化療藥物致肝損傷的作用機制

方 凱， 許 健， 徐 可， 詹月萍

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院 中心實驗室， 上海 200000

化學(xué)治療劑可通過不同途徑產(chǎn)生肝毒性，導(dǎo)致不同類別的肝損傷，但這些藥物不具有均一的肝毒性[1]。所有化學(xué)治療劑均可引起細(xì)胞溶解、膽汁淤積或混合性肝損傷。所有抗癌藥物均可引起特異性肝損傷，同時抗癌誘導(dǎo)的肝毒性是特殊的，并受多種因素的影響[2]。大多數(shù)抗腫瘤化療藥物誘導(dǎo)的肝毒性通常是由于特異性的反應(yīng)導(dǎo)致，發(fā)病率很低，不可預(yù)測，通常在給藥后1～4周觀察到，多次接觸后更常見。肝毒性通常不是由藥物本身引起的，而是由代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的免疫損傷。但是，這些藥物對肝功能的不利影響也可以通過預(yù)先存在的肝病、對化療的遺傳敏感性以及腫瘤本身是否在肝內(nèi)定位而進行預(yù)估。根據(jù)遺傳變異性、年齡、性別和肝臟適應(yīng)性，這種損傷可能是可逆的或永久的[3-4]。化療藥物所引發(fā)肝損傷機制可能有以下兩種：(1)直接損傷肝細(xì)胞，化療藥物及其代謝產(chǎn)物直接導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)激，通過直接的毒性作用損害肝細(xì)胞或者干擾肝細(xì)胞的代謝，破壞肝細(xì)胞的結(jié)構(gòu)；(2)藥物代謝因素，化療過程中及聯(lián)合用藥使得藥物毒副作用增加，藥物之間相互作用還可以降低肝臟解毒功能導(dǎo)致藥物毒性增加，加重肝細(xì)胞損傷。

1 不同化療藥物的肝臟毒性機制

1.1 抗代謝藥

嘧啶類藥物代表具有相似結(jié)構(gòu)但作用機制不同的一組試劑。這些藥物同樣是核苷類藥物，被認(rèn)為是抗代謝藥物，在DNA和(或)RNA的合成中干擾或競爭核苷三磷酸。尿嘧啶的類似物是5-氟尿嘧啶(5-FU)，其他主要使用的抗代謝物是吉西他濱、甲氨蝶呤[5]。肝臟代謝在這一類藥物的配置中起著重要作用，當(dāng)診斷出肝臟毒性時，經(jīng)常需要減少劑量。

所有嘧啶類似物都具有一定程度的直接肝毒性潛力[6]。關(guān)于目前使用的劑量和方案，這種肝毒性通常是輕微的并且僅通過頻繁但溫和且短暫的血清轉(zhuǎn)氨酶升高表現(xiàn)出來。當(dāng)以高劑量給予氟尿嘧啶時，可以誘導(dǎo)高氨血癥和昏迷的快速發(fā)作，雖然這種綜合征可能是由肝功能障礙所介導(dǎo)，但它通常是快速可逆的，與黃疸或急性肝損傷無關(guān)。氟尿嘧啶也可引起膽道損傷和狹窄。

1.1.1 5-氟尿嘧啶(5-FU) 5-FU是氟尿嘧啶抗代謝物。它的結(jié)構(gòu)是尿嘧啶的類似物，在C5位置用氟原子取代氫。5-FU與肝細(xì)胞脂肪變性的增加有關(guān)。脂肪變性是非酒精性脂肪性肝病的特征，定義為脂肪含量>濕肝重量的5%。肝損傷嚴(yán)重程度的量度表示為脂肪肝細(xì)胞在總肝細(xì)胞中的比例。更詳細(xì)的嚴(yán)重程度評分如下：輕度(<30%)、中度(30%～60%)和嚴(yán)重(>60%)[7]。雖然CT顯示，用5-FU治療后，肝臟脂肪含量增加了30%～47%，但是通常很難用5-FU單獨評估肝毒性的確切程度，因為它很少用作單一藥劑。盡管肝臟在其分解代謝中起關(guān)鍵作用，但口服5-FU尚無引起肝損害的報道，而靜脈注射該藥物僅引起罕見的肝毒性報道。5-FU已被證實與其他藥物(如奧沙利鉑或伊立替康)合用導(dǎo)致肝毒性。1篇報道[8]指出在切除大腸癌肝轉(zhuǎn)移之前，接受5-FU和亞葉酸鈣與奧沙利鉑或伊立替康聯(lián)合新輔助治療的患者，存在肝臟血管損傷的模式。氟尿嘧啶與線粒體膜塌陷和膜電位降低有關(guān)，可能會損害脂肪酸氧化并導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)隨后積聚。氟尿嘧啶也與微粒體細(xì)胞色素P450酶產(chǎn)生ROS有關(guān)。此外，氟尿嘧啶的分解代謝物，例如氟-β-丙氨酸，可能會降低肝細(xì)胞代謝藥物和脂質(zhì)等物質(zhì)的能力。由此產(chǎn)生的ROS損傷和氧化受損導(dǎo)致脂質(zhì)積聚和脂肪變。

1.1.2 吉西他濱 吉西他濱是一種核苷類似物，在許多實體瘤中已證實有效。在毒性特征中，轉(zhuǎn)氨酶升高頻繁發(fā)生，但它們通常是輕微的，很少有劑量限制。未在文獻中發(fā)現(xiàn)吉西他濱相關(guān)肝毒性報道。吉西他濱治療，特別是在先前存在肝損傷或肝臟轉(zhuǎn)移的情況下，可能通過特異性和劑量依賴性機制增加嚴(yán)重和潛在致命性肝損傷的相對風(fēng)險[9]。

1.1.3 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤為抗葉酸藥物，是一種抗腫瘤和免疫抑制劑。甲氨蝶呤通過抑制葉酸代謝，阻斷二氫葉酸還原酶起作用，從而抑制嘌呤和嘧啶的合成，減少DNA和RNA的合成。它還導(dǎo)致腺苷的增加和釋放，腺苷可能介導(dǎo)其免疫抑制活性。眾所周知，甲氨蝶呤會導(dǎo)致血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高，長期治療與脂肪肝疾病、纖維化和肝硬化的發(fā)展有關(guān)。關(guān)于甲氨蝶呤的文獻非常廣泛，特別是在非腫瘤疾病治療中，但在不同劑量、方案和治療持續(xù)時間的肝臟檢查及活檢異常率方面存在很大差異。甲氨蝶呤在肝臟中抑制RNA和DNA合成并產(chǎn)生細(xì)胞停滯，它所引起的肝損傷機制被認(rèn)為是直接毒性[10]。已顯示甲氨蝶呤可增加肝星狀細(xì)胞數(shù)量，但誘導(dǎo)纖維化的機制尚未明確闡明。

2 鉑配位絡(luò)合物

鉑配位絡(luò)合物是一組通常被分類為烷基化劑但具有鮮明特征的抗腫瘤劑。它們的抗癌活性與DNA分子的交聯(lián)有關(guān)，其方式類似于標(biāo)準(zhǔn)烷基化劑。含鉑配合物形成的DNA加合物抑制DNA復(fù)制并導(dǎo)致鏈斷裂和錯誤編碼，從而引發(fā)細(xì)胞凋亡以及抑制RNA和蛋白質(zhì)合成。

2.1 奧沙利鉑 奧沙利鉑是一種含有二氨基環(huán)己烷環(huán)的鉑類化合物。在使用含有奧沙利鉑的全身化療中，多達(dá)78%的患者發(fā)生竇狀擴張。竇性損傷的分級取決于從1級(輕度)到3級(嚴(yán)重)的竇狀阻塞的嚴(yán)重程度。奧沙利鉑暴露后肝臟超微結(jié)構(gòu)異常表明內(nèi)皮細(xì)胞凋亡率增加導(dǎo)致血管壁滲漏。組織學(xué)上，奧沙利鉑誘導(dǎo)的肝損傷與竇狀隙阻塞的損傷有關(guān)[11]。奧沙利鉑誘導(dǎo)竇性阻塞綜合征的潛在機制仍然知之甚少。竇狀隙內(nèi)皮細(xì)胞中ROS和谷胱甘肽耗竭的增加與細(xì)胞凋亡增加有關(guān)[12]?；蚪饘匐拿?MMP)9的上調(diào)和活性增加也與該過程有關(guān)，包括癌癥侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成。在Kelland[13]的研究中，除奧沙利鉑外接受貝伐單抗治療的患者竇性阻塞綜合征的發(fā)生率顯著降低(31.4% vs 62.2%，P≤0.001)。其機制尚不清楚，但可能與MMP-9在應(yīng)激反應(yīng)發(fā)展中的作用有關(guān)。MMP-9的表達(dá)由血管內(nèi)皮生長因子誘導(dǎo)，其高水平與應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)病機制有關(guān)。Almaghrabi[14]研究證實了脾臟大小增加與肝竇損傷程度增加之間的關(guān)系。

2.2 順鉑 順鉑[順-二氨二氯鉑(Ⅱ)]是一種細(xì)胞毒性鉑衍生物，作為烷化劑，是一種廣泛使用的化療藥物[15]。順鉑可引起肝損傷[16]。氧化/亞硝化應(yīng)激通常被認(rèn)為是順鉑誘導(dǎo)的肝毒性的主要方面，它可以增加ROS/活性氮物質(zhì)的產(chǎn)生和減少抗氧化防御成分，包括抗氧化酶(超氧化物歧化酶和過氧化氫酶)與非酶促分子谷胱甘肽。所有這些機制都可能導(dǎo)致肝損傷，例如標(biāo)準(zhǔn)劑量的脂肪變性和膽汁淤積。盡管如此，輕微的AST升高并不罕見。在高劑量時，肝臟相關(guān)指標(biāo)異常，特別是AST和ALT。未在文獻中發(fā)現(xiàn)為預(yù)防肝損傷對于劑量減少的要求。

3 抗生素抗癌藥

蒽環(huán)類抗生素，如阿霉素和表柔比星是細(xì)胞毒性劑，其通過插入DNA堿基對并解開DNA螺旋而發(fā)揮作用，這導(dǎo)致DNA合成和快速分裂細(xì)胞凋亡的抑制[17]。這些抗生素抗癌藥都是柔紅霉素的半合成衍生物，具有活性和毒性。它們的使用在很多亞型腫瘤中很常見，無論是在轉(zhuǎn)移性環(huán)境還是輔助治療中。在多柔比星治療中，高達(dá)40%的患者出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高，但升高通常無癥狀且短暫，即使繼續(xù)治療也能消退[18]。然而，據(jù)報道，多柔比星和表阿霉素很少出現(xiàn)伴有癥狀和黃疸的急性肝損傷。多柔比星及其類似物通過微粒體酶在肝臟中代謝，產(chǎn)生毒性或免疫原性中間體可能引發(fā)肝損傷。與阿霉素和表阿霉素治療相關(guān)肝損傷的嚴(yán)重程度通常是輕微的并且是自限性的。事實上，這些藥物本身并沒有與急性肝衰竭、慢性肝炎或消失膽管綜合征的病例有特殊關(guān)聯(lián)。

4 微管作用劑

4.1 紫杉醇 紫杉烷類是一組抗腫瘤藥物，具有獨特的作用機制，可作為有絲分裂的抑制劑。紫杉醇是該化學(xué)組中的第一種化合物，最初是從西洋參樹的樹皮中分離出來的，是一種復(fù)雜的二萜類分子，含有一個中心的八元紫杉烷環(huán)。它是一種有效的抗腫瘤藥物，其作用機制可能是通過其與微管蛋白的結(jié)合來介導(dǎo)，微管蛋白在細(xì)胞分裂的有絲分裂期是重要的。紫杉醇的結(jié)合阻止細(xì)胞骨架微管的分解，阻止細(xì)胞分裂并導(dǎo)致細(xì)胞死亡[19]。紫杉醇與7%～26%患者的血清轉(zhuǎn)氨酶升高有關(guān)。同時發(fā)生ALP升高和偶爾輕度膽紅素升高的比例也增加。治療期間出現(xiàn)的輕度肝損傷可能是受紫杉醇抑制微管功能的直接影響。毒性作用和藥代動力學(xué)的前瞻性研究[19-20]表明，與未使用紫杉醇治療組相比，膽紅素或轉(zhuǎn)氨酶異常的患者具有更多的毒性作用(特別是骨髓抑制)。

4.2 多西紫杉醇 多西紫杉醇是一種復(fù)雜的二萜類分子，含有一個中心的八元紫杉烷環(huán)，是紫杉醇的半合成類似物，也是歐洲紅豆杉針葉提取物的衍生物。具有比紫杉醇更好的藥代動力學(xué)和不同副作用[21]。多達(dá)一半的受治療患者血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高，多西紫杉醇可能對肝細(xì)胞有直接的毒性作用，這解釋了治療期間血清酶升高頻率的增加，尤其是高劑量時[22]。多西紫杉醇在肝臟中被細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，主要是CYP3A4、膽紅素和(或)轉(zhuǎn)氨酶升高導(dǎo)致藥物清除率降低，多西紫杉醇相關(guān)毒性風(fēng)險增加。因此，對于膽紅素水平高于正常值上限的患者或AST和(或)ALT水平大于正常值上限1.5倍的患者，不應(yīng)使用該藥物。

5 結(jié)論

化療藥物均會引起不同程度的肝損傷，主要表型是肝細(xì)胞脂肪變性、肝內(nèi)膽汁淤積、肝細(xì)胞壞死及肝臟血管損壞。臨床可表現(xiàn)為，ALT、AST、TBil水平升高以及組織病理改變[2]。不同的抗腫瘤化療藥物所致肝毒性及機制有所不同，因此在臨床使用化療藥物對抗腫瘤及各種疾病的同時，應(yīng)當(dāng)注意對于肝臟的保護，如監(jiān)測臨床相關(guān)指標(biāo)以完成對于藥物劑量的調(diào)整，必要時合用保肝劑(如谷胱甘肽等)，以達(dá)到治療的最大效益。