造血干細(xì)胞移植兒童體內(nèi)伏立康唑與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的相互作用

楊夢(mèng)婕,王梅，桂環(huán)

(蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，江蘇蘇州 215000)

侵襲性真菌感染是異體造血干細(xì)胞移植(HSCT)術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一[1]。伏立康唑是一種三唑類抗真菌藥物，對(duì)念珠菌和曲霉菌均有強(qiáng)大的殺菌活性，廣泛用于防治HSCT術(shù)后真菌感染[2]。伏立康唑主要通過(guò)細(xì)胞色素P450(CYP450)2C19(CYP2C19)代謝，也有小部分通過(guò)CYP2C9和CYP3A4代謝，是CYP450抑制劑。因此，伏立康唑可能會(huì)增高通過(guò)CYP450同工酶代謝的藥物如鈣調(diào)磷酸酶抑制劑環(huán)孢素(CsA)和他克莫司(FK506)的血藥濃度[3]。CsA及FK506屬于免疫抑制劑，常規(guī)用于接受HSCT的患者，以預(yù)防移植物抗宿主病和移植排斥反應(yīng)[4]。從藥物代謝機(jī)制可以推測(cè)，伏立康唑與CsA及FK506之間存在明顯的藥物相互作用，且已被寫(xiě)入藥品說(shuō)明書(shū)。由于CsA及FK506的治療指數(shù)較小，血藥濃度的增加可能導(dǎo)致較大的副作用，從而限制了臨床應(yīng)用。因此，監(jiān)測(cè)CsA及FK506血藥濃度對(duì)于同時(shí)接受伏立康唑治療的患者非常重要[5-6]。目前，伏立康唑?qū)SCT患者CsA或FK506血藥濃度的影響僅限于一些小樣本研究和病例報(bào)告，在兒童群體開(kāi)展的研究則更少。已有的證據(jù)[5，7-8]顯示，當(dāng)同時(shí)給予伏立康唑時(shí)，CsA和FK506的血藥濃度會(huì)明顯增加，且增幅存在顯著個(gè)體差異，這種個(gè)體差異可能是由于CYP3A4和CYP2C19活性的異質(zhì)性所致[9-12]。此外，伏立康唑血藥濃度與CsA或FK506血藥濃度增幅之間的相關(guān)性研究證據(jù)有限[13]。因此，本研究就以上問(wèn)題進(jìn)行探討，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究采用前瞻性隊(duì)列研究方法，經(jīng)蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，于2017年10月至2018年9月在蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院進(jìn)行。納入標(biāo)準(zhǔn)：接受同種異體HSCT的2～14歲患兒，已經(jīng)接受了穩(wěn)定劑量的CsA或FK506治療，并開(kāi)始使用伏立康唑預(yù)防侵襲性真菌感染。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)體質(zhì)量≥50 kg；(2)肝腎功能不全；(3)正在接受其他與伏立康唑、CSA或FK506有明顯相互作用的藥物治療。共納入患兒31例，平均年齡7歲，體質(zhì)量24 kg(12～49 kg)，基礎(chǔ)疾病以急性髓系白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、再生障礙性貧血為主，見(jiàn)表1。

表1 一般資料

1.2 給藥方案分組

我院使用的伏立康唑有2個(gè)品種：伏立康唑(中國(guó)Yibang)和伏立康唑(美國(guó)Vfend)。根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)確定兒童給藥方案：Yibang，4 mg/kg，q12h；Vfend，2～11歲7～8 mg/kg，12～14歲4 mg/kg，q12h。并結(jié)合患兒年齡進(jìn)行分組：A組，2～5歲使用Yibang；B組，2～5歲使用Vfend；C組，6～11歲使用Yibang；D組，6～11歲使用Vfend；E組，12～14歲使用Yibang；F組，12～14歲使用Vfend。

1.3 血藥濃度監(jiān)測(cè)

使用標(biāo)準(zhǔn)酶放大免疫測(cè)定技術(shù)(EMIT)，在伏立康唑給藥前1 d和給藥后5～8 d分別測(cè)量CsA或FK506血藥濃度。以濃度/劑量(C/D)值[血藥濃度(ng/mL)/給藥劑量(mg/kg)]客觀反映血藥濃度的變化情況。伏立康唑血藥濃度測(cè)定采用超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法[14]，利用Acquity UPLC超高效液相色譜儀及Vevo TQS三重四級(jí)桿串聯(lián)質(zhì)譜儀(美國(guó)Waters公司)檢測(cè)伏立康唑給藥第6天后的血清谷濃度。

1.4 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

伏立康唑的藥物不良反應(yīng)包括視力障礙、幻視、肝酶升高、皮疹和精神癥狀。藥物不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)基于常見(jiàn)不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)[15]?；純好刻斐Ｒ?guī)監(jiān)測(cè)生化指標(biāo)，包括血肌酐、直接膽紅素、間接膽紅素、總膽紅素、堿性磷酸酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)比較伏立康唑給藥前后CsA或FK506的C/D，以Spearman等級(jí)相關(guān)系數(shù)評(píng)估CsA或FK506的C/D變化與伏立康唑血藥濃度之間的相關(guān)性，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 聯(lián)用伏立康唑?qū)sA或FK506的C/D影響

患兒合并使用伏立康唑后，CsA或FK506的血藥濃度均升高。CsA的C/D在使用伏立康唑后5～8 d為60.47(22.94～180.38)，比伏立康唑給藥前的19.15(7.23～52.87)增加了215.75%(10.16%～706.35%)(P<0.01)。FK506的C/D在使用伏立康唑后5～8 d為243.24(46.15～828.00)，比伏立康唑給藥前的71.70(15.62～168.00)增加了239.24%(89.66%～615.00%)(P<0.01)。

2.2 伏立康唑血藥濃度與CsA或FK506的C/D增幅的相關(guān)性

CsA組患兒伏立康唑血藥濃度為(2.35±2.06)μg/mL，與CsA的C/D增幅之間無(wú)相關(guān)性(r=0.193，P>0.05)；FK506組患兒伏立康唑血藥濃度為(1.84±1.81)μg/mL，與FK506的C/D增幅呈正相關(guān)(r=0.643，P<0.05)。見(jiàn)圖1。

圖1 伏立康唑血藥濃度與CsA或FK506的C/D增幅的相關(guān)性

2.3 伏立康唑安全性評(píng)估

31例患兒藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為19.4%(6/31)。根據(jù)CTCAE標(biāo)準(zhǔn)，6例患兒發(fā)生的藥物不良反應(yīng)最可能與伏立康唑有關(guān)，其中4例心率增快(1例合并視覺(jué)障礙)，1例肝酶升高，1例惡心嘔吐。本研究期間患兒未見(jiàn)寒顫、發(fā)熱、頭痛、幻覺(jué)或皮疹發(fā)生。出現(xiàn)不良反應(yīng)的患兒伏立康唑穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度均<5.5 mg/L，藥物不良反應(yīng)癥狀最終改善或消失，由不良反應(yīng)導(dǎo)致的伏立康唑停藥百分比為6.5%(2/31)。

3 討論

本研究在評(píng)估血藥濃度變化時(shí)，參考使用濃度-時(shí)間曲線下面積或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的劑量減少比例，但這些參數(shù)無(wú)法定量，因?yàn)樗鼈冎粋?cè)重于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑濃度或劑量一個(gè)方面。因此，本研究使用C/D來(lái)定量評(píng)估藥物相互作用，同時(shí)反映鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的濃度和劑量，可提供更具臨床相關(guān)性的數(shù)據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，在接受同種異體HSCT患兒群體中，同時(shí)使用伏立康唑會(huì)與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑CsA及FK506發(fā)生顯著的藥物相互作用，導(dǎo)致CsA或FK506的血藥濃度增加，該現(xiàn)象與藥品說(shuō)明書(shū)相關(guān)提示相符。對(duì)于接受同種異體HSCT的患兒，臨床醫(yī)師需要不斷地權(quán)衡鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的毒性和移植物抗宿主病(GVHD)或移植物排斥反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，為防止鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的濃度達(dá)到毒性閾值，在同時(shí)使用伏立康唑時(shí)，會(huì)按照藥品說(shuō)明書(shū)推薦，將CsA劑量降低至1/2或?qū)K506劑量降低至1/3。然而，本研究結(jié)果顯示，伏立康唑與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的藥物相互作用程度存在較大的個(gè)體差異，且伏立康唑?qū)sA和FK506血藥濃度的影響程度(C/D增幅)相當(dāng)(P>0.05)。因此，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的減量比例應(yīng)通過(guò)定期監(jiān)測(cè)患兒血藥濃度來(lái)個(gè)體化確定。

伏立康唑與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑之間藥物相互作用的個(gè)體差異原因有待闡明，一種可能的解釋是患者CYP450活性的個(gè)體差異[9-12]。伏立康唑由3種獨(dú)立的酶CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4代謝。CYP2C19是負(fù)責(zé)伏立康唑代謝的主要酶，具有基因多態(tài)性，導(dǎo)致伏立康唑在不同個(gè)體中代謝速度不同。兒童隨著年齡的增長(zhǎng)，酶活性不斷變化。伏立康唑作為酶抑制劑及CYP3A4的底物，濃度越高，CYP3A4的活性降低越多。

伏立康唑兒童推薦劑量比成人高，且與年齡相關(guān)。原研藥品說(shuō)明書(shū)兒童推薦劑量：2～<12歲或12～14歲且體質(zhì)量<50 kg，負(fù)荷量9 mg/kg，2劑后維持量8 mg/kg，q12h；12～14歲且體質(zhì)量≥50 kg，負(fù)荷量6 mg/kg，維持量4 mg/kg。我院使用的2個(gè)品種伏立康唑Yibang和Vfend說(shuō)明書(shū)推薦劑量不同可能是由于國(guó)產(chǎn)藥品Yibang尚無(wú)足夠的兒童群體臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐藥品說(shuō)明書(shū)的更新。本研究發(fā)現(xiàn)，2個(gè)品種伏立康唑在各自說(shuō)明書(shū)劑量下，對(duì)CsA和對(duì)FK506血藥濃度的影響程度相當(dāng)，伏立康唑血藥濃度與CsA的C/D增幅之間無(wú)相關(guān)性，而與FK506的C/D增幅呈正相關(guān)。提示有必要在未來(lái)的研究中擴(kuò)大樣本，以獲得更客觀的數(shù)據(jù)。

綜上所述，伏立康唑與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑之間的藥物相互作用存在較大個(gè)體差異，在同時(shí)使用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑和伏立康唑時(shí)，應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)血藥濃度以指導(dǎo)劑量調(diào)整，保障用藥的有效性和安全性。