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    卵泡發(fā)育中晚期添加HMG可改善妊娠結(jié)局:基于682例高齡卵巢儲備減退患者

    2021-04-14 03:30:00吳曉敏陳映雪周星宇張笑菲陳士嶺
    關(guān)鍵詞:扳機(jī)卵泡高齡

    吳曉敏,陳映雪,周星宇,張 俊,黎 瑩,李 欣,張笑菲,陳士嶺

    南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學(xué)中心,廣東 廣州510515

    在全球范圍內(nèi),促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH-ant)方案已經(jīng)成為輔助生殖治療最常用的控制性促排卵方案之一,GnRH-ant方案療程簡化,治療時間短,明顯降低卵巢過度刺激綜合征的風(fēng)險[1],對垂體抑制程度減輕,停藥后卵巢功能恢復(fù)迅速,因此被廣泛地應(yīng)用于高齡人群與卵巢儲備減退(DOR)患者。

    高齡DOR群體周期取消率高,妊娠率低[2],DOR是一個漸進(jìn)性發(fā)展的過程,促卵泡刺激素(FSH)的升高早于黃體生成素(LH)的變化[3],導(dǎo)致基礎(chǔ)FSH/LH的比值升高。已有研究表明,≥35歲的DOR患者,LH/FSH與卵母細(xì)胞數(shù)量正相關(guān),加之使用GnRH-ant后內(nèi)源性LH被抑制,預(yù)測卵巢反應(yīng)性較差,提示可以考慮通過給予HMG,提高LH與FSH的比例,以降低刺激不良風(fēng)險[4]。有證據(jù)顯示GnRH-ant方案中添加HMG可以顯著提高胚胎種植率和臨床妊娠率[5],亦有相反的觀點(diǎn)認(rèn)為患者應(yīng)用GnRH-ant后的內(nèi)源性LH仍足以維持對卵泡發(fā)育的刺激作用,需要重新評估添加的必要性[6-7],目前對GnRH-ant方案中添加HMG的研究較少且結(jié)論各異,國內(nèi)對于特定高齡DOR群體的應(yīng)用缺乏文獻(xiàn)報道,需要進(jìn)一步探索。

    本研究旨在分析應(yīng)用GnRH-ant方案過程中,高齡DOR患者添加HMG是否受益以及HMG添加時機(jī)對妊娠結(jié)局的影響,以探求更好的用藥方案,為提高高齡DOR群體臨床促排卵治療的有效性提供參考依據(jù)。

    1 資料和方法

    1.1 研究對象

    回顧性分析2014年1月~2019年12月于本中心采用GnRH-ant方案行常規(guī)體外受精/卵胞漿單精子顯微注射受精(IVF/ICSI)助孕的高齡DOR患者,納入標(biāo)準(zhǔn):年齡≥35歲,且滿足以下2項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的任意一項(xiàng):(1)雙側(cè)卵巢基礎(chǔ)竇狀卵泡數(shù)(AFC)≤5;(2)基礎(chǔ)FSH≥10 U/L,和(或)基礎(chǔ)FSH/LH>3.6。

    1.2 促排卵方案及分組

    所有患者均采用GnRH-ant方案,于月經(jīng)周期第2-4天評估卵巢基礎(chǔ)狀態(tài),給予FSH制劑(注射用重組人促卵泡素,默克雪蘭諾;重組促卵泡素β注射液,默沙東;注射用尿促卵泡素,麗珠)150~300 U/d啟動促排卵治療,根據(jù)HMG(注射用尿促性素,麗珠)的添加時機(jī),共分為3組。無添加組:不添加HMG,僅使用FSH至扳機(jī)日;早期添加組:Gn第1日開始每日添加HMG 75~150 U至扳機(jī)日;中晚期添加組:主導(dǎo)卵泡直徑約10~14 mm時每日添加HMG 75~150 U至扳機(jī)日,同時減少相應(yīng)FSH劑量。Gn使用第5或6日時皮下注射GnRH-ant 0.25 mg/d直至扳機(jī)日,當(dāng)2~3個優(yōu)勢卵泡直徑≥18 mm時給予HCG 5000~10 000 U或聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)0.2 mg扳機(jī),誘發(fā)排卵36~38 h后行經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下取卵術(shù),取卵日開始黃體支持。

    1.3 胚胎培養(yǎng)及孕期監(jiān)測

    根據(jù)男方精液質(zhì)量及患者病情決定行IVF或ICSI,取卵后第3天或第5天行新鮮胚胎移植,若患者不適合鮮胚移植(因內(nèi)膜因素、孕酮升高等)則行全胚冷凍。移植12 d后檢測血β-絨毛膜促性腺激素水平,移植后4周通過超聲觀察到一個或多個孕囊及胎兒心管搏動確定為臨床妊娠。優(yōu)質(zhì)胚胎標(biāo)準(zhǔn)為2PN來源、卵裂球數(shù)目7~8個且評分Ⅰ、Ⅱ級(Edwards標(biāo)準(zhǔn))的D3胚胎[8]或評分≥3BB的囊胚(Gardner評分法)。

    1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

    數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,采用單因素方差分析或Kruskal-Wallis檢驗(yàn);計數(shù)資料用率表示,采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05(雙側(cè))為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 患者基礎(chǔ)情況比較

    本研究共納入682例≥35歲的DOR患者,其中無添加組371例,早期添加HMG組139例,中晚期添加HMG組172例。3組患者女方年齡、不孕年限、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、原發(fā)不孕比例、繼發(fā)不孕比例、基礎(chǔ)FSH、LH、E2、P、AFC、AMH差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,表1)。

    表1 患者基礎(chǔ)情況比較Tab.1 Baseline characteristics of the patients

    2.2 卵巢刺激情況和促排卵結(jié)局

    3組扳機(jī)日LH、E2、P水平、扳機(jī)日子宮內(nèi)膜厚度、扳機(jī)日直徑≥14 mm、≥16 mm、≥18 mm的卵泡個數(shù)、受精率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);早期添加組、中晚期添加組Gn用量高于無添加組,中晚期添加組獲卵數(shù)高于早期添加組,中晚期添加組成熟卵子數(shù)、可利用胚胎數(shù)均高于無添加組及早期添加組(P<0.05,表2)。

    表2 卵巢刺激情況及促排卵結(jié)局Tab.2 Outcomes of controlled ovarian hyperstimulation in the patients

    2.3 新鮮移植周期妊娠結(jié)局

    3組間新鮮周期種植率、早期流產(chǎn)率、異位妊娠率、活產(chǎn)率比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。中晚期添加組臨床妊娠率高于無添加組(P<0.05),但早期添加組與無添加組及中晚期添加組比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05,表3)。

    表3 新鮮移植周期妊娠結(jié)局Tab.3 Clinical outcomes of fresh embryo transfer cycle

    2.4 全胚冷凍周期首次凍融胚胎移植(FET)妊娠結(jié)局

    中晚期添加組臨床妊娠率較早期與無添加組妊娠率稍高,但未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異,3組間種植率、早期流產(chǎn)率、異位妊娠率、活產(chǎn)率比較均無顯著性差異(P>0.05,表4)。

    3 討論

    本研究資料顯示,中晚期添加組的成熟卵子數(shù)、可用胚胎數(shù)、新鮮周期臨床妊娠率明顯升高,提示GnRHant方案中中晚期添加HMG能改善高齡DOR人群的促排卵結(jié)局和新鮮周期臨床妊娠率。此外,無添加組扳機(jī)日的LH水平為4.52±5.18 IU/L,與早期和中晚期添加組相比無顯著差異,表明添加HMG后不影響血清LH水平,不能夠通過血清LH水平反應(yīng)添加HMG后的LH水平。

    HMG是外源性LH制劑的一種,是從絕經(jīng)期婦女尿中提取的促性腺激素(Gn),含F(xiàn)SH∶LH 比例1∶1,HMG中LH的活性主要由hCG驅(qū)動[9],與LH相比,hCG半衰期更長[10],與黃體生成素/人絨毛膜促性腺激素受體(LHCGR)親和性更高[11],其分泌不受性激素反饋調(diào)節(jié)機(jī)制的影響,能夠?yàn)槁雅萆L提供更穩(wěn)定的刺激環(huán)境。

    表4 全胚冷凍周期首次FET妊娠結(jié)局Tab.4 Clinical outcomes of the first frozen-thawed embryo transfer cycle with a"freeze-all"strategy

    女性35歲以后LH的生物活性下降[12],使用GnRHant會導(dǎo)致卵泡液中LH、AMH水平顯著降低,而AMH與卵母細(xì)胞的著床潛力正相關(guān),補(bǔ)充HMG能誘導(dǎo)卵泡分泌雄激素,刺激AMH分泌,改善卵母細(xì)胞質(zhì)量[13],對于高齡DOR患者,推測添加HMG能增加IVF成功率[14-15]。有學(xué)者觀察到,高齡患者添加rLH與單用rFSH相比,獲卵數(shù)、種植率、流產(chǎn)率等均無差異,并無額外益處[16-18]。Alviggi[19]則提出,補(bǔ)充外源性LH制劑可能對兩類患者有利,包括預(yù)期對卵巢刺激反應(yīng)較遲鈍者以及36~39歲者,與本文研究結(jié)果一致。既往研究多集中于長方案以及rLH添加與否對妊娠結(jié)局的影響,本文根據(jù)添加時機(jī)進(jìn)行分組,首次明確闡述了GnRH-ant方案中高齡DOR患者中晚期添加HMG可獲益。

    本研究中,與中晚期添加組相比,早期添加組的患者扳機(jī)后獲卵數(shù)偏少,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。根據(jù)LH窗[20]和LH ceiling學(xué)說[21],甾體激素的合成及優(yōu)勢卵泡的繼續(xù)生長需要在合適的LH作用水平下,即達(dá)到LH閾值,但不能超過一定的LH范圍,過低或過高均不利于卵泡發(fā)育。不同發(fā)育階段的卵泡LH上限不同,與未成熟卵泡相比,成熟卵泡的LH上限更高。考慮早期添加組獲卵數(shù)下降可能是由于GnRH-ant方案允許內(nèi)源性LH的早期作用,再添加HMG會使得LH活性超過上限值,早卵泡期,未成熟卵泡耐受性較低,LH活性過高,將會抑制顆粒細(xì)胞增殖,造成過早黃素化或卵泡閉鎖[22]。一方面,顆粒細(xì)胞功能喪失和過早黃素化,會導(dǎo)致許多與卵母細(xì)胞發(fā)育有關(guān)的細(xì)胞因子如抑制素、胰島素樣生長因子等合成受阻,干擾卵丘-卵母細(xì)胞復(fù)合體的成熟過程[23];另一方面,獲卵數(shù)的減少造成最終可利用的胚胎數(shù)少,這可能是早期添加組成熟卵子數(shù)、可利用胚胎數(shù)均低于晚期添加組的原因。

    生理狀態(tài)下,卵泡早期,F(xiàn)SH刺激卵泡募集,使小竇狀卵泡免于凋亡。卵泡中期,血液中升高的E2通過負(fù)反饋機(jī)制抑制FSH,但被選擇的優(yōu)勢卵泡依然可以進(jìn)一步發(fā)育生長,很大程度上是由于卵泡逐漸依賴于LH[24],該階段顆粒細(xì)胞開始表達(dá)自身LHCG受體并能直接對LH產(chǎn)生應(yīng)答,同時卵母細(xì)胞、顆粒細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞產(chǎn)生的卵泡內(nèi)調(diào)節(jié)因子使得顆粒細(xì)胞對FSH敏感性降低,LH的作用日益增大。高齡DOR患者處于生殖功能的老化階段,顆粒細(xì)胞有絲分裂速度減慢,凋亡比例增高[25],LHCG受體敏感性下降。在卵泡中后期,當(dāng)生長的卵泡處于對類固醇生物合成刺激和最終成熟的最大需求時,內(nèi)源性LH水平快速下降,可能會對卵子正常發(fā)育造成不利影響[26]。此時添加HMG符合生理需求,中晚期添加HMG能上調(diào)FSHR和LHR的表達(dá),增加芳香化酶的活性,增加顆粒細(xì)胞對FSH的敏感性[27-28],刺激雄激素-AMH軸,從而改善卵子發(fā)育能力,提高胚胎質(zhì)量[29]。因此無添加組及中晚期添加組在獲卵數(shù)上雖無差異,但在成熟卵子數(shù)及可利用胚胎數(shù)上中晚期添加組明顯更高,這與國內(nèi)外學(xué)者研究一致,卵泡中后期添加HMG可以彌補(bǔ)內(nèi)源性LH活性不足帶來的負(fù)面影響,促進(jìn)卵母細(xì)胞發(fā)育成熟[30-31]。

    研究中觀察到,中晚期添加組鮮胚移植周期臨床妊娠率明顯高于無添加組,除了由于中晚期添加HMG促進(jìn)卵子發(fā)育成熟,子宮內(nèi)膜上存在LHCG受體[32],研究證實(shí),HMG中的hCG成分對蛻膜化、著床、血管生成等過程具有重要的旁分泌作用[33-34],hCG可以直接作用于內(nèi)膜調(diào)節(jié)蛻膜代謝,誘導(dǎo)基底層成纖維細(xì)胞中與蛻膜化相關(guān)的α-平滑肌細(xì)胞肌動蛋白合成,調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子、巨噬細(xì)胞集落刺激因子、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白1等的表達(dá),同時保護(hù)內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞免于氧化應(yīng)激相關(guān)的凋亡[35]。此外,當(dāng)子宮內(nèi)膜過早或過久暴露于hCG作用時,會觸發(fā)LHCG受體下調(diào)和下游信號減敏,細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2磷酸化消除,內(nèi)膜細(xì)胞的粘附能力和緊密連接調(diào)節(jié)受損,繼而影響妊娠率,與Evans等的研究一致[36],中晚期適量添加HMG能改善內(nèi)膜容受性,但過早添加反而削弱hCG的生物學(xué)作用,這可能是早期添加組臨床妊娠率高于無添加組,而低于中晚期添加組的原因。3組中,中晚期添加組活產(chǎn)率仍最高,比無添加組高9.5%,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義,考慮與中晚期添加組樣本量較少有關(guān),有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

    新鮮移植周期中晚期添加組臨床妊娠率高于無添加組,而在全胚冷凍周期兩組差異在統(tǒng)計學(xué)上不顯著,推測可能原因是卵巢刺激周期中,中晚期添加HMG能改善子宮內(nèi)膜的接受能力,促進(jìn)內(nèi)膜血管化,而凍胚移植可能消除了HMG 對內(nèi)膜的積極作用。Andersen等[37]的研究也表明,促排卵過程使用HMG會使血清和卵泡產(chǎn)生不同的激素水平波動,繼而影響內(nèi)分泌反應(yīng)和子宮內(nèi)膜接受性。

    本研究中,早期添加組與中晚期添加組Gn使用量均高于無添加組,可能是由于HMG含有較多的尿蛋白雜質(zhì),制劑批次間差異較大,其生物活性存在內(nèi)變異,不如通過基因工程單克隆技術(shù)合成的FSH制劑純度高,生物活性和均一性好。但國產(chǎn)的HMG 價格僅為進(jìn)口rFSH的1/9,仍然不失為是一種經(jīng)濟(jì)有效的促排卵藥物選擇。

    綜上所述,應(yīng)用GnRH-ant 方案時,中晚期添加HMG促進(jìn)卵泡發(fā)育,可能可以提高子宮內(nèi)膜的容受性,有利于改善高齡DOR患者的新鮮周期臨床妊娠率。本研究為回顧性研究,有待于嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶噪S機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步分析,在藥代動力學(xué)和分子水平上對其調(diào)控機(jī)制進(jìn)行驗(yàn)證。

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