室間隔缺損封堵器的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展

鄧姍姍 綜述，易豈建 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶 400014)

先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)是最常見的先天性畸形，是胚胎時期心臟及大血管發(fā)育異常所致，全球發(fā)病率約為0.1%[1]，為我國出生缺陷首位[2]。室間隔缺損(ventricular septal defect，VSD)約占所有CHD的20%～30%[3]，外科開胸行VSD修補術(shù)已臻成熟[4]，但仍有需體外循環(huán)、創(chuàng)傷大、術(shù)后遺留瘢痕等缺點。自1988年Lock J E等[5]首次報道經(jīng)導(dǎo)管VSD封堵成功后，VSD的介入治療引起人們的關(guān)注，因其創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、不留瘢痕，目前已成為VSD患者治療首選[6]。隨著介入治療病例數(shù)增多，封堵器相關(guān)的并發(fā)癥時有報道。因此，VSD封堵器的發(fā)展和改進(jìn)，對減少介入術(shù)后并發(fā)癥具有重要意義。本文將對VSD封堵器的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展作一綜述。

1 早期封堵器

1.1 Rashkind封堵器

1988年Lock J E等[5]報道6例VSD患者應(yīng)用Rashkind裝置封堵，由此開始了經(jīng)導(dǎo)管封堵VSD的進(jìn)程。早期的研究[7]報道，Rashkind裝置的即刻封堵率為86.8%，6例患者術(shù)后發(fā)生殘余分流且持續(xù)存在(隨訪 5～28個月)。因Rashkind封堵器即刻封堵率較低且易發(fā)生殘余分流，臨床上未能進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

1.2 CardioSEAL封堵器

CardioSEAL封堵器的構(gòu)成包括成點連接的雙面?zhèn)愫?個可張開的金屬臂，其上覆有聚酯薄膜，具有便于操作、高成功率、低金屬含量等優(yōu)點[8]，利于心內(nèi)膜細(xì)胞附著及金屬臂貼壁。該裝置起初主要應(yīng)用于房間隔缺損(atrial septal defect，ASD)的治療，后逐漸應(yīng)用于肌部VSD。Lim D S等[9]報道，18個中心81例患者中，CardioSEAL封堵器植入術(shù)后有60例(74.1%)發(fā)生殘余分流，5例(6.2%)出現(xiàn)封堵器移位需外科手術(shù)取出，3例(3.7%)出現(xiàn)封堵器血栓形成。由于存在上述術(shù)后并發(fā)癥，CardioSEAL封堵器臨床應(yīng)用受到限制。

1.3 Sideris紐扣式補片裝置

Sideris紐扣式補片裝置主要由正、副補片及輸送系統(tǒng)構(gòu)成。兩補片均為聚氨基甲酸乙酯海綿片，中央有一帶孔橡膠片作為紐扣孔，中間連接一根彈性環(huán)形圈作為紐扣，通過紐扣將置于VSD兩側(cè)的正副補片固定[10]。國內(nèi)報道2例經(jīng)導(dǎo)管行Sideris紐扣式補片關(guān)閉膜部室間隔缺損(perimembranous ventricular septal defect，pmVSD)術(shù)后發(fā)生主動脈瓣關(guān)閉不全、心律不齊、補片移位致使介入治療失敗，轉(zhuǎn)而行外科手術(shù)修復(fù)[11]。Sideris E B等[12]的報道顯示，紐扣式補片裝置封堵VSD的成功率較以往增加，但因其術(shù)后較高殘余分流發(fā)生率、補片移位等缺陷，臨床上未廣泛使用。

1.4 彈簧圈

1999年Latiff H A等[13]首次使用Gianturco彈簧圈封堵1例10月齡嬰兒的多發(fā)性肌部VSD獲得成功。Chungsomprasong P等[14]回顧分析了2003-2009年109例VSD患者經(jīng)介入封堵治療，其中33例使用Pfm Duct2 Occlud彈簧圈，76例使用Amplatzer VSD封堵器(Amplatzer ventricular septal defect occluder，AVSDO)，兩組比較，AVSDO組的24 h完全封堵率略高，AVSDO組所封堵的VSD平均缺損大小大于Pfm組，殘余分流發(fā)生率低于Pfm組，術(shù)后房室傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率高于Pfm組(分別為6.5%和3.3%)，其中AVSDO組2例術(shù)后出現(xiàn)Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯(atrioventricular block，AVB)植入永久起搏器。因此，彈簧圈區(qū)別于雙盤狀VSD封堵器，可避免對心臟傳導(dǎo)束的影響，主要應(yīng)用于肌部VSD、雙動脈下型室間隔缺損(doubly committed subarterial VSD，DCSA VSD)。

2 鎳鈦合金封堵器

2.1 Amplatzer封堵器

2.1.1 Amplatzer肌部VSD封堵器 Amplatzer肌部VSD封堵器(Amplatzer MVSDO)的結(jié)構(gòu)包括鎳鈦記憶合金絲編織成中間圓柱及兩端對稱圓盤，圓柱和圓盤中填充聚氨基甲醛酯補片。美國的一項研究[15]報道75例患者進(jìn)行了83例次(其中17例植入2個及以上裝置)Amplatzer MVSDO介入封堵術(shù)，總體技術(shù)成功率86.7%(72/83)，共發(fā)生5例(6.7%)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，其中 2例栓塞，1例心臟穿孔，2例手術(shù)相關(guān)死亡。術(shù)后24 h完全閉合率為45.3%(34/75)，隨訪6個月增至69.6%(32/46)，12個月增至92.3%(24/26)。Thanopoulos D B等[16]的中期隨訪顯示，30例接受Amplatzer MVSDO封堵的患兒中，28例(93.3%)封堵成功，1例出現(xiàn)術(shù)后持續(xù)完全性左束支阻滯，1年后進(jìn)展為完全性房室傳導(dǎo)阻滯(complete atrioventricular block，cAVB)。Carminati M等[17]報道的歐洲登記的臨床研究結(jié)果也顯示Amplatzer MVSDO的高閉合率和低病死率，認(rèn)為其安全可靠。Amplatzer MVSDO已于2007年美國食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)獲批上市，在臨床應(yīng)用廣泛，但仍應(yīng)注意長期隨訪，防止嚴(yán)重心律失常發(fā)生。

2.1.2 Amplatzer膜周部VSD封堵器 Amplatzer膜周部VSD封堵器兩側(cè)盤片成不對稱型，左室側(cè)盤片為直徑4.0～18.0 mm偏心形狀，主動脈側(cè)邊緣為0.5 mm，對邊為5.5 mm，右室側(cè)盤片為對稱圓形，直徑比腰部直徑大4.0 mm，腰部長度1.5 mm。既往文獻(xiàn)[18-20]報道Amplatzer膜周部VSD封堵器發(fā)生較多的術(shù)后并發(fā)癥，尤其cAVB并需安裝永久起搏器。因此，美國在2010年暫停了Amplatzer膜周部VSD封堵器的應(yīng)用。

Amplatzer二代膜周部VSD封堵器在一代基礎(chǔ)上改進(jìn)而來，將腰部高度延長至3 mm，且左盤面向上彎曲，達(dá)到減少徑向力、減少鉗夾力、增加封堵器穩(wěn)定性、減少對心肌組織和傳導(dǎo)系統(tǒng)壓迫的目的。Bass J L等[21]建立6例實驗豬VSD模型，應(yīng)用該裝置進(jìn)行介入封堵，術(shù)后隨訪90 d，無血栓栓塞及房室傳導(dǎo)阻滯發(fā)生。Tzikas A等[22]報道了4個中心19例VSD患者，18例成功封堵，隨訪1年3例患者仍存在少量殘余分流，無cAVB發(fā)生。目前，二代膜周部VSD封堵器臨床治療病例數(shù)不多，還需臨床多中心、大樣本、長期隨訪研究評估其安全性和有效性?；诖耍绹呐K協(xié)會(American Heart Association，AHA)2011發(fā)布的《兒科心臟病心導(dǎo)管檢查及介入治療適應(yīng)證》科學(xué)聲明中對膜周部VSD介入治療沒有推薦[23]。

2.2 國產(chǎn)研發(fā)的鎳鈦合金封堵器

2002年以來，國產(chǎn)封堵器在Amplatzer封堵器上加以改進(jìn)和完善，VSD介入治療得到飛速發(fā)展，對有癥狀或有左心超負(fù)荷表現(xiàn)的VSD患兒介入封堵治療年齡可低至2歲，VSD上緣距離主動脈右冠狀動脈瓣≤2 mm，且主動脈瓣返流在輕度以下的患兒在有經(jīng)驗的中心可行介入封堵治療；對于肌部VSD，體質(zhì)量≥5 kg，有臨床癥狀或有左心超負(fù)荷表現(xiàn)，Qp/Qs>2.0也可嘗試封堵[24]?！秲和Ｒ娤忍煨孕呐K病介入治療專家共識》中對嵴內(nèi)型VSD適應(yīng)證未單獨列出，但多數(shù)學(xué)者建議缺損應(yīng)在 7 mm 以內(nèi)[25]。

2.2.1 對稱型封堵器 對稱型封堵器的基本結(jié)構(gòu)包括直徑相同的具有自膨性的對稱雙盤及連接雙盤的腰部，均系鎳鈦記憶合金編織而成，腰部的直徑?jīng)Q定可封堵缺損的大小，腰部高度較Amplatzer增加，旨在減少補片對心肌組織及傳導(dǎo)系統(tǒng)的壓迫，對于缺損邊緣距離主動脈瓣、肺動脈瓣超過2 mm的膜周部VSD，選用對稱型封堵器可降低cAVB發(fā)生概率[26]。2008年楊劍等[27]報道了689例患者選用國產(chǎn)對稱雙盤封堵器進(jìn)行治療，總體技術(shù)成功率為98.8%(681/689)，13例患者于術(shù)后1周內(nèi)出現(xiàn)一過性cAVB，靜脈給予糖皮質(zhì)激素及小劑量異丙腎上腺素等治療后恢復(fù)正常，1例發(fā)生cAVB并安裝永久心臟起搏器，術(shù)后即刻殘余分流發(fā)生率為14.8%(102/689)，3 d后2例患者仍存在少量殘余分流，隨訪半年后消失。國內(nèi)其他文獻(xiàn)報道[28-30]也顯示出較高的安全性，嚴(yán)重并發(fā)癥cAVB可能與機(jī)械壓迫、炎癥反應(yīng)和瘢痕形成有關(guān)[31]。

在國產(chǎn)對稱封堵器與進(jìn)口Amplatzer偏心型封堵器對比方面，李俊杰等[32]對比研究了509例VSD行介入封堵治療，分為偏心組266例(使用偏心型封堵器，其中Amplatzer偏心VSD封堵器182例，國產(chǎn)封堵器84例)和對稱組243例(使用對稱型封堵器)，偏心組治療成功率為95.5%(254/266)，術(shù)中Ⅲ級 AVB 3例，大量殘余分流 6例；對稱組治療成功率為96.7%(235/243)，術(shù)中房室傳導(dǎo)阻滯1例，大量殘余分流3例；對稱組術(shù)后即刻封堵率高于偏心組，兩組嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率接近，對稱組輕微并發(fā)癥、心律失常發(fā)生率均低于偏心組。其他學(xué)者[33-34]的對比研究也顯示國產(chǎn)對稱型封堵器與Amplatzer偏心型封堵器相比，cAVB、殘余分流發(fā)生率更低，在療效上比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。表明經(jīng)導(dǎo)管應(yīng)用國產(chǎn)對稱雙盤封堵器較Amplatzer膜周部偏心型VSD封堵器術(shù)后并發(fā)癥明顯減少。Jin Y等[35]的長期隨訪研究提示術(shù)后多種并發(fā)癥與封堵器的應(yīng)用有關(guān)，Amplatzer封堵器和國產(chǎn)封堵器無明確優(yōu)劣結(jié)論。

2.2.2 小腰大邊型封堵器 小腰大邊型封堵器的腰部直徑較小，與出口直徑相適應(yīng)，左室側(cè)盤片較大，可覆蓋多個出口；右室側(cè)盤片邊緣短，對三尖瓣影響較小，適用于膜部瘤伴多出口VSD。2014年徐東進(jìn)等[36]報道96例應(yīng)用國產(chǎn)小腰大邊型封堵器治療膜部瘤型VSD，成功率為96.8%(93/96)，術(shù)后8例發(fā)生少量殘余分流，1例一過性Ⅲ級AVB，出院前心律轉(zhuǎn)竇性心律，隨訪9個月無遲發(fā)心律失常，無殘余分流，無瓣膜受損及猝死事件。因此，國產(chǎn)小腰大邊封堵器主要用于治療多出口膜部瘤型VSD，從目前文獻(xiàn)[37-38]報道具有較高有效性和安全性。同時有文獻(xiàn)提出使用小腰大邊型封堵器術(shù)后并發(fā)左束支傳導(dǎo)阻滯風(fēng)險增高[39]，可能與左室側(cè)盤片過大壓迫傳導(dǎo)束支有關(guān)。

2.2.3 偏心型封堵器 偏心型封堵器設(shè)計目的是減少對主動脈瓣的影響，適用于高位VSD，如嵴內(nèi)型VSD及距離主動脈瓣較近(<2 mm)的膜周部VSD。分為短邊偏心型和零邊偏心型。二者基本結(jié)構(gòu)類似，腰長2.5～4.0 mm，區(qū)別在于左室盤片距主動脈側(cè)邊緣距離。短邊偏心型封堵器左室圓盤的主動脈瓣側(cè)邊緣為0.5 mm，對側(cè)邊緣5.5 mm；零邊偏心型封堵器主動脈側(cè)的邊緣為 0 mm，對側(cè)的邊緣為6.0 mm。2011年Gu M等[40]報道49例嵴內(nèi)型VSD使用零邊偏心型封堵器，并與同期49例選用對稱型封堵器治療相同大小的膜周部VSD進(jìn)行對比，兩組患者成功率和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，隨訪28個月未發(fā)生血栓形成、主動脈瓣關(guān)閉不全、傳導(dǎo)阻滯、溶血或感染性心內(nèi)膜炎。曹黎明等[41]的研究提出隨嵴內(nèi)型VSD直徑的增大，術(shù)前合并癥、手術(shù)難度和風(fēng)險及術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥也明顯增加。雖然零邊偏心型封堵器的設(shè)計使高位VSD的介入封堵治療成為可能，但仍應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)證，對較大的缺損(>7 mm)應(yīng)慎之又慎[42]，操作時關(guān)鍵在于將封堵器的零邊朝向主動脈瓣。

目前，鎳鈦合金封堵器治療VSD的有效性和安全性已得到臨床公認(rèn)，但由于封堵器終身存在體內(nèi)，可能出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，如鎳過敏及鎳離子釋放入血等。鎳是常見的致敏金屬之一，約20%的人對鎳過敏，表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、蕁麻疹及心包積液等[43]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)含鎳金屬植入可能影響受孕、胚胎發(fā)育，并可能致癌[44]。因此，新材料封堵器的研發(fā)成為急需解決的問題。

3 新材料封堵器

3.1 陶瓷膜VSD封堵器

陶瓷膜VSD封堵器(CeraTM)是在鎳鈦合金封堵器外均勻包裹一層陶瓷薄膜，以延緩和減少鎳離子的釋放，提高其生物相容性。2011年方臻飛等[45]的研究結(jié)果顯示，陶瓷膜封堵和普通鎳鈦合金封堵器二者在臨床療效與安全性方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，前者生物相容性優(yōu)于后者。2015年謝育梅等[46]報道了廣東省心血管病研究所設(shè)實驗組成功植入CeraTM封堵器98例，與普通鎳鈦合金封堵器的對照組44例比較，術(shù)后5年隨訪血鎳濃度，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Esteves C A等[47]報道了55例患者選用CeraTM封堵器經(jīng)導(dǎo)管介入封堵VSD，隨訪(298.7±88.9)d，仍有5例(9.1%)患者存在殘余分流，有1例出現(xiàn)cAVB，1例出現(xiàn)主動脈瓣大量返流。從目前臨床使用情況看CeraTM封堵器在減少并發(fā)癥方面似乎并不優(yōu)于普通鎳鈦合金封堵器，由于報道的病例數(shù)不多，應(yīng)用時間不夠長，仍需多中心、大樣本、長期隨訪，對陶瓷膜封堵器安全性、有效性進(jìn)行更全面評估。

3.2 派瑞林涂層封堵器

派瑞林涂層(Parylene coating)是一種已獲美國FDA批準(zhǔn)的熱塑性高分子材料，具有良好的生物相容性和化學(xué)惰性。秦莉等[48]報道了23例CHD患者分為派瑞林組(其中4例VSD)和傳統(tǒng)組(其中3例VSD)進(jìn)行介入治療，總體成功率為100%，無機(jī)械性溶血、封堵器脫落、移位、心律失常等并發(fā)癥發(fā)生，隨訪6個月，兩組患者在有效性、安全性及阻斷鎳離子釋放入血方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但在術(shù)后1、6個月派瑞林組血鎳濃度均較傳統(tǒng)組有降低趨勢，推測派瑞林涂層在術(shù)后1個月后有阻斷鎳離子釋放入血的可能，但該研究入選病例數(shù)少，隨訪時間短，具有一定局限性，需增加樣本量及中遠(yuǎn)期隨訪以進(jìn)行全面評估。

3.3 生物可降解封堵器

理想的封堵器無需在體內(nèi)永久保留，自身結(jié)締組織和內(nèi)皮細(xì)胞沿封堵器覆蓋牢固后，缺損由自身組織修復(fù)，封堵器完全降解，避免封堵器永久存留體內(nèi)的不良反應(yīng)。探索研發(fā)在體內(nèi)可完全降解，且降解產(chǎn)物對人體無害的封堵器一直是國內(nèi)外介入醫(yī)師追求的目標(biāo)。

3.3.1 部分可降解封堵器 部分可降解封堵器雖減少了金屬材料的用量，但框架結(jié)構(gòu)仍采用不可降解的金屬材質(zhì)。2006年Mulen M J等[49]報道了BioSTAR封堵器用于ASD和卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)Ⅰ期臨床試驗，結(jié)果顯示了該封堵器具有較好的可行性、安全性和有效性。

3.3.2 完全可降解封堵器 目前已獲FDA批準(zhǔn)植入人體的合成可降解高分子材料有聚對二氧環(huán)己酮(polydioxanone，PDO)、聚己內(nèi)酯(polycaprolactone，PCL)、聚丙交酯-co-ε-己內(nèi)酯(polylactide-co-ε-caprolactone，PLC)、聚左旋乳酸(poly-L-lactic acid，PLA)、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(poly lactic-co-glycolic acid，PLGA)、聚乙醇酸(polyglycolic acid，PGA)等，其中PDO、PCL、PLC常用于封堵器骨架的制作，PLC、PLA、PLGA常用作封堵器中阻流膜。2013年Huang X M等[50]研發(fā)了以PDO為骨架的雙盤狀完全可降解封堵器(totally bioabsorbable occluder，TBO)，利用16只實驗犬成功建立15只VSD模型，經(jīng)導(dǎo)管植入該TBO，總體技術(shù)成功率為93.8%(15/16)，術(shù)后即刻封堵率為86.7%(13/15)，在放置過程中，有兩只實驗犬出現(xiàn)cAVB。一只在幾分鐘內(nèi)恢復(fù)，另一只發(fā)展為永久Ⅲ度AVB。封堵器放置12周后可觀察到封堵器實現(xiàn)內(nèi)皮化，24周可見裝置的框架被大量吸收并被膠原纖維向內(nèi)生長所取代，并且盤內(nèi)的織物部分降解。隨訪期間無1例發(fā)生封堵器移位及VSD再通，目前該封堵器仍在動物實驗階段。Roche E T等[51]建立3例VSD實驗豬模型，應(yīng)用特殊輸送系統(tǒng)“焊接”技術(shù)將一體化可完全降解補片錨定至心臟缺損部位，術(shù)中沒有發(fā)生大出血、心律失常等嚴(yán)重并發(fā)癥，3例中1例出現(xiàn)術(shù)后殘余分流(1.4 mm)，該研究尚處于動物實驗階段。國內(nèi)學(xué)者報道[52]用PDO骨架和PLA阻流膜組成TBO封堵2例膜周部VSD成功，術(shù)后隨訪3個月無死亡、封堵器脫落、血栓、心律失常及VSD再通等并發(fā)癥發(fā)生，但該手術(shù)是在經(jīng)食道超聲引導(dǎo)下行經(jīng)胸封堵，在介入術(shù)中放射線下不顯影，其示蹤性仍需改進(jìn)。還需評估TBO潛在的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，如生物相容性、降解過程中炎癥反應(yīng)及降解后VSD再通等。

4 展望

近年來，封堵器材料的研究進(jìn)展非凡，從鎳鈦合金的廣泛應(yīng)用，到可降解材料在臨床上的初步探索，封堵器永久存留體內(nèi)可能造成的不良反應(yīng)[53-57]逐漸引起關(guān)注。目前，TBO的研發(fā)受到高度關(guān)注。TBO除了具備良好的彈性及力學(xué)性能，還需合適的降解速率，且降解產(chǎn)物對機(jī)體無毒副作用等都是TBO的研發(fā)需要解決的關(guān)鍵問題。