終末期肝病與肌少癥的關(guān)系

李侗曾， 孔 明， 陳 煜

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 肝衰竭與人工肝治療研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 北京 100069

終末期肝病(end-stage liver disease,ESLD)泛指各種肝臟損傷如肝硬化、肝衰竭和肝癌所導(dǎo)致的肝病晚期階段。肝臟是碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)三大營養(yǎng)物質(zhì)及維生素和微量元素等多種物質(zhì)代謝的主要器官，肝臟損傷和功能下降會(huì)導(dǎo)致患者營養(yǎng)攝入不足及代謝異常，容易出現(xiàn)營養(yǎng)不良相關(guān)問題[1]。肌少癥是肝病營養(yǎng)不良的一個(gè)主要特征，但是容易被臨床醫(yī)生忽略，實(shí)際上肌少癥是影響ESLD患者預(yù)后的重要指標(biāo)[2]。

肌少癥又稱為肌肉減少癥或者肌肉衰減綜合征，是指以骨骼肌量減少、肌力下降和體力減退為特征的綜合征。肌少癥的概念最早由Irwin Rosenberg提出[3]，肌少癥隨著年齡增長而發(fā)生率增加，且存在基礎(chǔ)疾病的患者中肌少癥的發(fā)生率會(huì)更高[4-5]。對(duì)于慢性肝病患者來說，以往的研究[6-8]發(fā)現(xiàn)，30%～70%肝硬化患者存在肌少癥，男性較女性發(fā)病率高，而且與無肌少癥的患者相比，肌少癥患者的生存率較低，發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)也更高。因此，肌少癥在ESLD患者中的發(fā)生、發(fā)展及其對(duì)預(yù)后的影響越來越受到研究者關(guān)注。

1 ESLD患者肌少癥的診斷與評(píng)估

關(guān)于肌少癥尚無國際統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，歐洲老年肌少癥工作組[9](European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP)、國際肌少癥工作組[10](International Working Group on Sarcopenia，IWGS)和亞洲肌少癥工作組[11](Asian Working Group for Sarcopenia， AWGS)先后發(fā)布了關(guān)于肌少癥的專家共識(shí)，指出肌少癥診斷應(yīng)當(dāng)包括對(duì)肌肉量和肌肉功能的評(píng)估，EWGSOP和AWGS認(rèn)為診斷肌少癥應(yīng)在肌量減少的基礎(chǔ)上，伴有肌力下降和(或)日常體力活動(dòng)功能的減退。目前有多種方法用來評(píng)估肌肉減少程度，除傳統(tǒng)的評(píng)估方法如人體測量學(xué)通過上臂肌、三頭肌皮褶厚度和上臂肌圍評(píng)估肌肉量以外，IWGS、EWGSOP和AWGS都推薦可以采用生物電阻抗測量分析、雙能X線吸收儀、CT、MRI等方法。

由于患者個(gè)體形態(tài)各異，以身高還是以體質(zhì)量作為骨骼肌指數(shù)(skeletal muscle index , SMI)的校正參數(shù)對(duì)于臨床診斷肌少癥有重大影響。對(duì)非酒精性脂肪性肝病患者的研究[12]發(fā)現(xiàn)，在對(duì)年齡、性別和種族進(jìn)行調(diào)整后，嚴(yán)重非酒精性脂肪性肝病與體質(zhì)量校正的SMI具有相關(guān)性，而與身高校正的SMI無關(guān)。在進(jìn)一步調(diào)整了其他可能的混雜變量后，上述顯著相關(guān)性仍然存在，表明不同的校正方式對(duì)判斷SMI與非酒精性脂肪性肝病關(guān)系的判斷有明顯影響。我國臺(tái)灣學(xué)者[13]采用雙能X線吸收儀檢測771例65歲以上受試者的肌肉含量，發(fā)現(xiàn)身高和體質(zhì)量校正的肌少癥發(fā)病率分別為5.7%和9.7%，身高校正的少肌型肥胖發(fā)病率為0.13%，遠(yuǎn)低于體質(zhì)量校正的7.1%的少肌型肥胖(符合肌少癥診斷且BMI>25 kg/m2)發(fā)病率。研究者認(rèn)為，采用體質(zhì)量校正的骨骼肌指數(shù)更能反映年齡增長對(duì)骨骼肌的影響，也能更好地識(shí)別少肌型肥胖。但應(yīng)該如何使用骨骼肌校正參數(shù)尚無定論。

由于ESLD患者存在營養(yǎng)不良和水腫并存的現(xiàn)象，還有胸腹水的影響，導(dǎo)致傳統(tǒng)的評(píng)估骨骼肌含量的方法準(zhǔn)確率下降，可重復(fù)性差。有學(xué)者[14]通過CT或者M(jìn)RI檢查，以單一橫斷面骨骼肌的橫截面積(cm2)預(yù)測全身骨骼肌含量，具有可重復(fù)性，并且和其他評(píng)估骨骼肌含量的方法具有高度的相關(guān)性。對(duì)于肝病患者，越來越多的研究者采用第三腰椎(third lumbar，L3)末端水平的CT或MRI成像上骨骼肌的橫截面積(cm2)來估計(jì)人體的骨骼肌含量，L3水平的骨骼肌包括腰大肌、豎脊肌、腰方肌、腹橫肌、腹內(nèi)斜肌、腹外斜肌和腹直肌，以總面積量代表該橫斷面的骨骼肌含量，以次預(yù)測肝病患者整體骨骼肌含量具有一定的代表性，同時(shí)引入身高的平方(m2)，以L3-骨骼肌指數(shù)(L3-skeletal muscle index，L3-SMI)來評(píng)估是否存在肌少癥。但對(duì)于ESLD患者肌少癥的診斷臨界值尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。2017年發(fā)表的一項(xiàng)涉及北美五個(gè)移植中心的多中心研究[15]中,以L3-SMI評(píng)估等待肝移植的ESLD患者的肌少癥情況，結(jié)果顯示,將臨界值定為男性<50 cm2/m2和女性<39 cm2/m2,在區(qū)分等待肝移植的ESLD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)方面具有參考價(jià)值。

目前，國際上對(duì)于肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)正在不斷修訂和完善中，但是基本都是根據(jù)老年人研究為基礎(chǔ)制定的標(biāo)準(zhǔn)。2018年EWGSOP再次召開會(huì)議，總結(jié)了近10年來肌少癥臨床和科研的最新研究成果，修正了診斷標(biāo)準(zhǔn)，即EWGSOP2標(biāo)準(zhǔn)，新的歐洲標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)肌力下降是肌少癥的關(guān)鍵特征，而肌肉數(shù)量和質(zhì)量下降是診斷依據(jù)，體能下降是嚴(yán)重肌少癥的標(biāo)志[16]。但該標(biāo)準(zhǔn)并不是針對(duì)肝病患者制定，因此在肝病患者中的應(yīng)用有限。但由于在評(píng)價(jià)ESLD患者肌少癥研究中的評(píng)估方法差異很大，并且研究人群中種族、肝病嚴(yán)重程度、病因不同，采用的診斷肌少癥的臨界值不同，導(dǎo)致研究結(jié)果數(shù)據(jù)差異比較大；對(duì)于肝病患者肌少癥的評(píng)估方法以及臨界值的定義仍需進(jìn)一步研究。

2 肌少癥在ESLD患者中的發(fā)病率及其對(duì)預(yù)后的影響

歐洲肝病學(xué)會(huì)于2018年發(fā)布的《慢性肝病營養(yǎng)臨床實(shí)踐指南》[17]指出，現(xiàn)有研究已經(jīng)證實(shí)肌少癥是慢性肝病患者營養(yǎng)不良的表現(xiàn)，是ESLD患者常見的并發(fā)癥；有研究[18]通過評(píng)估肝硬化人群L3-SMI，發(fā)現(xiàn)肝硬化患者肌少癥的發(fā)生率為40%，等待肝移植名單上的ESLD患者肌少癥總體發(fā)生率為41%，男性比女性發(fā)病率更高(54% vs 21%，P<0.001)，且發(fā)病率隨著Child-Pugh評(píng)分增加而升高[19]。

眾多研究[20]證實(shí)，肌少癥會(huì)增加不同階段肝病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。并發(fā)肌少癥的肝硬化患者的生存率顯著低于無肌少癥的患者。且有研究[18]發(fā)現(xiàn)，肌少癥是獨(dú)立于Child-Pugh 分級(jí)和MELD評(píng)分的與肝硬化患者的死亡率相關(guān)的因素。日本一項(xiàng)研究[21]顯示，肝硬化合并肌少癥患者的1、3、5年生存率分別為85%、63%和53%，而無肌少癥的肝硬化患者1、3、5年生存率分別為97%、79%和79%。薈萃分析[8]對(duì)種族亞組進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，亞洲人中肌少癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為2.45[95%可信區(qū)間(95%CI)：1.44～4.16,P=0.001]，而西方人肌少癥患者病死率風(fēng)險(xiǎn)HR為1.45(95%CI：1.002～2.09,P<0.05)，提示亞洲人合并肌少癥后病死率高于西方人。此外，在肝移植人群中，圍手術(shù)期肌少癥不僅可以增加等待肝移植的ESLD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)延長肝移植患者住院時(shí)間及重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間，增加肝移植術(shù)后膿毒癥發(fā)生率、搶救失敗率，同時(shí)肝移植術(shù)后存活率顯著下降[22-23]。

一項(xiàng)前瞻性研究[24]發(fā)現(xiàn)，存在肌肉萎縮和肌肉力量下降的肝硬化患者，其肝性腦病的發(fā)生率比無肌肉萎縮和肌肉力量下降的肝硬化患者明顯增加，而且通過心理測試發(fā)現(xiàn)的輕微肝性腦病患者發(fā)病率也同樣在兩組間具有明顯差異，肌肉萎縮和肌肉力量下降組患者的靜脈血氨水平也明顯高于無肌肉萎縮和肌肉力量下降組的患者，在校正了其他影響因素后，仍提示肌肉減少是肝硬化患者發(fā)生肝性腦病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究者認(rèn)為，這種相關(guān)性與肌肉減少導(dǎo)致肝硬化患者的血清氨清除減少有關(guān)。

老年人群隨著年齡增加，除了肌肉減少以外，還有肌肉間和內(nèi)臟間脂肪增加問題[9]。同樣，一些肝硬化患者還存在肥胖問題，這部分患者如果同時(shí)伴有肌肉量減少，則會(huì)出現(xiàn)向少肌型肥胖，對(duì)于少肌型肥胖的定義目前還沒有完全確定，有研究[13]中將少肌型肥胖定義為符合肌少癥定義，同時(shí)BMI>25 kg/m2。肝硬化患者少肌型肥胖表現(xiàn)為肌肉量減少而內(nèi)臟脂肪量增多，同樣也是肝硬化預(yù)后差的因素。研究[25]顯示，少肌型肥胖的肝硬化患者比單純肌少癥患者的預(yù)后更差。一項(xiàng)納入678例肝硬化患者的研究[26]發(fā)現(xiàn)，43%患者存在肌少癥，20%患者存在少肌型肥胖，52%存在肌肉脂肪變性，無肌肉異常的肝硬化患者中位生存時(shí)間為(95±22)個(gè)月，而肌少癥、少肌型肥胖和肌肉脂肪變性的肝硬化患者中位生存時(shí)間分別為(22±3)個(gè)月、(22±3)個(gè)月、(28±5)個(gè)月，均比無肌肉異常的患者時(shí)間短(P<0.001)。多因素Cox回歸分析顯示，肌少癥和肌肉脂肪變性均與病死率增加相關(guān)，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)肌少癥和肌肉脂肪變性組患者病死率增加與該組患者的膿毒癥發(fā)病率升高相關(guān)，提示肌少癥可能會(huì)增加感染風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)而影響預(yù)后。因此，對(duì)于合并肌少癥同時(shí)伴有肌肉間和內(nèi)臟間脂肪增加的患者，其死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。

即使采用不同的肌少癥評(píng)估方法及診斷標(biāo)準(zhǔn)，肌少癥對(duì)ESLD患者并發(fā)癥、死亡風(fēng)險(xiǎn)均有預(yù)測價(jià)值，并且可以獨(dú)立于傳統(tǒng)評(píng)估肝功能的預(yù)后模型如Child-Pugh評(píng)分、MELD評(píng)分；也可用于評(píng)估患者肝移植后死亡風(fēng)險(xiǎn)，值得進(jìn)一步探索研究。

3 ESLD患者發(fā)生肌少癥的原因

骨骼肌含量主要受到年齡、性別和種族的影響，而對(duì)于ESLD患者，還包括飲食攝入量不足、吸收不良和代謝紊亂等多種因素。

最直觀的因素就是飲食攝入不足，例如食欲下降、腹水引起的腹腔壓力升高，胃腸道水腫導(dǎo)致的消化吸收功能下降，都會(huì)導(dǎo)致能量和蛋白質(zhì)的攝入不足；腸道菌群變化也會(huì)降低腸道的吸收消化功能[27]。能量代謝、激素代謝紊亂引起骨骼肌蛋白合成障礙以及分解增加也是肌少癥發(fā)生的重要因素。ESLD患者往往存在肝細(xì)胞功能障礙和門體分流，導(dǎo)致骨骼肌中氨水平增加，血清睪酮和生長激素水平下降，內(nèi)毒素血癥、氨基酸平衡紊亂，尤其是支鏈氨基酸和L-氨基酸都會(huì)影響骨骼肌中蛋白合成[28-30]。另外，有研究[31]表明，肝硬化患者血清肌肉生長抑素水平增加，會(huì)抑制肌衛(wèi)星細(xì)胞分化增殖及骨骼肌生長，引起肝硬化患者肌少癥的發(fā)生。由此可見，多種因素導(dǎo)致了骨骼肌白蛋白合成障礙，除此之外，白蛋白分解增加也是導(dǎo)致肌少癥的重要原因，目前認(rèn)為蛋白酶體途徑和細(xì)胞自噬作用是骨骼肌蛋白分解的主要分子機(jī)制[7,32]。有研究[32]發(fā)現(xiàn)，高氨血癥患者通過激活泛素蛋白酶體和自噬介導(dǎo)的蛋白水解，增加骨骼肌蛋白分解，引發(fā)肌少癥。此外，對(duì)于酒精性肝病患者，研究[33]表明乙醇和(或)其代謝物會(huì)引起骨骼肌的代謝異常、蛋白穩(wěn)定性受損，進(jìn)而增加肌少癥風(fēng)險(xiǎn)。

4 肌少癥的干預(yù)策略及效果

大量研究發(fā)現(xiàn)肌少癥增加ESLD患者的病死率，能否通過對(duì)肌少癥進(jìn)行有效干預(yù)進(jìn)而改善ESLD患者預(yù)后成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。ESLD患者由于疾病本身原因，運(yùn)動(dòng)不足和營養(yǎng)攝入不足往往同時(shí)存在，而為了避免發(fā)生肝性腦病和消化道出血要求低蛋白飲食或者禁食都會(huì)加重患者營養(yǎng)不良[34-35]。目前的研究重點(diǎn)是營養(yǎng)補(bǔ)充和體能鍛煉。

歐洲營養(yǎng)與代謝學(xué)會(huì)建議終末期患者每日能量攝入應(yīng)達(dá) 35～40 kcal/kg，或者1.3倍靜息能量消耗，以滿足代謝需求，每日補(bǔ)充蛋白質(zhì)1.2～1.5 g/kg以維持氮平衡，降低肌肉減少的發(fā)生率[36]。日本的一項(xiàng)研究[37]證實(shí)，圍手術(shù)期營養(yǎng)支持治療可以提高肌少癥患者的總體生存率。支鏈氨基酸(branched-chain amino acid，BCAA)是骨骼肌蛋白合成和能量供給的主要來源，有研究者[21]通過給肝硬化患者補(bǔ)充BCAA改善患者預(yù)后，治療組補(bǔ)充BCAA 12 g/d，療程不短于1年，結(jié)果顯示1、3、5年生存率分別為94%、73%和67%，而對(duì)照組的肝硬化患者1、3、5年生存率分別為77%、56%和49%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

針對(duì)肝硬化患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)表明，運(yùn)動(dòng)可以改善患者的代謝綜合征、肌少癥、心肺耐力、與健康相關(guān)的生活質(zhì)量和肝靜脈壓力梯度，但是來自大型臨床研究的數(shù)據(jù)還是比較少，要求肝硬化患者持續(xù)鍛煉似乎也是很難實(shí)施的，目前迫切需要一種創(chuàng)新的適合ESLD患者的鍛煉方式。一項(xiàng)納入24個(gè)研究的系統(tǒng)綜述[38]分析了不同干預(yù)措施對(duì)肝硬化合并肌少癥的療效，低質(zhì)量的證據(jù)表明有氧運(yùn)動(dòng)可以改善患者肌肉量、肌肉力量和身體功能。一項(xiàng)小樣本量研究[39]觀察了運(yùn)動(dòng)聯(lián)合口服亮氨酸對(duì)肝硬化患者的影響，17例肝硬化患者分為運(yùn)動(dòng)組和非運(yùn)動(dòng)組，兩組均口服亮氨酸，運(yùn)動(dòng)組進(jìn)行中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，12 周后運(yùn)動(dòng)組6 min步行距離、2 min步行距離、大腿周徑以及和健康相關(guān)的生活質(zhì)量評(píng)分均有明顯提高。

除了營養(yǎng)補(bǔ)充和體能鍛煉，頸靜脈門靜脈分流術(shù)、補(bǔ)充睪酮也可以改善肝病患者肌少癥。鑒于男性晚期慢性肝病患者往往會(huì)出現(xiàn)血清睪酮水平下降，Yurci等[40]以男性肝硬化患者為研究對(duì)象，給予持續(xù)補(bǔ)充睪酮6個(gè)月，結(jié)果顯示患者肌肉力量顯著增加。Sinclair等[29]進(jìn)行的一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也得出相似的結(jié)果，該研究對(duì)于肝硬化合并血清睪酮水平下降的患者進(jìn)行了睪酮治療，結(jié)果顯示睪酮治療組的骨骼肌量明顯增加，而且沒有發(fā)現(xiàn)會(huì)明顯增加不良反應(yīng)。另外，頸靜脈門靜脈分流術(shù)可以通過減輕門靜脈高壓癥，改善腸道營養(yǎng)吸收、緩解由于腹脹而導(dǎo)致的食物攝入減少，以及避免因消化道出血引起營養(yǎng)丟失，從而使肝病患者體質(zhì)量增加和營養(yǎng)狀況改善。

5 展望

盡管ESLD患者合并肌少癥的發(fā)生率很高，并且可以影響患者并發(fā)癥發(fā)生率及病死率，但目前尚未應(yīng)用到臨床常規(guī)預(yù)后評(píng)估中；對(duì)于ESLD患者合并肌少癥的評(píng)估及診斷方法不統(tǒng)一，L3-SMI有望成為不受腹水、皮下水腫等因素影響的反映全身骨骼肌的最佳肌肉測量方法，但其診斷閾值尚未統(tǒng)一，仍需要進(jìn)一步研究。此外，現(xiàn)有研究證實(shí)，肌少癥增加ESLD患者的病死率，未來能否將肌少癥納入傳統(tǒng)的肝病預(yù)后模型中還需要進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性研究來進(jìn)行驗(yàn)證；值得關(guān)注的重點(diǎn)還包括如何通過干預(yù)措施才改善肌少癥問題，最終改善ESLD患者的預(yù)后。