基于Adaptive Elastic Net與加速失效時間模型的亞組識別方法的應(yīng)用拓展

韋紅霞，康 佩，劉穎欣，黃福強，陳 征，安勝利

南方醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院生物統(tǒng)計學系，廣東 廣州510515

近年來，世界各地的監(jiān)管機構(gòu)和衛(wèi)生技術(shù)評估機構(gòu)越來越重視從試驗（治療）中識別獲益的患者亞群，即亞組識別［1］；當傳統(tǒng)臨床隨機對照試驗中組間療效無差異時，通過亞組識別，若能識別出實際上在試驗組中存在明顯獲益的亞組人群，則可以有效減輕疾病對該亞組人群的危害［2］。目前，國內(nèi)外亞組識別的研究已較多［3-5］，但涉及生存數(shù)據(jù)亞組識別的研究仍較少。現(xiàn)有生存數(shù)據(jù)亞組識別的研究，多是基于Cox模型［6-8］，而使用此模型需要滿足等比例風險假定，但此假定有時不成立；對于高維的小樣本數(shù)據(jù)，Cox模型也不夠穩(wěn)定。加速失效時間（AFT）模型已被證實適用于高刪失和高維數(shù)據(jù)［9］，且無需滿足等比例風險假定，因此可考慮將AFT模型作為Cox的替代模型。此外考慮到協(xié)變量之間的相關(guān)性問題，Engler和Li（2009）［10］提出了基于Elastic Net的懲罰AFT 模型。但Elastic Net 和其他懲罰模型（如lasso、嶺回歸）有一個共同的缺點：不能確保變量選擇的一致性和系數(shù)估計的漸近正態(tài)性，即不具有Oracle性質(zhì)［11］。針對此問題，Zou 和Zhang（2009）［12］提出了Adaptive Elastic Net。Khan&Shaw（2016）［13］也基于結(jié)合Adaptive Elastic Net的AFT模型，對高維數(shù)據(jù)進行變量選擇。目前這些懲罰模型的應(yīng)用局限于篩選協(xié)變量［9,10,13］，Kang（2019）［14］改進常規(guī)應(yīng)用中的適應(yīng)性正則化模型，將基于Adaptive Elastic Net的AFT模型應(yīng)用于生存數(shù)據(jù)進行亞組識別，并探討了其在不同的樣本量、刪失率、亞組比例下的性能。本文在Kang（2019）所研究的基礎(chǔ)上進行拓展，進一步探討協(xié)變量間相關(guān)性、獲益亞組與非獲益亞組間的療效差異、樣本量與待選協(xié)變量個數(shù)比例、生存數(shù)據(jù)的參數(shù)分布以及適應(yīng)設(shè)計兩個階段的檢驗水準分配等對亞組識別的影響。

1 方法

生存數(shù)據(jù)亞組識別分析策略包括3個部分：亞組相關(guān)協(xié)變量篩選，亞組選擇和臨床效用性評價。

1.1 亞組相關(guān)協(xié)變量篩選

1.1.1 單變量AFT模型 假設(shè)臨床試驗中，包含一個試驗組和一個對照組，且患者中存在兩個亞組：獲益亞組（g+）和非獲益亞組（g-）。令p 表示待選協(xié)變量個數(shù)；n表示樣本量；TR 表示組別變量（TR=0，對照組；TR=1，治療組）；xij為第i 個患者的第j 個協(xié)變量；zij=xij·TRi為第i 個患者的第j 個協(xié)變量與組別變量的交互項；時間Ti=min(ti,ci)，其中ti和ci分別是出現(xiàn)終點事件和刪失的時間；δi是第i 個患者的結(jié)局指示變量δi=I(ti≤ci)，當?shù)趇 個患者出現(xiàn)終點事件則δi=1，當?shù)趇個患者刪失則δi=0。

為評估亞組之間治療效果的異質(zhì)性，對治療和亞組之間交互作用進行檢驗是一種常用的統(tǒng)計方法。本研究中，擬合了單變量AFT模型；每次只納入一個協(xié)變量xij、治療變量TRi，以及交互效應(yīng)zij：

其中，Yi表示觀察結(jié)局，Yi=log(Ti)，其中Ti是第i 個患者生存時間；σ 是尺度參數(shù); εij是隨機誤差；β1j是協(xié)變量的回歸系數(shù)；β2j是治療變量的回歸系數(shù)；β3j是協(xié)變量與治療變量交互項的回歸系數(shù)。若交互項有統(tǒng)計學意義，則xij為亞組相關(guān)協(xié)變量。

有研究表明同時納入?yún)f(xié)變量xij與組別變量TR 主效應(yīng)時，評估交互作用的效能往往較差［15-16］。因此，學者Freidlin 和Simon［17］提出了剔除協(xié)變量xij主效應(yīng)的方法。本研究所對應(yīng)的模型為：

此外，若指定隨機誤差項εij的分布，則稱為參數(shù)加速失效時間模型。若誤差項服從標準正態(tài)分布、極值分布（尺度參數(shù)σ =1）、極值分布（尺度參數(shù)σ ≠1）、logistic分布，則分別對應(yīng)著對數(shù)正態(tài)AFT模型、指數(shù)AFT模型、Weibull AFT模型、logistic AFT模型。Cox和Oakes（1984）［18］認為Weibull分布同時具有比例風險和加速失效時間的性質(zhì)；Vanderhoef（1982）［19］和Scheme（2003）［20］、Sayehmir（2008）［21］等 學 者 的 研 究 表 明Weibull回歸模型的擬合效果較好。因此本文的單變量AFT 模型考慮了Weibull 回歸模型，即f( ε )=exp(ε-exp(ε))。

此處的單變量模型，通過Benjamini-Hochberg 算法控制錯誤發(fā)現(xiàn)率（false discovery rate，F(xiàn)DR）［22］，以實現(xiàn)多重校正。

記U={x1,x2,…,xk}為預先指定的錯誤發(fā)現(xiàn)率q=0.05 時，單變量AFT模型所篩選的亞組相關(guān)協(xié)變量的子集。

1.1.2 懲罰AFT模型 上述的單變量模型，模型每次只考慮一個協(xié)變量，沒有考慮協(xié)變量之間的相關(guān)性問題；若建立多變量模型，則得到：

若在上式中剔除協(xié)變量xj主效應(yīng)，則得到：

但是上述的兩個模型通常只適合于協(xié)變量較少而樣本量較多的數(shù)據(jù)；對于協(xié)變量數(shù)量超過樣本量的數(shù)據(jù)，特別是高維的小樣本（HDLSS）數(shù)據(jù)，常規(guī)模型不再適用。針對這個問題，Kang（2019）在上述模型參數(shù)求解 時 引 入 了Adaptive Elastic Net［14］。最 終Adaptive Elastic Net結(jié)合AFT模型的目標函數(shù)為：

1.2 亞組選擇

亞組選擇是指在患者人群中識別出對特定治療手段有較好療效的亞組人群g+。對于生存數(shù)據(jù)，其分為兩步：首先基于上述模型所篩選的亞組相關(guān)協(xié)變量計算每個患者的預測得分；其次是尋找預測得分的截斷點，把患者分成g+和g-兩個亞組。采用Hinkley等［23］學者提出的change-point算法尋找截斷點［24］。

1.3 臨床效用性評價

亞組分析中，二階段適應(yīng)性設(shè)計常被用以評估治療對亞組人群的有效性［25-26］。第一階段，按檢驗水準α1，比較全部患者試驗組和對照組的治療效應(yīng)；如果P ≤α1，則結(jié)論是治療對全部患者有效；否則繼續(xù)第二階段，按α2，比較獲益亞組人群g+中試驗組和對照組的治療效應(yīng)；如果P ≤α2，則認為治療對獲益亞組人群g+有效（圖1）。檢驗水準α=α1+α2（α 取值為0.05）。

圖1 二階段適應(yīng)性設(shè)計［14］Fig.1 Two-stage adaptive design[14].

2 模擬與實例

2.1 模擬

其中，截距β0，取值為2；σ 是度量參數(shù)，其取值為1；εi是隨機誤差，并假定其服從廣義F-分布，例如Weibull分布、指數(shù)分布、對數(shù)正態(tài)分布、對數(shù)logistics分布、gamma分布等。根據(jù)前期研究［14］，得知回歸系數(shù)β2取為3.2，β3j取-0.04。

記是否包含協(xié)變量主效應(yīng)的公式分別為Eq_in、Eq_ex，考慮4種亞組相關(guān)協(xié)變量篩選模型：是否包含協(xié)變量主效應(yīng)的單變量模型和懲罰模型，記為（“Univariate，Eq_in/Eq_ex”和“Penalized，Eq_in/Eq_ex”）。亞組選擇分類器基于change-point算法。

存在亞組的條件下，模擬研究適應(yīng)性設(shè)計的檢驗效能。每個數(shù)據(jù)集中，二階段適應(yīng)性設(shè)計中的第一階段檢驗有統(tǒng)計學意義（P ＜α1），或第二階段檢驗有統(tǒng)計學意義（P ＜α2），則適應(yīng)性設(shè)計的檢驗效能記為1，否則記為0。通過模擬1000次，計算平均的檢驗效能。

各種情形設(shè)置如下：（1）設(shè)置低維、高維數(shù)據(jù)；分別產(chǎn)生樣本量不超過協(xié)變量個數(shù)（n ≤p）、樣本量遠大于協(xié)變量個數(shù)（n ＞p）數(shù)據(jù)；其中，樣本量不超過協(xié)變量個數(shù)（n ≤p）的數(shù)據(jù)中待選協(xié)變量個數(shù)p=600，樣本量遠大于協(xié)變量個數(shù)（n ＞p）的數(shù)據(jù)中p=100，亞組相關(guān)協(xié)變量個數(shù)k 均為10；（2）設(shè)置不同相關(guān)程度的協(xié)變量；亞組相關(guān)協(xié)變量間的相關(guān)性和非亞組相關(guān)協(xié)變量間的相關(guān)性設(shè)置為r=0、0.3、0.5；（3）調(diào)整適應(yīng)性設(shè)計中兩個階段的檢驗水準α1和α2；由于所確定亞組治療效果可能比整個研究人群大得多，因此在嚴格的顯著性水準下對第二階段的亞組進行分析仍可能具有較大的檢驗效能。所以考察了以下幾種不同的組合（α1，α2）=（0.015，0.035），（0.02，0.03），（0.025，0.025），（0.03，0.02），（0.035，0.015），（0.04，0.01）；（4）在治療僅對獲益亞組g+有效(u00=u10=u01＜u11)的情況下，選取不同的回歸系數(shù)β2和β3j的取值；其中，β2的取值越大，代表獲益亞組與非獲益亞組間的治療效果差異越大；此處考察如下幾種組合（β2，β3j）=（0.8，-0.01），（1.6，-0.02），（2.4，-0.03），（3.2，-0.04），（4.0，-0.05），（4.8，-0.06）；這幾種組合下均是u00=u10=u01=2；當β1=0.8、1.6、2.4、3.2、4.0、4.8時，u11=2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2；（5）此前Kang的研究和以上研究中待選協(xié)變量個數(shù)為100和600，選取設(shè)置可能不夠嚴謹、客觀。本研究考慮待選協(xié)變量個數(shù)與樣本量（n=400）的不同比例（0.25∶1,0.5∶1,1∶1,1.5∶1,2∶1,2.5∶1）下，模型的檢驗效能表現(xiàn)；（6）研究模擬產(chǎn)生生存時間的AFT模型的隨機誤差εi的不同分布（指數(shù)分布、極值分布、對數(shù)正態(tài)分布）對模型的影響。除了情形（3）以外，其他情形中α1=0.03、α2=0.02；（7）所有模擬設(shè)定樣本量為400，刪失率為30%，亞組比例為20%。

2.1.2 模擬結(jié)果 不同情形下模型在適應(yīng)性設(shè)計中的檢驗效能如圖2～4 所示。

由圖2可知，圖2A中隨著協(xié)變量間相關(guān)性的提高，各模型的檢驗效能均呈平穩(wěn)的狀態(tài)。圖2B中，適應(yīng)性設(shè)計兩個階段的檢驗水準不同的組合（α1，α2）=（0.015，0.035），（0.02，0.03），（0.025，0.025），（0.03，0.02），（0.035，0.015），（0.04，0.01）下，不含協(xié)變量主效應(yīng)的懲罰性AFT模型（Penalized，Eq_ex）的檢驗效能呈現(xiàn)平穩(wěn)的狀態(tài)，含主效應(yīng)的單變量模型（Univariate，Eq_in）的檢驗效能呈現(xiàn)緩慢上升的狀態(tài)；其他兩個模型在α1取值為0.015～0.03時檢驗效能也是平穩(wěn)的狀態(tài)，但在α1取值為0.035時達到最高點，而在0.04時模型的檢驗效能下降8%左右。圖2C 中，表現(xiàn)最好的也是“Penalized，Eq_in”與“Univariate，Eq_ex”。各個模型的檢驗效能隨著回歸系數(shù)β2的取值增大而增大；在n ＞p的數(shù)據(jù)中，當β2的取值為0.8～2.4 時，“Penalized，Eq_in”與“Univariate，Eq_ex”的檢驗效能較接近；而當β2的取值大于2.4時，“Univariate，Eq_ex”的檢驗效能高于“Penalized，Eq_in”。在n ≤p 的數(shù)據(jù)中，當β2的取值為0.8 和3.2 時，“Penalized，Eq_in”與“Univariate，Eq_ex”的檢驗效能較接近；而當β2的取值為1.6～2.4時，“Penalized，Eq_in”的檢驗效能高于“Univariate，Eq_ex”；而當β2的取值大于3.2時，“Univariate，Eq_ex”的檢驗效能高于“Penalized，Eq_in”。即，當β2的取值（獲益亞組與非獲益亞組間的治療效果差異）較小時，“Penalized，Eq_in”較 有 優(yōu) 勢，其 他 情 況 下 則 是“Univariate，Eq_ex”的效果更好。

圖2 不同情形下懲罰AFT模型在適應(yīng)性設(shè)計的檢驗效能Fig.2 Power of AFT models in subgroup identification in different scenarios. In panel A, the correlation among covariates are set to be 0, 0.3, 0.5 respectively. In panel B, Alpha1 is the significance level α1 of the 1st stage of adaptive design.In panel C,Beta is the coefficient β2.

由圖3可知，當待選協(xié)變量個數(shù)與樣本量（n=400）的 比 例 為0.25∶1，0.5∶1，1∶1，1.5∶1，2∶1，2.5:1 時，“Penalized，Eq_ex”的檢驗效能較低且呈現(xiàn)平穩(wěn)的趨勢。其他三個模型的檢驗效能，在比例為0.25∶1，0.5∶1，1∶1時緩慢下降，下降了5%～10%；當比例為1.5∶1，2∶1，2.5∶1時，平緩下降。即樣本量與待選協(xié)變量個數(shù)的比例不影響“Univariate，Eq_in”的檢驗效能，而其他三個模型的檢驗效能會隨著比例的增加而緩慢下降；當比例小于1時，“Univariate，Eq_ex”的效能更高；其他情況下則是“Penalized，Eq_in”的效能更高。

由圖4可知，相比于指數(shù)AFT模型產(chǎn)生生存數(shù)據(jù)時模型的檢驗效能，Weibull AFT模型產(chǎn)生數(shù)據(jù)時，各個模型的檢驗效能大幅下降至10%～20%左右。而對數(shù)正態(tài)AFT模型產(chǎn)生生存數(shù)據(jù)時，各個模型的檢驗效能都提高了，差距隨著刪失率的增大而增大；而且“Univariate,Eq_in”的檢驗效能超越了“Penalized,Eq_in”。其中，產(chǎn)生生存時間的模型類型對單變量模型的影響最大；對數(shù)正態(tài)AFT模型產(chǎn)生生存數(shù)據(jù)時，“Univariate,Eq_ex”的檢驗效能提高了0%～20%，而“Univariate,Eq_in”的檢驗效能提高了10%～25%，懲罰模型的效能提高了5%左右。產(chǎn)生生存數(shù)據(jù)的模型對單變量模型的影響較大，可能是因為單變量模型是參數(shù)模型，比較容易受到生存數(shù)據(jù)的參數(shù)分布的影響。

圖3 不同的協(xié)變量個數(shù)下懲罰AFT模型在適應(yīng)性設(shè)計的檢驗效能Fig.3 Power of penalized AFT model in subgroup identification in different number of sensitive covariates.Ratio is the ratio of the number of covariates to the sample size(0.25∶1,0.5∶1,1∶1,1.5∶1,2∶1,2.5∶1).The dotted line with inverted triangle (reference line)represents the powers of conventional design. The number of sensitive covariates is 10.

2.2 實例

圖4 生存時間參數(shù)分布不同時懲罰AFT模型在適應(yīng)性設(shè)計的檢驗效能Fig.4 Power of penalized AFT model in subgroup identification when the parameter distribution of survival time differs. "Exponential" corresponds to exponential AFT model, and "Weibull"corresponds to WeibullAFT model,and"Lognormal"corresponds to lognormalAFT model.

數(shù)據(jù)來自艾滋病臨床試驗組175（ATCG 175）研究［27］。在這項研究中，2139名艾滋病毒感染者被隨機分到4個不同的治療組：齊多夫定（ZDV）單一療法、ZDV+地達諾新（ddI）、ZDV+扎西他賓（zal）和ddI單一療法。本研究選取聯(lián)合用藥組（ZDV+ddI）和單獨用藥組（ddI）的病人作為研究對象，兩組病人的基線協(xié)變量均衡可比［31］。其中，有522名感染者接受了ZDV+ddI治療，559人接受了ddI單一療法。兩組中的刪失率分別是80.27%和77.10%。出現(xiàn)以下終點事件的時間作為觀察結(jié)局：（i）CD4 T細胞計數(shù)至少下降50%；（ii）指示向艾滋病進展的事件；（iii）死亡。協(xié)變量包括患者的年齡和體質(zhì)量、CD4和CD8計數(shù)、Karnofsky得分、先前接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的天數(shù)、是否患血友病、同性性行為、靜脈注射吸毒史、研究前接受非齊多夫定抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療、在治療開始前30天內(nèi)使用齊多夫定、在治療開始前使用齊多夫定、種族、性別、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒史、有無癥狀指標。前6個協(xié)變量為連續(xù)性變量，其他為二分類變量。

經(jīng)檢驗滿足比例風險假定（P=0.479），兩組生存曲線比較選用log-rank方法，以及建立Cox模型計算風險比及其95%可信區(qū)間［28］。兩組間生存曲線沒有統(tǒng)計學差異（HR=0.84，P=0.181）（圖5）［28］。

雖然尚不能認為ZDV+ddI組的治療效果好于ddI組。但在ZDV+ddI組的病人中，可能存在獲益亞組，因此考慮用不含協(xié)變量主效應(yīng)的單變量模型（Univariate,Eq_ex）以及含協(xié)變量主效應(yīng)的懲罰模型（Penalized,Eq_in），再結(jié)合十折交叉驗證（10-fold cross validation）對該數(shù)據(jù)進行亞組分析，其中，單變量模型通過Benjamini-Hochberg 算法控制錯誤發(fā)現(xiàn)率（FDR）。

亞組識別結(jié)果如下所示。表1中，第3～4行展現(xiàn)了對照組與試驗組的中位生存時間和組內(nèi)樣本量。適應(yīng)性設(shè)計的第一階段（α1=0.03）的結(jié)果（第1行）顯示，對照組和試驗組間生存時間沒有統(tǒng)計學差異（P=0.181）；因此，繼續(xù)適應(yīng)設(shè)計的第二階段分析（α2=0.02），結(jié)果（第2 行）顯示：“Univariate, Eq_ex”和“Penalized,Eq_in”所識別的獲益亞組中的兩組間差異比較的P 值分別為0.369和0.549。圖6、7給出了兩個模型所識別的4個亞組的生存曲線圖，結(jié)果顯示試驗組中獲益人群（T+）和對照組中獲益人群（C+）之間的治療效果沒有差異（圖6），即兩種療法的獲益人群相同，但“Univariate,Eq_ex”所識別的獲益人群（T+和C+）的治療效果顯著優(yōu)于非獲益人群（T-和C-）（P＜0.001，圖7）。其中，“Univariate,Eq_ex”和“Penalized,Eq_in”所識別的獲益亞組分別為270+293=563 (52.08%)和141+183=324（29.97%）。

圖5 兩組間的生存曲線Fig.5 Survival curves of the ZDV+ddI group and ddI group.

表1 數(shù)據(jù)ACTG175的亞組識別結(jié)果Tab.1 Subgroup analysis of dataACTG175

3 討論

目前Adaptive Elastic Net與AFT模型的結(jié)合主要應(yīng)用于協(xié)變量篩選，Kang［14］的創(chuàng)新之處在于對其進行改進并應(yīng)用于生存數(shù)據(jù)的亞組識別。本文在此基礎(chǔ)上，進一步探討了協(xié)變量間的相關(guān)性、獲益亞組與非獲益亞組間的治療效果差異、樣本量與待選協(xié)變量個數(shù)比例、生存數(shù)據(jù)的參數(shù)分布以及適應(yīng)設(shè)計兩個階段的檢驗水準分配的影響。

對于樣本量大于協(xié)變量個數(shù)（n ＞p）的數(shù)據(jù)，在n較小、刪失率較高或者亞組比例較小等不利情況下，含主效應(yīng)的懲罰模型在亞組選擇上相對有優(yōu)勢；而其他情況下，則是不含主效應(yīng)的單變量模型更優(yōu)；對于n ≤p，含主效應(yīng)的懲罰模型在亞組選擇上相對有優(yōu)勢。此外，（0.035，0.015）可以作為二階段適應(yīng)形設(shè)計顯著性水準的設(shè)置參考；協(xié)變量間的相關(guān)性不影響模型在適應(yīng)性設(shè)計中的檢驗效能；生存數(shù)據(jù)的參數(shù)分布對單變量模型的影響較大，對懲罰模型的影響較小。獲益亞組與非獲益亞組間的治療效果（對數(shù)生存時間log(T)）差異小于0.6（n ＞p 的數(shù)據(jù)中）或者小于0.8（n ≤p 的數(shù)據(jù)中）時，基于Eq_in的懲罰模型較有優(yōu)勢。

實例數(shù)據(jù)分析中，模型“Univariate,Eq_ex”的亞組識別結(jié)果顯示，兩種療法的獲益人群差異無統(tǒng)計學意義。另外，不管是接受聯(lián)合用藥還是單獨用藥，所識別的獲益人群的治療效果都優(yōu)于非獲益人群。這可能是由于該數(shù)據(jù)中樣本量n 大于協(xié)變量個數(shù)p ，模型“Univariate,Eq_ex”的檢驗效能更高。

前期研究結(jié)果顯示，在預先設(shè)定的檢驗水準（α1=0.03，α2=0.02）下，亞組選擇中表現(xiàn)最好的模型在適應(yīng)性設(shè)計中的檢驗效能并未顯示出優(yōu)勢，提示這可能與兩個階段檢驗水準的設(shè)定有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，固定樣本量（400），刪失率（30%）和亞組比例（20%）時，（α1，α2）=（0.035，0.015）時亞組識別能力較好的兩個模型（Univariate,Eq_ex、Penalized,Eq_in）的檢驗效能最高，但樣本量、刪失率和亞組比例等因素如何影響適應(yīng)性設(shè)計檢驗水準的設(shè)置有待進一步研究。

當治療有效且存在獲益亞組時，我們僅模擬了治療對獲益亞組人群g+有效的情況(u00=u10=u01＜u11)；后續(xù)可拓展到治療對獲益亞組g+和非獲益亞組g-都有效，但獲益亞組g+的效果更好(u00=u10＜u01＜u11)的情形。另外，本研究提出的亞組識別方法僅限于識別兩個亞組，即獲益亞組和非獲益亞組；后續(xù)可延伸到識別三個及以上亞組的情況。

Cox比例風險模型和AFT模型是分析生存數(shù)據(jù)最為常用的兩種模型［28-29］，這兩種模型潛在的假設(shè)是：在隨訪時間足夠長的情況下，每個病人最終都將經(jīng)歷終點事件。然而，近年來，隨著治療效果的提高，臨床試驗中所收集到的生存數(shù)據(jù)常常存在被“治愈”的患者，即這部分患者（獲益亞組）不可能發(fā)生相應(yīng)的終點事件［28,30-32］。換言之，生存數(shù)據(jù)中患者的獲益會存在兩種情況，第一種是患者僅是生存時間延長了，最終仍會發(fā)生結(jié)局事件；第二種是患者治愈了，最終不會發(fā)生結(jié)局事件［33-36］。本研究僅考慮了第一種情況，對于第二種情況下疾病的治療，我們更關(guān)注的不是生存時間的延長而是治愈率的提高，若仍然使用傳統(tǒng)的Cox比例風險模型或者AFT模型進行分析，可能會得出不恰當?shù)慕Y(jié)論，因此后續(xù)擬將本研究所提出的分析策略拓展到潛在的亞組人群為治愈亞組的情形。

圖6 四個亞組中不含協(xié)變量主效應(yīng)的單變量AFT模型（A）、含協(xié)變量主效應(yīng)的懲罰AFT模型（B）所識別的亞組生存曲線圖Fig.6 Survival curves for subgroups identified by Univariate,Eq_ex(A),and Penalized,Eq_in(B).The four subgroups correspond to responder in ZDV+ddI group(T+),non-responder in ZDV+ddI group(T-),responder in ddI group(C+)and non-responder in ddI group(C-).

圖7 兩個亞組中不含協(xié)變量主效應(yīng)的單變量AFT模型（A）、含協(xié)變量主效應(yīng)的懲罰AFT模型（B）所識別的亞組生存曲線圖Fig.7 Survival curves for 4 subgroups identified by Univariate,Eq_ex(A),and Penalized,Eq_in(B).The two subgroups correspond to responder in both arms(T+and C+),non-responder in in both arms(T-and C-).