鐘林平 綜述,代繼宏 審校
(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院,兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地,兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,重慶 400014)
腺病毒感染在小兒呼吸道感染中占12%~20%[1],6個(gè)月~5歲兒童多見,其中部分發(fā)展為重癥。腺病毒具有較廣泛的組織易噬性,除累及呼吸系統(tǒng)外,還可引起咽結(jié)膜熱、腦炎、肝炎、心肌炎、胃腸炎、尿路感染等,免疫功能不全患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的侵襲性感染。重癥腺病毒肺炎病情進(jìn)展快,病死率高,腺病毒是導(dǎo)致肺炎患兒死亡的首要病原,部分存活患兒預(yù)后不良,14%~60%可遺留不同程度的后遺癥[2]。本文就重癥腺病毒肺炎相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。
腺病毒感染多見于6個(gè)月~5歲兒童,全年均可見,中國(guó)北方地區(qū)腺病毒感染高發(fā)季節(jié)為冬季,南方地區(qū)則為春季和夏季[3]。腺病毒感染潛伏期為2~21 d,平均 3~8 d。有癥狀的感染者和無癥狀的隱性感染者均為傳染源,可通過呼吸道飛沫、直接黏膜接觸、糞-口途徑等方式傳播。
腺病毒是一群分布十分廣泛的無包膜DNA病毒,目前已報(bào)道90余種腺病毒型別,分為A~G 7個(gè)亞群,僅1/3的型別與人類疾病有關(guān),其中1~7型幾乎占兒童腺病毒感染的80%,3型和7型與呼吸道感染關(guān)系最為密切[4],現(xiàn)普遍認(rèn)為7型為重癥腺病毒肺炎最常見型別,世界衛(wèi)生組織報(bào)道7型腺病毒感染在腺病毒所致重癥呼吸道疾病中約占20%[5]。腺病毒感染型別有一定地域差異,國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心研究[3]表明,北方地區(qū)流行的優(yōu)勢(shì)型別為3型和7型,南方地區(qū)流行的優(yōu)勢(shì)型別為3型和2型。也有地區(qū)報(bào)道4型、5型腺病毒感染是導(dǎo)致重癥和死亡的重要型別[6]。
重癥腺病毒肺炎的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,目前認(rèn)為腺病毒感染致重癥肺炎與體內(nèi)相關(guān)炎癥介質(zhì)的釋放及自身免疫功能紊亂有關(guān)。重癥病毒感染相關(guān)性肺炎主要是由Th1功能下降和Th2功能增強(qiáng)引起,導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子失衡。有研究表明重癥腺病毒肺炎患兒體內(nèi)白細(xì)胞介素(IL)-4、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α增高,干擾素(IFN)-γ、IL-10降低,提示Th1細(xì)胞功能受到抑制。T細(xì)胞功能受抑可能是腺病毒的直接抑制,也可能是嚴(yán)重感染時(shí)免疫功能極其低下所致非特異性抑制[7]。IL-4、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子水平相對(duì)增高可激活補(bǔ)體,上調(diào)黏附因子和其他細(xì)胞因子水平的表達(dá),導(dǎo)致Th2細(xì)胞功能增強(qiáng),從而加強(qiáng)炎性反應(yīng),導(dǎo)致肺組織細(xì)胞損害加重。國(guó)內(nèi)外研究[7-8]指出,重癥腺病毒感染的患兒血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+下降,提示細(xì)胞免疫功能下降。
兒童腺病毒肺炎多自病初即出現(xiàn)高熱,以稽留熱或不規(guī)則高熱為主,輕癥發(fā)熱持續(xù)7~11 d,重癥熱程可達(dá)2~4周;大多數(shù)起病時(shí)即有咳嗽,重癥者可出現(xiàn)一般情況差,面色蒼白或發(fā)灰,精神萎靡或煩躁,鼻翼扇動(dòng)、三凹征、喘憋、口唇甲床青紫等表現(xiàn);肺部啰音往往于發(fā)病3~4 d后出現(xiàn),日漸增多;抗菌藥物治療無效,故早期腺病毒感染與支原體感染難以區(qū)分。重癥患兒可有呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征、胸腔積液、氣胸等肺內(nèi)并發(fā)癥,并可累及各大系統(tǒng),出現(xiàn)中毒性腦病、胃腸功能障礙、膿毒癥、噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥等嚴(yán)重并發(fā)癥[9],其中以循環(huán)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)受累較常見。
重癥腺病毒肺炎胸部影像學(xué)上常以實(shí)變?yōu)橹鱗9],早期主要表現(xiàn)為雙肺內(nèi)帶散在斑片影,隨病情進(jìn)展,肺部滲出向中外帶發(fā)展,呈現(xiàn)肺段及大葉性肺實(shí)變,內(nèi)可見支氣管充氣征,可合并間質(zhì)改變,部分合并胸腔積液、氣胸、皮下氣腫,后期可出現(xiàn)“馬賽克”征象、細(xì)支氣管壁增厚、擴(kuò)張等小氣道阻塞改變?;純杭毙云谛夭坑跋駥W(xué)示肺部滲出范圍與肺損傷嚴(yán)重程度具有一致性,部分患兒在恢復(fù)早期即可出現(xiàn)肺部“馬賽克”征,恢復(fù)后期CT可表現(xiàn)為支氣管擴(kuò)張和單側(cè)透明肺。
腺病毒多與其他病原混合感染,常見混合感染的細(xì)菌有肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌;易混合感染的病毒有呼吸道合胞病毒(RSV)、流感病毒、副流感病毒;此外還易合并肺炎支原體感染。年齡越小越易合并其他病原感染,最易合并RSV感染,有研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)腺病毒感染或合并其他病原感染在肺炎嚴(yán)重度及臨床表現(xiàn)方面無明顯差異,提示對(duì)于重癥肺炎患者,即使合并其他病原感染,也應(yīng)重點(diǎn)考慮腺病毒感染所致重癥肺炎[10]。
部分專家強(qiáng)調(diào)高熱超過5 d、精神萎靡、心動(dòng)過速、面色蒼白或青灰、拒食或脫水等是重癥肺炎的預(yù)警指標(biāo),關(guān)注這些臨床特征,有助于及時(shí)識(shí)別出重癥肺炎[11-12]。發(fā)生重癥肺炎時(shí)降鈣素原及C反應(yīng)蛋白水平升高更為顯著,白細(xì)胞可正常、升高或下降[13]。病情較重的肺炎患者D-二聚體水平明顯高于病情較輕者,而死亡組又明顯高于存活組。有研究者[10]認(rèn)為,高腺病毒載量可以預(yù)測(cè)腺病毒感染后病情嚴(yán)重程度,重癥者病毒載量更高。由此可見,臨床特征、血清學(xué)及上述免疫學(xué)指標(biāo)有助于早期識(shí)別重癥腺病毒肺炎。目前認(rèn)為7型腺病毒易致重癥,此外,合并有高危因素的患兒更易發(fā)展為重癥肺炎。合并嚴(yán)重呼吸、心臟或神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病,先天性氣道發(fā)育異常、營(yíng)養(yǎng)性貧血、免疫功能低下、早產(chǎn)、低體質(zhì)量及<3月齡可能是兒童重癥腺病毒肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。
兒童重癥腺病毒肺炎尚無明確的診治指南,痰或血腺病毒病原學(xué)檢查陽(yáng)性,同時(shí)符合重癥肺炎標(biāo)準(zhǔn)者即可診斷。腺病毒病原學(xué)檢查目前常用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)、免疫熒光等技術(shù)檢測(cè)腺病毒抗原及IgM抗體,PCR因其高度敏感性成為臨床診斷腺病毒感染的重要依據(jù)。英美等國(guó)在診斷肺炎時(shí)引入了病情評(píng)分系統(tǒng),能切實(shí)反映病情的嚴(yán)重程度,但病情評(píng)分系統(tǒng)過于嚴(yán)格和復(fù)雜,不利于早期識(shí)別病情及干預(yù),故不適用于發(fā)展中國(guó)家[14]。
7.1.1 氧療以及人工通氣 重癥腺病毒肺炎患兒往往需要氧療,通常先予以鼻導(dǎo)管或面罩吸氧,若上述兩種方法供氧下仍存在低氧血癥、高二氧化碳血癥,可積極予以無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣,重癥肺炎患兒早期予以無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣可降低后期插管率,且安全性高,不良反應(yīng)少[15]。若病情進(jìn)行性加重,應(yīng)及時(shí)行氣管插管進(jìn)行有創(chuàng)輔助通氣。
7.1.2 俯臥位通氣 俯臥位通氣對(duì)于改善急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者的氧合具有肯定療效,已被推薦用于嚴(yán)重低氧血癥的治療。一項(xiàng)Meta分析表明,與仰臥位通氣相比,采取俯臥位機(jī)械通氣可改善重癥肺炎患者的氧合,提高氧分壓,降低二氧化碳分壓,可取得顯著療效[16]。重癥肺炎時(shí)肺部損害嚴(yán)重,若長(zhǎng)期機(jī)械通氣可進(jìn)一步加重肺損傷,如剪切傷、氣壓傷、高氧導(dǎo)致不可逆的肺損傷等。俯臥位通氣操作簡(jiǎn)單,具有可操作性,值得臨床推廣和深入研究。
7.1.3 纖維支氣管鏡(纖支鏡) 重癥肺炎患兒肺部病變重,纖支鏡可在直視下對(duì)呼吸道中淤積痰液進(jìn)行吸引清除,改善呼吸道的堵塞,維持氣道通暢,減輕炎癥反應(yīng),改善通氣和換氣功能,縮短病程,促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)。同時(shí)腺病毒肺炎易發(fā)生混合感染,應(yīng)用纖支鏡采集深部痰液污染少,病原學(xué)檢查結(jié)果準(zhǔn)確,更利于針對(duì)性治療。但重癥腺病毒肺炎患兒病情重,急性期對(duì)支氣管鏡操作的耐受性差,臨床上應(yīng)慎重選擇恰當(dāng)?shù)闹委煏r(shí)機(jī)[9]。
7.1.4 體外膜肺氧合(ECMO) ECMO是一種人工心肺機(jī),可短期完全代替心肺功能,經(jīng)機(jī)械通氣和(或)其他搶救治療無改善者可考慮ECMO治療。早期ECMO治療可改善重癥患兒頑固性低氧血癥,且可避免機(jī)械通氣相關(guān)性肺損傷[16],現(xiàn)已越來越多的應(yīng)用于呼吸衰竭、ARDS的救治。國(guó)內(nèi)有部分醫(yī)院將ECMO技術(shù)用于危重患兒的院間轉(zhuǎn)運(yùn),成熟規(guī)范的ECMO轉(zhuǎn)運(yùn)技術(shù)安全有效,與院內(nèi)ECMO治療不會(huì)增加患兒發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[17]。ECMO最常見并發(fā)癥為出血,還可出現(xiàn)血行感染、血栓形成、溶血、多臟器損害等。全球范圍內(nèi)兒童因呼吸系統(tǒng)疾病使用ECMO,原發(fā)病為ARDS治愈率為54%,呼吸衰竭治愈率為55%[18],但目前國(guó)內(nèi)使用ECMO治療的存活率較國(guó)際水平低。國(guó)外一項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究顯示,重癥腺病毒肺炎患兒使用ECMO治療的生存率達(dá)66%,隨訪6個(gè)月生存率達(dá)61%[19]。國(guó)內(nèi)尚無重癥腺病毒肺炎患兒使用ECMO治療的相關(guān)研究,且國(guó)內(nèi)ECMO治療開展較少,有待多中心、較大樣本研究證實(shí)其療效。
7.2.1 利巴韋林 利巴韋林為鳥嘌呤的核苷類似物,是臨床常用的抗病毒藥物。早期靜脈注射利巴韋林對(duì)部分患兒有一定療效,對(duì)晚期病例效果不明顯。有個(gè)案報(bào)道早期口服利巴韋林可成功治療重癥腺病毒肺炎[20]。臨床常用利巴韋林霧化,但霧化吸入的療效尚不確切,不推薦使用[9]。
7.2.2 西多福韋 西多福韋是胞嘧啶核苷膦?;酌蜒苌?,具有廣譜抗病毒活性,通過抑制病毒DNA合成發(fā)揮抗病毒作用。西多福韋在體外、體內(nèi)均有抗腺病毒活性,且能改善臨床癥狀,使用西多福韋治療的重癥腺病毒患兒生存率明顯升高[21]。多數(shù)腺病毒肺炎患兒在未行抗病毒治療下病情可好轉(zhuǎn),但對(duì)于某些重癥腺病毒肺炎,早期使用西多福韋臨床癥狀及影像學(xué)緩解更明顯。西多福韋在國(guó)外已用于多種病毒感染的治療,移植后腺病毒感染最常用,但該藥在我國(guó)尚未獲得臨床批準(zhǔn),其適應(yīng)證、使用時(shí)機(jī)、療程尚無定論。西多福韋生物利用度低,對(duì)腎臟具有劑量依賴的毒性,其前體藥物Brincidofovir抗病毒作用強(qiáng),腎毒性低,對(duì)多種病毒DNA和逆轉(zhuǎn)錄病毒有強(qiáng)效抵抗作用,有望成為新型核苷類抗病毒藥物。
腺病毒肺炎易發(fā)生混合感染,在治療腺病毒肺炎時(shí)應(yīng)警惕合并細(xì)菌感染可能,若明確有混合細(xì)菌感染,應(yīng)積極選擇合適的抗菌藥物治療;若合并EB病毒、流感病毒等病毒感染,可予以相應(yīng)的抗病毒治療。
重癥腺病毒肺炎患兒體內(nèi)釋放大量炎癥介質(zhì),防御機(jī)制被激活,從而引起全身炎癥反應(yīng)。IVIG能夠中和炎癥因子、相關(guān)抗原及毒素,參與免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)。腺病毒感染導(dǎo)致重癥肺炎患兒機(jī)體免疫功能紊亂、T細(xì)胞功能受抑制,IVIG可通過提高機(jī)體IgG、T細(xì)胞水平從而提高腺病毒肺炎患兒免疫功能。丙種球蛋白輔助治療重癥腺病毒肺炎臨床療效好,且無明顯不良反應(yīng),不僅能促進(jìn)疾病恢復(fù)還能改善預(yù)后[22],對(duì)于重癥腺病毒肺炎,劑量推薦1.0 g/(kg·d),連用2 d[9]。
輕癥肺炎患兒無常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素的指征,對(duì)于部分重癥肺炎患兒可酌情考慮短療程使用糖皮質(zhì)激素[23]。合并細(xì)菌或真菌感染者必須在有效抗感染藥物使用的前提下加用糖皮質(zhì)激素。有研究[24]表明糖皮質(zhì)激素能降低兒童肺炎的治療失敗率,但該研究樣本量小且基于不同類型的肺炎。梁金鑫等[25]發(fā)現(xiàn)早期激素治療是腺病毒肺炎發(fā)生呼吸衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且激素使用可增加混合感染率,故臨床上應(yīng)嚴(yán)格掌握應(yīng)用指征。
重癥腺病毒肺炎患兒可出現(xiàn)各種肺內(nèi)、肺外并發(fā)癥,在治療原發(fā)病的同時(shí)需及時(shí)處理相關(guān)并發(fā)癥,保護(hù)各臟器功能,爭(zhēng)取降低病死率、改善預(yù)后。
重癥腺病毒肺炎病情進(jìn)展快,病死率高,部分存活者遺留不同程度的后遺癥,遠(yuǎn)期常發(fā)展為BO。一項(xiàng)隨訪5年的研究表明[26],47.4%腺病毒肺炎最終發(fā)展為BO。住院時(shí)間長(zhǎng)、發(fā)病年齡小、多肺葉受累、高碳酸血癥、低氧血癥、住院期間需要機(jī)械通氣的腺病毒肺炎患兒在急性期后可能易發(fā)展為BO[27],但目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)重癥腺病毒肺炎發(fā)生BO的高危因素尚無定論,仍需進(jìn)一步的臨床研究。
早期腺病毒感染與支原體感染、普通細(xì)菌感染難以鑒別,臨床醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)重癥腺病毒肺炎的認(rèn)識(shí),對(duì)臨床疑似病例及時(shí)行病原學(xué)檢查確診。腺病毒肺炎目前尚無特異性治療方法,對(duì)于重癥病例,在治療肺部病變的同時(shí)需積極治療各種肺外并發(fā)癥。臨床醫(yī)師在兒童重癥腺病毒肺炎的診療過程中需做到早識(shí)別、早診斷、早治療,盡量避免嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生,積極改善預(yù)后,減少后遺癥。