不同治療方法對(duì)冠心病合并射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭患者預(yù)后的影響

史慧婷，郭晨然，李亞彭，吳磊明，張彥周

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

心力衰竭是各種心臟疾病發(fā)展的終末階段，主要表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏和液體潴留，盡管治療手段不斷改進(jìn)，但患者病死率和再住院率仍居高不下[1]，其中冠心病是心力衰竭的最常見病因。2016年ESC歐洲心力衰竭指南及2018年中國心力衰竭指南首次提出射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭(heart failure with midrange ejection fraction，HFmrEF)，即左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)為40%～49%的心力衰竭。根據(jù)目前統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，HFmrEF患者占心力衰竭患者總數(shù)的10%～20%[2]。中國心力衰竭中心注冊(cè)研究表明，住院HFmrEF患者中最常見的病因?yàn)楣谛牟?，約占60%[3]?，F(xiàn)已證實(shí)，部分HFmrEF可轉(zhuǎn)變?yōu)樯溲謹(jǐn)?shù)下降的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)，進(jìn)展為HFrEF的患者預(yù)后較保持HFmrEF或轉(zhuǎn)變?yōu)镠FpEF的患者差[4]。研究表明，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB)、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑的應(yīng)用可改善HFmrEF患者的預(yù)后[5-6]。目前認(rèn)為，在最佳藥物治療基礎(chǔ)上，血運(yùn)重建是緩解慢性心力衰竭患者癥狀、延長生存時(shí)間的重要手段，然而對(duì)合并冠心病的HFmrEF患者行PCI聯(lián)合最佳藥物治療與單純口服藥物治療相比，是否能夠進(jìn)一步改善HFmrEF患者的預(yù)后尚缺乏相關(guān)研究。因此，本研究通過回顧性分析就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的155例冠心病合并HFmrEF患者的病歷資料，所有入選患者均接受經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)或藥物保守治療，所選治療方法由患者及家屬溝通后決定。比較不同治療方法對(duì)CHD合并HFmrEF患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2018年1—12月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院155例CHD合并HFmrEF患者的病歷資料。根據(jù)入選患者是否接受PCI及PCI術(shù)后是否完全血運(yùn)重建，將73 例患者納入冠脈介入完全血運(yùn)重建聯(lián)合藥物治療組(完全血運(yùn)重建組)，55例納入冠脈介入部分血運(yùn)重建聯(lián)合藥物治療組(不完全血運(yùn)重建組)，27例納入單純藥物治療組。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018版》中HFmrEF心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；③已接受冠脈造影檢查且適宜行PCI。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有消化道大出血病史或合并腦出血、主動(dòng)脈夾層；②嚴(yán)重肺部疾病；③嚴(yán)重肝腎功能不全；④3個(gè)月內(nèi)(包含本次入院)急性心肌梗死；⑤其他原因(如心肌病、瓣膜病、高血壓、先天性心臟病、糖尿病、甲亢、酒精、妊娠、貧血)等導(dǎo)致的心力衰竭；⑥有出血傾向或凝血疾病及其他嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病，或有其他原因無法耐受雙聯(lián)抗血小板治療；⑦既往接受冠脈支架植入術(shù)或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)；⑧合并感染、腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病或預(yù)期壽命<1 a；⑨妊娠、哺乳期婦女。

1.3 研究方法

1.3.1一般資料的搜集 通過鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院病歷電子系統(tǒng)收集入選患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、冠心病家族史、外周血管硬化病史、卒中史、既往心肌梗死病史及相應(yīng)處理、口服藥物情況[阿司匹林、P2Y12受體拮抗劑、他汀類藥物、β受體阻滯劑、ACEI/ARB、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor enkephalin enzyme inhibitors，ARNI)、鈣拮抗劑(calcium channel blockers，CCB)、醛固酮受體拮抗劑(aldosterone receptor antagonists，MRAS)、利尿劑]以及入院24 h內(nèi)空腹8 h以上狀態(tài)下肘靜脈血血清學(xué)指標(biāo)，包括N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、磷酸激酶同工酶(creatine kinase-MB isoenzyme，CK-MB)、肌鈣蛋白T(troponin T，TnT)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、總膽固醇(cholesterol，TC)、甘油三酯(triglycerides，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，eGFR)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、β2微球蛋白(β2microglobulin)。

1.3.2心臟彩超 所有入院患者經(jīng)胸心臟彩色多普勒超聲(Philips EPIQ 7)測(cè)定左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左心室短軸縮短率(left ventricular short axis shortening rate，F(xiàn)S)等相關(guān)指標(biāo)。

1.3.36分鐘步行試驗(yàn) 試驗(yàn)地點(diǎn)在心內(nèi)科病房的走廊，于走廊兩端標(biāo)記起點(diǎn)與終點(diǎn)，中間每隔30 m做1處標(biāo)志，清除途中所有障礙物，囑受試者提前熟悉環(huán)境，受試時(shí)穿寬松衣物，安靜休息10 min開始測(cè)試，告知患者盡最大能力盡可能快走，到達(dá)終點(diǎn)后返回，記錄者每2 min報(bào)時(shí)1次，若患者不能堅(jiān)持或已到6 min時(shí)停止試驗(yàn)，測(cè)量患者6 min內(nèi)所行總距離并記錄。

1.3.4冠狀動(dòng)脈造影(coronary angiography，CAG)檢查 CAG檢查按照2016年中國經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南[8]，造影結(jié)果由兩位及以上經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生進(jìn)行評(píng)估。術(shù)前患者均口服雙聯(lián)抗血小板聚集藥物：阿司匹林腸溶片(Bayer Health Care Manufacturing S.r.l.，國藥準(zhǔn)字J20171021)，負(fù)荷劑量300 mg；硫酸氫氯吡格雷片(Sanofi Winthrop Industrie，國藥準(zhǔn)字J20180029)，負(fù)荷劑量300 mg或替格瑞洛片(Astra Zeneca AB，國藥準(zhǔn)字J20171077)負(fù)荷劑量180 mg；阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20070060)，負(fù)荷劑量40 mg或瑞舒伐他汀鈣片(IPR PHARMACEUTICALS INCORPORATED，國藥準(zhǔn)字H20160547)，負(fù)荷劑量20 mg。

1.3.5PCI治療 所有PCI均有由具有資質(zhì)且經(jīng)驗(yàn)豐富的術(shù)者完成。靶血管病變PCI開通成功標(biāo)志：靶血管殘余狹窄<20%，前向血流達(dá)到TIMI 3級(jí)，且圍手術(shù)期無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，包括全因死亡、嚴(yán)重冠脈穿孔、支架內(nèi)血栓形成、圍手術(shù)期心肌梗死(4a型心肌梗死)、急診靶病變血管重建、卒中、需要穿刺引流或外科手術(shù)的心包填塞。術(shù)后根據(jù)冠脈病變情況及植入支架數(shù)目，酌情給予GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑(替羅非班)、阿司匹林腸溶片(口服，每日100 mg)、硫酸氫氯吡格雷片(口服，每日75 mg)或替格瑞洛片(口服，每次90 mg，每日2次)、阿托伐他汀鈣片(口服，每日20 mg)或瑞舒伐他汀鈣片(口服，每日10 mg)、ACEI/ARB、ARNI、β受體阻滯劑、MRAS、呋塞米、地高辛、降壓及降糖藥物等治療，根據(jù)血壓、心率、血脂、血糖調(diào)整藥物劑量。

1.3.6單純藥物治療 冠脈造影后給予患者阿司匹林腸溶片(口服，每日100 mg)、阿托伐他汀鈣片(口服，每日20 mg)或瑞舒伐他汀鈣片(口服，每日10 mg)、ACEI/ARB、ARNI、β受體阻滯劑、MRAS、呋塞米、地高辛、降壓及降糖藥物等治療。視臨床及冠脈情況決定是否加用硫酸氫氯吡格雷片(每日75 mg)或替格瑞洛片(每次90 mg，每日2次)。根據(jù)血壓、心率、血脂、血糖調(diào)整藥物劑量。

1.4 隨訪收集上述患者治療1 a后的資料，分析治療1 a后的 NT-proBNP、LVEF、LVEDD、FS、6分鐘步行試驗(yàn)距離，同時(shí)統(tǒng)計(jì)所有患者治療1 a后的主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發(fā)生情況。 MACE包括全因死亡、惡性心律失常、非致死性心肌梗死、再發(fā)心絞痛行PCI治療(包括急診靶病變血管重建及新發(fā)狹窄)。非致死性心肌梗死及支架內(nèi)再狹窄依據(jù)歐洲心臟病學(xué)會(huì)、美國心臟病學(xué)會(huì)、美國心臟協(xié)會(huì)、世界心臟聯(lián)盟共同制定的2018年第4版心肌梗死通用定義診斷[9]。支架內(nèi)再狹窄程度依據(jù)學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)共識(shí)評(píng)估[10]。

2 結(jié)果

2.1 一般資料3組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者一般資料比較

表1(續(xù))

2.2 MACE發(fā)生情況治療1 a后，3組MACE發(fā)生率、再發(fā)心絞痛行PCI治療發(fā)生率、再次入院次數(shù)兩兩比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且均為單純藥物治療組最高，不完全血運(yùn)重建組次之，完全血運(yùn)重建組最低。3組非致死性心肌梗死發(fā)生率、靶血管重建發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，單純藥物治療組非致死性心肌梗死發(fā)生率、靶血管重建發(fā)生率均高于完全血運(yùn)重建組和不完全血運(yùn)重建組(P<0.05)，而完全血運(yùn)重建組與不完全血運(yùn)重建組組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療1 a后，完全血運(yùn)重建組和不完全血運(yùn)重建組新發(fā)狹窄發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療1 a后3組MACE發(fā)生情況比較

2.3 心功能指標(biāo)治療1 a后，3組NT-proBNP均較治療前下降，且3組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，組間兩兩比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中完全血運(yùn)重建組最低，不完全血運(yùn)重建組次之，單純藥物治療組最高。治療1 a后，3組LVEF、FS、6分鐘步行試驗(yàn)距離均較治療前升高(P<0.05)，3組LVEF及6分鐘步行試驗(yàn)距離比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中完全血運(yùn)重建組水平最高，不完全血運(yùn)重建組次之，單純藥物治療組最低。單純藥物治療組治療1 a前后LVEF比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療1 a前后6分鐘步行試驗(yàn)距離比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療1 a后，完全血運(yùn)重建組NT-proBNP低于不完全血運(yùn)重建組和單純藥物治療組，LVEDD小于不完全血運(yùn)重建組和單純藥物治療組，LVEF高于不完全血運(yùn)重建組和單純藥物治療組(P<0.05)；完全血運(yùn)重建組和不完全血運(yùn)重建組治療1 a后LVEDD均較治療前縮小，而單純藥物治療組治療1 a后LVEDD較治療前增大，3組間及組內(nèi)治療前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3、4、5、6。

表3 3組治療前后心功能指標(biāo)組間比較

表4 完全血運(yùn)重建組治療前后心功能指標(biāo)組內(nèi)比較

表5 不完全血運(yùn)重建組治療前后心功能指標(biāo)組內(nèi)比較

表6 單純藥物治療組治療前后心功能指標(biāo)組內(nèi)比較

3 討論

HFmrEF是2016年歐洲心力衰竭指南及2018年中國心力衰竭指南初次單列出的一種心力衰竭，其臨床特征、病理生理學(xué)特點(diǎn)和治療策略尚不明確，國內(nèi)外多項(xiàng)臨床試驗(yàn)及臨床薈萃分析表明其主要病因?yàn)楣谛牟　９谛牟∷滦牧λソ叨嗬^發(fā)于心肌梗死，其原因可能為：(1)心肌損傷導(dǎo)致心肌頓抑和冬眠心?。?2)乳頭肌功能不全或斷裂導(dǎo)致二尖瓣返流；(3)心肌瘢痕導(dǎo)致的心臟收縮能力下降及心室重構(gòu)；(4)心律失常致心肌耗氧量增加和心肌收縮功能不全。目前，HFmrEF是冠心病合并心功能不全患者在HFrEF和HFpEF之間的轉(zhuǎn)變階段的觀點(diǎn)尚不明確。研究表明，HFmrEF患者與HFrEF患者有更高的缺血風(fēng)險(xiǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)，且由于潛在的冠狀動(dòng)脈事件有更高的心臟性猝死風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。

目前，對(duì)于HFmrEF合并CHD患者的治療主要分為以下兩部分。(1)藥物治療。指南推薦的最佳藥物治療包括ACEI或ARB、β受體阻滯劑、MRAS以及ARNI。這類藥物能夠減輕缺血性心肌病患者的心力衰竭癥狀，提高生活質(zhì)量，顯著改善預(yù)后。(2)血運(yùn)重建。盡管上述藥物能夠改善患者的癥狀和預(yù)后，但即使在指南推薦的最佳藥物治療下，心力衰竭的病死率仍高居不下。因?yàn)?0%～50%以上的缺血性心肌病患者存在相當(dāng)數(shù)量的存活冬眠心肌，早期血運(yùn)重建能夠挽救冬眠心肌，阻止和逆轉(zhuǎn)心室重塑。Margolis等[13]研究表明，被分為HFmrEF組的ST段抬高心肌梗死患者在初次接受PCI治療后，其長期病死率介于HFrEF組與HFpE組之間[14]，但該研究從患者的生活質(zhì)量及心功能改善、心肌梗死復(fù)發(fā)、心力衰竭導(dǎo)致的再住院及出院后靶血管重建占比方面進(jìn)行描述。研究表明，冠心病患者接受PCI治療后，治療效果和治療后的生存質(zhì)量均高于單純藥物治療[15-16]。

本研究收集并回顧分析了接受不同方法治療的155例冠心病合并HFmrEF患者的1 a的隨訪資料。評(píng)估了接受PCI的完全血運(yùn)重建患者、不完全血運(yùn)重建患者及單純藥物治療患者的心功能指標(biāo)及治療1 a后MACE事件發(fā)生率及再次因心絞痛或心力衰竭再住院率復(fù)合終點(diǎn)。治療1 a后，3組NT-proBNP、LVEF、6分鐘步行試驗(yàn)距離均較治療前改善，且LVEDD較治療前下降，表明無論接受PCI還是單純藥物治療的臨床干預(yù)，CHD合并HFmrEF患者的心功能較干預(yù)前均有所改善。對(duì)比3組心功能改善情況，治療1 a后，完全血運(yùn)重建組和不完全血運(yùn)重建組在NT-proBNP、LVEF、6分鐘步行試驗(yàn)距離及MACE事件發(fā)生率方面均優(yōu)于單純藥物治療組，提示PCI能顯著改善患者心功能。其原因?yàn)椋篜CI過程中，預(yù)擴(kuò)球囊可對(duì)病變血管壁產(chǎn)生擠壓，使病變部位的粥樣硬化斑塊沿血管壁伸長變形、破裂，使冠脈內(nèi)徑增大，血流量增加，冠脈支架的植入可有效防止冠脈血管回縮，降低再狹窄發(fā)生率，從而打破心肌缺血-心肌重塑-心功能不全的惡性循環(huán)，激活冬眠心肌與頓抑心肌，恢復(fù)血供，改善心功能[17]。心功能的改善減輕了神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的過度激活，一定程度上延緩了心室重塑的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，與不完全血運(yùn)重建組相比，完全血運(yùn)重建組治療1 a 后MACE事件、再發(fā)心絞痛減少，且心功能指標(biāo)較不完全血運(yùn)重建組改善。從機(jī)制上分析，完全血運(yùn)重建同時(shí)干預(yù)了“犯罪”及“非犯罪”血管，能盡早激活冬眠與頓抑心肌，改善心肌供血，減少心絞痛的再發(fā)，降低再入院率，從而促進(jìn)患者預(yù)后的持續(xù)改善[18]。本研究為單中心小樣本量回顧性分析，隨訪時(shí)間短，樣本量不足，故仍需大型多中心、大樣本量、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證PCI對(duì)HFmrEF患者長期預(yù)后的影響。

綜上所述，PCI治療可改善CHD合并HFmrEF患者心功能，降低心絞痛發(fā)生率，緩解臨床癥狀，降低再住院率，提高生活質(zhì)量，改善短期預(yù)后。