妊娠糖尿病患者血清Ⅰ型膠原交聯(lián)C端肽水平及其臨床意義

陳穎穎 陳莉莉 常青青 劉 鵬

(山東省濟南市人民醫(yī)院1 檢驗科，2 內(nèi)分泌科，濟南市 271100，電子郵箱：lshanp@126.com)

妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠期發(fā)生的各種程度的糖耐量受損，其發(fā)病率逐年上升[1]。骨骼作為一種內(nèi)分泌器官，在葡萄糖代謝中發(fā)揮重要的調(diào)控作用[2]。研究顯示，破骨細胞活性可預(yù)測糖尿病風(fēng)險，骨吸收標(biāo)志物血清Ⅰ型膠原交聯(lián)C端肽(C-terminal cross-linked telopeptide of type Ⅰ collagen，CTX)與糖尿病關(guān)系密切[3-6]，但血清CTX與GDM的關(guān)系鮮有研究報告。本研究探討血清CTX水平與GDM的相關(guān)性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1～12月在我院產(chǎn)科定期檢查的165例妊娠中期(24～28周)孕婦作為研究對象，根據(jù)《妊娠合并糖尿病診治指南(2014)》[7]推薦的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)，將孕婦分為GDM組(n=78)和正常糖耐量(normal glucose tolerance,NGT)組(NGT組，n=87)。所有孕婦孕前均為健康女性，單胎受孕，既往無糖尿病家族史及慢性疾病史，近期無感染、應(yīng)激、妊娠高血壓等特殊情況。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)：所有研究對象均行口服葡萄糖耐量試驗，試驗前至少禁食8 h，連續(xù)3 d正常飲食，即每日進食碳水化合物不少于150 g。檢查時，5 min內(nèi)口服含75 g葡萄糖的液體300 mL，從開始飲用葡萄糖水開始計時，分別抽取孕婦服糖前及服糖后1 h和2 h靜脈血，采用葡萄糖氧化酶法檢測血糖水平。診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖、服糖后1 h和2 h血糖分別為≥5.1 mmol/L、10.0 mmol/L和8.5 mmol/L，任何一項血糖值達到或超過上述標(biāo)準(zhǔn)即診斷為GDM[7]。

1.2.2 觀察指標(biāo)：(1)孕28周時收集研究對象的年齡、血壓、身高、體重，計算體質(zhì)指數(shù)，體質(zhì)指數(shù)(kg/m2)=體重(kg)/身高2(m2)。(2)孕28周時采集研究對象的空腹靜脈血5 mL(抽血前禁食8～12 h)，采用日立7600-020全自動生化分析儀(日本日立公司)測定血糖、血尿酸及血脂(包括三酰甘油、總膽固醇、HDL-C、LDL-C)水平。采用高壓液相色譜法檢測糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)水平，儀器為TOSOH全自動糖化血紅蛋白分析儀(型號：HLC-723G8)。采用放射免疫法(試劑盒購自美國西門子公司，批號：066019)檢測空腹血清胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)水平，計算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗(homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)指數(shù)，HOMA-IR指數(shù)= 空腹血糖 × FINS/22.5。同時以穩(wěn)態(tài)模型評估胰島B細胞功能(homeostasis model assessment-islet β cell function,HOMA-β)=20×空腹血糖/(空腹血糖-3.5)。采用免疫散射比濁法(試劑盒廠家：貝克曼庫爾特股份有限公司，批號：447280)測定超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)，儀器為美國貝克曼Immage 800特種蛋白儀。采用電化學(xué)發(fā)光法，檢測血清CTX、25-羥基維生素D[25-hydroxyvitamin D,25-(OH)D]、骨鈣素水平，儀器為德國羅氏診斷Cobas e601全自動電化學(xué)發(fā)光分析儀(試劑盒購自德國羅氏診斷有限公司，批號：39398001、40970601、35655501)。

1.2.3 血清CTX三分位分層方法：根據(jù)血清CTX水平，采用三分位法將研究對象分為3組，其中第一分位層為CTX<0.37 ng/mL；第二分位層為0.37 ng/mL≤CTX<0.63 ng/mL；第三分位層為CTX≥0.63 ng/mL。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 16.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用成組設(shè)計t檢驗或t′檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)，采用多元線性逐步回歸分析CTX與GDM的相關(guān)性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組孕婦一般資料的比較 與NGT組相比，GDM組血清CTX、空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c、骨鈣素、三酰甘油、HOMA-IR指數(shù)、hs-CRP及HOMA-β水平均升高，但25-(OH)D水平降低(均P<0.05)；兩組的年齡、體質(zhì)指數(shù)、收縮壓、舒張壓、總膽固醇、LDL-C、HDL-C、血尿酸水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組孕婦一般資料的比較(x±s)

組別n餐后2h血糖(mmol/L)HbA1c(%)總膽固醇(mmol/L)三酰甘油(mmol/L)LDL-C(mmol/L)NGT組876.76±0.944.45±0.575.08±0.722.08±0.532.69±0.53GDM組789.35±1.035.25±0.465.16±0.522.31±0.582.73±0.62 t/t′值-16.888-9.848-0.824-2.662-0.447P值<0.001<0.001 0.410 0.009 0.656

組別nHDL-C(mmol/L)血尿酸(μmol/L)HOMA-IRHOMA-βhs-CRP(mg/L)NGT組871.26±0.15247.66±56.061.99±0.474.43±0.262.42±0.52GDM組781.23±0.11259.99±10.672.75±0.764.94±0.422.74±0.64 t/t′值1.475-1.356-7.621-9.252-3.540P值0.140 0.179<0.001<0.001 0.001

組別n骨鈣素(ng/mL)25-(OH)D(pg/mL)CTX(ng/mL)NGT組8710.82±2.6533.05±7.150.41±0.20GDM組7813.69±2.8929.48±6.640.58±0.18 t值-6.6543.312-5.714P值<0.0010.001<0.001

2.2 影響孕婦血清CTX水平的多因素分析 以GDM組孕婦的CTX水平為因變量，以孕婦的年齡、體質(zhì)指數(shù)、空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c、HOMA-β、骨鈣素和25-(OH)D水平作為自變量行多元線性逐步回歸分析(均以連續(xù)變量的實際值納入方程)，結(jié)果顯示，影響GDM孕婦血清CTX水平的因素有骨鈣素、HbA1c和HOMA-β水平(均P<0.05)，見表2?；貧w方程為：Y=-0.843+0.032×骨鈣素水平+0.135×HOMA-β水平+0.066×HbA1c水平。

表2 影響孕婦血清CTX水平的多因素分析

2.3 GDM孕婦血清CTX水平與臨床指標(biāo)的相關(guān)性 相關(guān)分析結(jié)果顯示，GDM孕婦的血清CTX水平與骨鈣素(r=0.744，P<0.001)、HOMA-β(r=0.645，P<0.001)、HbA1c(r=0.619，P<0.001)、空腹血糖(r=0.347，P=0.002)、餐后2 h血糖(r=0.404，P<0.001)水平呈正相關(guān)，與25-(OH)D水平(r=-0.308，P=0.008)呈負相關(guān)。

2.4 不同血清CTX水平孕婦發(fā)生GDM情況的比較 不同CTX水平分位層間孕婦的GDM發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=13.568，P=0.001)，其中第一、二分位層的GDM發(fā)生率均低于第三分位層(均P<0.05)。以第一分位層作為參照，校正年齡、體質(zhì)指數(shù)、血壓、血脂、血尿酸、hs-CRP、HOMA-IR、HOMA-β、骨鈣素和25-(OH)D水平后，第三分位層孕婦GDM發(fā)病風(fēng)險顯著增高(P<0.05)，見表3。

表3 不同血清CTX水平孕婦發(fā)生GDM情況的比較

2.5 隨訪分析 孕婦分娩12周后行口服葡萄糖耐量試驗，CTX水平第一分位層有0例、第二分位層有1例、第三分位層有2例被診斷為糖尿??；同時，第一分位層有1例、第二分位層有0例、第三分位層有4例被診斷為糖尿病前期(診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖≥26.1 mmol/L但<7.0 mmol/L,或餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L但<11.1 mmol/L)。CTX水平第三分位層孕婦糖尿病和糖尿病前期發(fā)生率高于第一、二分位層孕婦(χ2=4.746，P=0.029)。

3 討 論

破骨細胞活性是骨骼參與葡萄糖代謝的重要環(huán)節(jié)[2]。CTX是特異性骨吸收標(biāo)志物，已有多項研究證實CTX在糖尿病的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮重要作用[3-5]。Xuan等[6]發(fā)現(xiàn)正常糖耐量女性血清CTX水平與HbA1c水平相關(guān)，推測CTX可能是預(yù)測葡萄糖穩(wěn)態(tài)受損的早期標(biāo)志物。既往研究顯示骨鈣素具有促進胰島β細胞增殖和胰島素分泌等作用[8-9]，而胰島素分泌量的增加不足以代償胰島素抵抗是導(dǎo)致GDM的最主要原因[10]。本研究發(fā)現(xiàn)GDM孕婦血清CTX和骨鈣素水平較NGT組增加，且GDM發(fā)病風(fēng)險與CTX水平有關(guān)，血清CTX水平與骨鈣素水平及HOMA-β水平均呈正相關(guān)(均P<0.05)。這提示發(fā)生GDM時血清CTX及骨鈣素水平的增加可能是機體的一種代償，其可能通過促進胰島素分泌進而延緩血糖的升高和GDM的發(fā)生，CTX在GDM的發(fā)病中可能起到重要作用。同時，還有學(xué)者提出過度活躍的骨吸收不利于血糖調(diào)節(jié)[11]，但具體機制尚待進一步研究探討。本研究結(jié)果顯示，影響GDM孕婦血清CTX水平的因素有骨鈣素、HbA1c和HOMA-β(均P<0.05)，提示機體的糖代謝可以反作用于骨代謝，兩者可能互為影響因素促進GDM的發(fā)生。

關(guān)于血清CTX水平與糖尿病發(fā)病風(fēng)險關(guān)系的研究結(jié)果不盡一致[3-5]。Yeap等[3]和Massera等[4]認為血清CTX水平與老年及絕經(jīng)后女性糖尿病發(fā)病風(fēng)險呈負相關(guān)，而Liu等[5]研究發(fā)現(xiàn)，正常糖耐量的成年女性基線血清CTX處于中間三分位[0.29(0.25～0.33)ng/mL]的受試者隨訪4年后出現(xiàn)糖代謝異常的發(fā)生率最低，而位于最高三分位[0.47(0.41～0.56)ng/mL]者發(fā)生糖尿病風(fēng)險最高。上述研究結(jié)果不一致的原因可能與研究人群存在差異有關(guān)，同時也提示異常骨穩(wěn)態(tài)與能量代謝之間關(guān)系的復(fù)雜性。本研究結(jié)果顯示，分娩12周后，CTX第三分位層孕婦進展為糖尿病和糖尿病前期的比例高于第一、二分位層(P<0.05)，進一步提示骨代謝與糖代謝有一定的相關(guān)性。

綜上所述，GDM孕婦血清CTX水平升高，血清CTX水平與骨鈣素及HOMA-β水平呈正相關(guān)，CTX可能參與GDM的發(fā)生與發(fā)展，臨床上應(yīng)重視妊娠期血清CTX的監(jiān)測。但本研究樣本量較小，且未能檢測研究對象的骨密度，故無法評估骨密度與GDM的相關(guān)性，同時本研究未能檢測血清CTX在整個妊娠過程中的動態(tài)變化，因此，本研究結(jié)果尚需進一步驗證。