不同療程阿米卡星治療耐多藥肺結(jié)核臨床效果對(duì)比

唐輝

(濮陽市第五人民醫(yī)院 結(jié)核科，河南 濮陽 457000)

2018年世界衛(wèi)生組織全球結(jié)核病報(bào)告顯示2017年全球結(jié)核病潛伏感染人數(shù)約17億，新發(fā)結(jié)核病約1 000萬例，整體發(fā)病率為133/100 000，呈回升趨勢(shì)，引起國內(nèi)外廣泛關(guān)注[1]。其中不合理使用抗結(jié)核藥導(dǎo)致的耐多藥肺結(jié)核(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)發(fā)病率也持續(xù)上升，增加治療難度，嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量[2]。氟喹諾酮類、氨基糖苷類等抗菌藥物在結(jié)核病治療中效果肯定，阿米卡星屬于氨基糖苷類抗菌藥物，是治療MDR-TB的核心藥物，殺菌活性強(qiáng)，常規(guī)使用阿米卡星療程為6個(gè)月，療效有限，延長使用時(shí)間的治療效果及安全性尚存爭(zhēng)議?；诖耍狙芯糠纸M探討不同療程阿米卡星在MDR-TB治療中的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年1月至2018年6月濮陽市第五人民醫(yī)院收治的89例MDR-TB患者，接受短程阿米卡星治療的43例為B組，接受超長程阿米卡星治療的46例為A組。A組：男25例，女21例；年齡20～71歲，平均(45.16±12.20)歲；肺結(jié)核病程2～7 a，平均(4.43±1.18)a；體質(zhì)量<55 kg者18例，≥55 kg者28例。B組：男24例，女19例；年齡21～70歲，平均(43.04±10.53)歲；肺結(jié)核病程2～7 a，平均(4.19±1.07)a；體質(zhì)量<55 kg者16例，≥55 kg者27例。兩組患者性別、年齡、肺結(jié)核病程及體質(zhì)量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《肺結(jié)核基層診療指南(2018年)》[3]中MDR-TB的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)細(xì)菌學(xué)、胸片等影像學(xué)證實(shí)；③抗結(jié)核藥物初治或反復(fù)應(yīng)用2 a后患者痰菌培養(yǎng)仍判定為陽性，對(duì)異煙肼、利福平等主要抗結(jié)核藥物耐藥≥2種；④病歷資料完整。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究使用藥物過敏或耐藥；②伴有糖尿病等內(nèi)分泌性疾?。虎郯橛袊?yán)重心、腎、肝、耳疾??；④伴有慢性阻塞性肺疾病等其他呼吸系統(tǒng)疾??；⑤治療期間發(fā)生嚴(yán)重不良事件；⑥妊娠期、哺乳期。

1.3 治療方法兩組入院后均接受特定化學(xué)藥物治療24個(gè)月，方案如下：吡嗪酰胺片(恒誠制藥集團(tuán)淮南有限公司，國藥準(zhǔn)字H34022730)，口服，每次1.5 g，每日1次；對(duì)氨基水楊酸鈉片(山西力玖藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H14020461)，口服，每次4.0 g，每日2次；鹽酸乙胺丁醇片(安徽長江藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H34021791)，頓服，每次0.25 g，每日3次；鹽酸左氧氟沙星片(山東省惠諾藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093681)，口服，每次0.3 g，每日2次；丙硫異煙胺腸溶片(沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H21022339)，口服，每次0.3 g，每日2次。兩組均常規(guī)口服護(hù)肝藥水飛薊賓葡甲胺片(山西仟源醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H14023291)，每次2片，每日3次。兩組均每3個(gè)月進(jìn)行1次血尿常規(guī)、肝腎功能檢查，監(jiān)測(cè)患者用藥情況。A組接受超長程阿米卡星(安徽長江藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H34021778)治療：阿米卡星靜脈滴注，對(duì)于體質(zhì)量<55 kg者，每日治療劑量為0.4 g；對(duì)于低質(zhì)量≥55 kg者，每日治療劑量為0.5 g，療程為12個(gè)月。B組接受短程阿米卡星治療，使用方式及劑量同A組，但療程為6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1療效 臨床治愈：肺部空洞閉合，肺部無活動(dòng)性病變，痰菌檢查顯示連續(xù)陰性>6個(gè)月，或肺部空洞存在，但痰菌檢查顯示連續(xù)陰性>1 a。顯效：病變吸收，肺部空洞閉合或縮小，痰菌檢查持續(xù)陰性>3個(gè)月。有效：病變吸收，肺部空洞閉合、縮小或無變化，痰菌轉(zhuǎn)陰>1個(gè)月。無效：痰菌、X線等檢查均無改善，或出現(xiàn)新空洞、痰菌轉(zhuǎn)陽等惡化征象。將有效、顯效及臨床治愈統(tǒng)計(jì)為總有效，統(tǒng)計(jì)治療6、12、18個(gè)月后患者治療總有效率。

1.4.2痰菌陰轉(zhuǎn)率 連續(xù)3個(gè)月痰菌檢查均為陰性為陰轉(zhuǎn)。統(tǒng)計(jì)6、12、18個(gè)月后患者痰菌陰轉(zhuǎn)率。

1.4.3肺功能 采用肺功能檢測(cè)儀測(cè)定治療前、治療12個(gè)月后患者最大呼氣流量(maximal expiratory flow，MEF)與第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)水平。

1.4.4不良反應(yīng)發(fā)生率 統(tǒng)計(jì)患者治療期間耳毒性、腎毒性、胃腸道反應(yīng)、肝毒性發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 療效治療6個(gè)月后，兩組治療總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12、18個(gè)月后A組治療總有效率均高于B組(P<0.05)。見表1。

2.2 痰菌陰轉(zhuǎn)率治療6個(gè)月后，兩組痰菌陰轉(zhuǎn)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12、18個(gè)月后A組痰菌陰轉(zhuǎn)率均高于B組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療6、12、18個(gè)月后痰菌陰轉(zhuǎn)率比較[n(%)]

2.3 肺功能治療前，兩組MEF與FEV1水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12個(gè)月后，兩組MEF、FEV1水平均升高，且A組MEF、FEV1水平均較B組高(P<0.05)。見表3。

2.4 不良反應(yīng)A組耳毒性、腎毒性發(fā)生率均較B組高(P<0.05)。見表4。

表3 兩組治療前、治療12個(gè)月后肺功能比較

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

結(jié)核病患者結(jié)核桿菌感染或進(jìn)化后毒性增強(qiáng)，抑制宿主免疫應(yīng)答，引發(fā)炎癥病變，而經(jīng)初治或復(fù)治失敗的肺結(jié)核對(duì)上述藥物產(chǎn)生耐藥性，發(fā)展為MDR-TB，傳染性增強(qiáng)，通常病程較長，而常規(guī)抗結(jié)核藥物效果不甚理想，對(duì)患者痰菌陰轉(zhuǎn)率改善效果較差，尋找有效治療方案是結(jié)核病領(lǐng)域的重要課題[4-5]。

通常治療MDR-TB患者需選擇5～6種藥物干預(yù)，吡嗪酰胺片、對(duì)氨基水楊酸鈉片、鹽酸乙胺丁醇片、鹽酸左氧氟沙星片、丙硫異煙胺腸溶片等藥物基本無交叉耐藥性，常作為MDR-TB的常規(guī)治療藥物。此外，研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予二線注射藥物，能提高治療效果[6]。阿米卡星無交叉耐藥表現(xiàn)，耐鏈霉素菌株的結(jié)核桿菌對(duì)阿米卡星有較高敏感性，作為一種廣譜抗菌藥物，在MDR-TB治療中發(fā)揮重要作用。本研究將不同療程的阿米卡星應(yīng)用于MDR-TB患者，發(fā)現(xiàn)治療12、18個(gè)月后A組治療總有效率、痰菌陰轉(zhuǎn)率均高于B組，且治療12個(gè)月后A組MEF、FEV1水平均較B組高，說明延長阿米卡星療程可提高整體治療效果，主要是在基礎(chǔ)化學(xué)藥物治療基礎(chǔ)上使用阿米卡星，可增強(qiáng)阿米卡星抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成、破壞細(xì)胞壁完整性的作用，延長療程，破壞力度持久，可有效阻礙細(xì)菌復(fù)活，提高痰菌陰轉(zhuǎn)率，促進(jìn)肺部病灶充分吸收，利于肺功能恢復(fù)，從而提高總體療效。另有研究顯示，阿米卡星存在耳毒性等不良反應(yīng)，增加患者痛苦[7]。主要是長期使用阿米卡星導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，增加內(nèi)耳藥物濃度，抑制毛細(xì)胞內(nèi)線粒體蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致蛋白變性，誘發(fā)耳毒性，且阿米卡星通過腎排出，延長療程可降低腎小球?yàn)V過率，引發(fā)腎毒性。本研究結(jié)果顯示，A組耳毒性、腎毒性發(fā)生率均較B組高，提示超長程阿米卡星治療MDR-TB患者可提高耳毒性、腎毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但本研究中大部分不良反應(yīng)較輕，及時(shí)發(fā)現(xiàn)后給予對(duì)癥處理均獲得好轉(zhuǎn)，癥狀消失，提示阿米卡星造成的不良反應(yīng)多具有可逆性，實(shí)施監(jiān)控便可提高用藥安全性。

綜上，較短程阿米卡星治療MDR-TB比較，超長程阿米卡星治療可提高總體療效與痰菌陰轉(zhuǎn)率，改善患者肺功能，雖耳毒性及腎毒性發(fā)生率升高，但大多具有可逆性，及時(shí)對(duì)癥處理便可逆轉(zhuǎn)，整體效果值得肯定。