER添加治療，結(jié)果顯示PER組局灶性發(fā)作和FBTCS發(fā)作均顯著減少，PER組無發(fā)作率(23.1%)較安慰劑組無發(fā)作率(11.1%)更高[20]。因此，PER添加治療是藥物難治性青少年癲癇(FS、FBTCS或PGTCS)患者的一種潛在有效的治療選擇。中國的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期臨床研究也證實(shí)了上述觀點(diǎn)，共納入277例年齡≥12歲的受試者，F(xiàn)S和FBTCS患者治療長(zhǎng)達(dá)4年，GTCS患者治療長(zhǎng)達(dá)2年[21]。結(jié)果顯示 PER添加治療(最高12 mg/d)用于中國FS(伴或不伴FBTCS)或GTCS患者的療效及安全性/耐受性與其他國家患者相當(dāng)。雙盲階段和開放標(biāo)簽階段TEAE的發(fā)生率分別為65.7%和81.3%，最常見的是頭暈。在不同地區(qū)(澳大利亞、歐洲、美國、亞太)的不同患者群體中進(jìn)行的雙盲研究也得出類似結(jié)論，858例年齡≥12歲的FBTCS或GTCS的受試者中， FBTCS組和GTCS 組每28 d癲癇發(fā)作頻率的下降百分比分別為66.7%和80.6%，最常見的TEAE為頭暈和失眠[22]。對(duì)于≥12歲的FBTCS或GTCS患者，PER長(zhǎng)期治療有效且耐受性良好。歐洲、美國及亞洲-亞太地區(qū)進(jìn)行的多中心、開放標(biāo)簽、單臂研究中，納入180例年齡4～12歲的FS(伴/不伴FBTCS)或GTCS患者[23]，PER添加治療FS、FBTCS和GTCS，每28 d癲癇發(fā)作頻率自基線下降的中位百分比分別為40%、59%和69%。添加治療FS的有效率和無發(fā)作率分別為47%和12%；添加治療FBTCS的有效率和無發(fā)作率分別為65%和19%；添加治療GTCS的有效率和無發(fā)作率分別為64%和55%。印度的一項(xiàng)有關(guān)PER作為添加治療FS、FBTCS、GTCS的Ⅱ期和Ⅲ期雙盲及開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究也得出類似結(jié)論，PER對(duì) FS 和 FBTCS 患者的療效有效期持續(xù) 4 年，對(duì) GTCS 患者的療效有效期持續(xù) 2 年，頭暈為最常見的TEAE[24]。盡管PER會(huì)導(dǎo)致TEAE， 但相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，PER作為添加治療不會(huì)造成患者生活品質(zhì)的下降[25]。Jsm等[26]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，PER添加治療6個(gè)月可改善患者情緒和生活品質(zhì)，改善易激惹。

2.2.2 肌陣攣發(fā)作和(或)失神發(fā)作

Franceschetti等[27]納入12例平均年齡為40.2歲的肌陣攣患者，PER治療下，使皮質(zhì)-肌肉的連貫性顯著降低，且可恢復(fù)對(duì)側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層的控制能力。德國一項(xiàng)雙盲研究中，納入163例年齡≥12歲、PER添加治療肌陣攣與失神發(fā)作患者，分為雙盲階段(最高8 mg/d)和開放標(biāo)簽擴(kuò)展階段(最高12 mg/d)[28]。雙盲治療期間，安慰劑和PER添加治療肌陣攣發(fā)作的中位發(fā)作減少率分別為52.5%和24.5%；治療失神發(fā)作的中位發(fā)作減少率分別為7.6%和41.2%；安慰劑和PER治療肌陣攣發(fā)作的無發(fā)作率分別為13.0%和16.7%，治療失神發(fā)作的無發(fā)作率分別為12.1%和22.2%。在開放標(biāo)簽擴(kuò)展階段，PER治療肌陣攣發(fā)作與失神發(fā)作的中位發(fā)作天數(shù)均下降，其中肌陣攣發(fā)作從3.7 d降低到0.9 d，失神發(fā)作從5.1 d降低到1.2 d。PER添加治療與失神發(fā)作的加重?zé)o相關(guān)性，但需進(jìn)一步研究PER對(duì)特發(fā)性全面性癲癇患者肌陣攣性和(或)失神發(fā)作的影響。

2.2.3 癲癇持續(xù)狀態(tài)(status epilepticus,SE)/急性反復(fù)發(fā)作(acute repetitive seizures ，ARS)

來自泰國的一項(xiàng)單中心、前瞻性研究中，共納入15例18歲以下二線藥物治療失敗或有二線藥物使用禁忌癥的SE/ARS患者，PER平均負(fù)荷劑量和維持劑量分別為0.24 mg/kg和0.12 mg/kg/d，在使用負(fù)荷劑量48 h后，8例患者(53.3%)無癲癇發(fā)作，1例患者癲癇發(fā)作較基線減少>75%，3例患者癲癇發(fā)作較基線減少25%～50%[29]。難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)(refractory status epilepticus,RSE)及超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)(super-refractory status epilepticus,SRSE),目前沒有使用抗癲癇藥物的1級(jí)、A級(jí)證據(jù)。最佳證據(jù)是使用拉考沙胺和托吡酯(3級(jí)，C級(jí))；其次是布瓦西坦、PER(均為4級(jí)，D級(jí))和司替戊醇、奧卡西平和唑尼沙胺(均為5級(jí)，D級(jí))[30]。在一項(xiàng)單中心、回顧性、觀察性臨床研究中，共納入75例RSE和SRSE患者，PER作為第6種抗癲癇藥物(中位數(shù))，中位起始劑量為12 mg。PER作為最后一種藥物給藥后，72 h內(nèi)癲癇發(fā)作明顯減少，32例(41.3%)患者確定為有效，9.3%出現(xiàn)副作用，鎮(zhèn)靜最為常見[31]。Lim等[32]納入81例RSE和SRSE患者進(jìn)行研究，27例患者(33.3%)對(duì)PER治療反應(yīng)較好，癲癇發(fā)作停止的中位數(shù)時(shí)間為40 h，且用藥過程中沒有出現(xiàn)心肺不良事件。

2.2.4 真實(shí)世界研究

一項(xiàng)美國的回顧性Ⅳ期臨床試驗(yàn)的中期分析中[33]，共納入1 121例PER單藥和(或)添加治療患者(平均年齡29.2歲)。治療時(shí)間平均16.6個(gè)月，PER平均劑量為5.7 mg/d。10～12個(gè)月和22～24個(gè)月癲癇發(fā)作頻率下降百分比分別為75%和 98.3%，有效率分別為65.9%和76.5%，無發(fā)作率分別為35.3%和47.1%。治療第6、12 和第24個(gè)月的保留率分別為70.1%、59.1%和49.5%。治療結(jié)束時(shí)，癲癇發(fā)作改善、無變化和加重患者比例分別為54.3%、33.7%和12.0%。TEAE發(fā)生率為44.6%，最常見的是頭暈(9.2%)、攻擊性(5.4%)和易激惹(4.5%)，32例(2.9%)患者出現(xiàn)嚴(yán)重TEAE。一項(xiàng)來自意大利的多中心的前瞻性研究中，共納入246例年齡18～77歲的耐藥性局灶性癲癇患者，PER添加治療6個(gè)月、12個(gè)月的總體有效率分別為35.9%和38.8%，總體無發(fā)作率分別為10.0%和9.4%；顳葉癲癇組(n=77)添加治療6個(gè)月、12個(gè)月的有效率分別為57.3%和60.4%，發(fā)作率分別為22.1%和20.7%，首次證明PER可有效治療顳葉癲癇[34]。另外，對(duì)于內(nèi)側(cè)顳葉癲癇(mesial temporal lobe epilepsy，MTLE)的治療，早期添加與晚期添加的3個(gè)月有效率分別為70%和23.5%，12個(gè)月有效率分別為70%和29.4%，早期添加和晚期添加的3個(gè)月無發(fā)作率分別為30%和0。不良事件總體發(fā)生率為26.1%。11.3%的患者因AE停止PER治療。最常見TEAE為頭暈和失眠[35]。為此證實(shí)PER可有效治療MTLE，PER治療耐藥性局灶性癲癇具有良好的安全性和耐受性。另一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中，納入320例PER添加治療患者，平均年齡為(38.2±19)歲，平均治療236 d。PER顯著減少癲癇相關(guān)的住院風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.68，CI[0.47，0.98])、急診就診風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.80，CI[0.66,0.98])和癲癇相關(guān)的急診就診風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.74，CI[0.57，0.95])[36]。Faught 等[37]的研究也得出類似結(jié)論，與用藥前相比，PER組總住院率、癲癇相關(guān)住院率分別下降9.6%和9.9%。與基線住院率、癲癇相關(guān)住院率相比，PER組分別下降48.6%、65.0%。Sagar等[38]納入387例難治性局灶性發(fā)作或全面性發(fā)作癲癇患者，中位隨訪時(shí)間為12.1個(gè)月，PER中位劑量是8 mg，隨訪至6個(gè)月和12個(gè)月的PER有效率分別為27.6%和21.7%，無癲癇發(fā)作率分別是14.0%和9.0%。50.13%的患者在PER治療期間經(jīng)歷了一次或多次TEAE。18.9%的受試者最常見的TEAE是“神經(jīng)精神性”，頭暈(13.7%)、嗜睡(5.7%)和情緒不穩(wěn)定(5.4%)。

挪威的一項(xiàng)回顧性觀察研究納入了175例耐藥性癲癇患者，中位年齡為32歲，PER用量平均6.3 mg/d，研究發(fā)現(xiàn)23%的患者癲癇發(fā)作較使用PER前減少50%[39]。慢劑量滴定組的癲癇發(fā)作減少程度顯著高于快劑量滴定組(P=0.02)。Basheikh等[40]進(jìn)行的一項(xiàng)觀察性研究也得出類似的結(jié)論，對(duì)于難治性癲癇患者，無論是全面性發(fā)作還是局灶性發(fā)作，緩慢滴定較快速滴定具有更高的耐受性，且保留率更高。

PER 作為第三代ASM，目前已被應(yīng)用于局灶性和全面性癲癇患者。在真實(shí)世界研究中，PER表現(xiàn)出與臨床試驗(yàn)相一致的療效，具有良好的安全性及耐受性。臨床上關(guān)于 PER 添加治療FS/FBTCS的研究較多，但對(duì)PER單藥治療、肌陣攣發(fā)作/失神發(fā)作/SE/ARS治療以及長(zhǎng)期療效、真實(shí)世界研究相對(duì)較少。目前鮮有高級(jí)別證據(jù)推薦PER用于治療SE/RSE/SRSE。對(duì)一些特殊群體，如精神類疾病史的人群、孕婦，使用PER前需權(quán)衡不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，開展臨床干預(yù)試驗(yàn)、隨機(jī)對(duì)照研究、病例報(bào)告、上市后監(jiān)測(cè)，加強(qiáng)全球致畸信息服務(wù)，了解PER治療特殊人群的療效及安全性，獲得不同癲癇發(fā)作類型的最佳藥物治療劑量，從而作出更好的個(gè)體化治療，為臨床提供參考依據(jù)。